Hepatosteatoz (NASH) Dr. Yeşim Öztürk Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme BD
Tanım Steatozis: hepatositte yağ birikimi ( %10) Makroveziküler Mikroveziküler Makroveziküler ve mikrovezikuler mikroveziküler
Steatozis Mikroveziküler Hayatı tehdit eden, Karaciğer fonksiyonlarında bozulma, koma hali Karaciğerde kalıcı hasar bırakmaz Reye sendromu, salisilatlar, sodyum valproat, etanol, fulminan hepatitis D, mitokondrial yağ asit oksidasyon ve üre siklus enzim defektleri Makroveziküler Obesite, diyabet, kwashiorkor, AIDS, TPN sonrası, fosfor zehirlenmesi, steroid tedavisi, alkolik karaciğer hastalığı
Nonalkolik steatohepatitis (NASH) Steatozisin bir sonraki evresi, steatozisle birlikte karaciğerde hücre hasarı, inflamasyon ve/veya fibrozisle karakterize
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) NASH Steatozis Siroz Obesite ve/veya insülin direncinin neden olduğu hastalığın yelpazesini tanımlayan, basit hepatik steatozis, NASH ve sirozu ifade eden genel bir terim
NAFLD nin doğal seyri Populasyon (%100) Steatozis (%20-30) 5-20 yılda %2 si ilerleyebilir NASH (%2-3) 8 yılda %12 si ilerleyebilir NAFLD spektrumu Siroz %? HCC%?
NAFLD Patogenezi Hiperinsülinemi/insülin direnci esas kompanent! Metabolik sendrom Serbest yağ asitleri, lipit peroksidasyonu, mitokondrial etkilenme two hit hipotezi Adipositokinler TNF-α, adiponektin, resistin.. Genetik faktörler Obesite
Hiperinsülinemi / insülin direnci Kas ve yağ dokusunda insülin direnci Karaciğerde insülin direnci Serbest yağ asitlerinin (FFA) mobilizasyonu ve hepatositlerde depolanması Artmış plazma FFA Lipit peroksidasyonu İntrasellüler membran hasarı Doku hasarı Mitokondrial beta oksidasyonda İnflamasyon, apopitozis aktivasyonu
Hiperinsülinemi / insülin direnci Hiperinsülinemi FFA lerin oksidasyonunu hepatosellüler hasar Hepatosellüler glukoz, yağ metabolizması (SOCS, SREBP-1c, LXR..) Trigliserid, VLDL
NAFLD Patogenezi İki darbe hipotezi: I. II. Steatozis NASH Oksidan stress, sistemik inflamasyon. Mitokondrial disfonksiyon. Sitokinler (TNF-α, IL-1, IL-8, resistin). Hücre koruyucu sistemlerin baskılanması. Adiponektin. Leptin direnci. Kupffer hücre disfonksiyonu. Genetik faktörler
Çocukluk çağı obesitesi Tek başına oksidan stress Obeslerde karaciğerde fibrozis riski 3 kat fazla Obesite prevalansı Dünyada, 5 yaş altı çocukların 22 milyonunda kilo fazlalığı 6-18 yaş aralığında %15 kilo fazlalığı, %7-8 obesite (1980 e göre 3 kat artış) Türkiye de, Pubertal dönemde ve erişkinliğe doğru BMI artıyor kilo fazlalığı % 15-25, obesite %1-4
Çocukluk çağı obesitesi Türkiye de obes çocuklarda metabolik sendrom sıklığı % 21 (Hipertansiyon+yüksek trigliserit+düşük HDL+açlık kan şekeri 100 mg/dl) Agirbasli M et al. Metabolism. 2006;55:1002 7-11 yaş 12-18 yaş Metabolik sendrom (%) 20 37.6 İnsülin direnci (%) 29 56.5 Glukoz intoleransı (%) 19 27.5 Tip 2 diabet (%) 2 4.3 Hipertansiyon (%) 15 31.8 Dislipidemi (%) 42 55.0 Atabek ME et al. Diabetes Res Clin Pract 2006;72:315
NAFLD Patogenezi Diyet Yüksek glisemik indeks Doymuş yağ/trans yağ Basit şeker Yetersiz fiziksel aktivite Genetik nedenler Oksidan hasar İnflamatuvar sitokinler Vasküler hasar Bilinmeyen genetik faktörler İnsülin direnci, Serbest yağ asitleri toksisitesi Hiperinsülinemi Serbest yağ asitleri toksisitesi Normal Steatozis Steatozis, İnflamasyon ve fibrosis Siroz
NAFLD Epidemiyolojisi (1) Genel olarak tüm dünyada, Steatozis sıklığı %20-30 NASH sıklığı %2-3 Obes erişkinlerde steatozis prevalansı BMI>30 kg/m 2 %65-75 BMI>35 kg/m 2 %85-90 Obes erişkinlerde NASH prevalansı %15-20 NASH li erişkinlerin %40-95 i obes, %50 den fazlası tip 2 DM, %80 den fazlası dislipidemik
NAFLD Epidemiyolojisi (2) Dünyada, Çocuklarda NAFLD sıklığı %2.6-13 Obes çocuklarda NAFLD sıklığı %20-77 Kilo fazlası çocukların %6 sında, Obes çocukların %10-24 ünde ALT yüksek Türkiye de: Obes çocuklarda steatozis sıklığı %11.8-67.5 ALT yüksekliği %9.4-13.8 NASH li çocukların %83 ü obes, ve %75 inde biyopside fibrozis ve %88 inde inflamasyon mevcut
Klinik özellikleri (1) Asemptomatik ya da nonspesifik semptomlar Hafif yüksek transaminazlar veya hepatomegali Obesite Boya göre vücut ağırlığı: Kilo fazlalığı: %110 Obesite: %120 ve üzeri Kilo fazlalığı: z skoru > 1 SDS Obesite: > 2 SDS BMI: vücut ağırlığı (kg)/boy (m 2 ) Kilo fazlalığı: >75 persentil Obesite: >96 persentil Kilo fazlalığı: 25 Obesite: 30 Tip 1 ya da 2 diyabet Erişkinde yağlı karaciğer %10-75 tip 2 DM ile birlikte Çocuklarda Mauriac sendromunda ve NASH li vakaların %5.5 inde tip 2 DM
Klinik özellikleri (2) Akantozis nigrikans Kemoterapi öyküsü Hipotalamik disfonksiyon veya cerrahi Kraniofaringeoma rezeksiyonu sonrası, Prader-Willi sendromu Metabolik hastalıklar Alström sendromu Bardet-Biedl sendromu PCOS Turner sendromu Lipodistrofi Diğerleri (mulibrey nanism, Dorfman-Chanarin sendromu)
Tanı (1) Serum transaminazları orta derecede yüksek ALT/AST oranı ALT-hiperinsülinizm/insülin direnci-bmi-usg,mri ile karaciğer yağlanması ilişkisi Normal sınırlar içinde artmış değer! Serum GGT yüksekliği >96.5 U/L =ilerlemiş fibrozis Normal sınırlar içinde artmış değer! Serum bilirübinleri normal ya da normale yakın Otoimmuniteyi düşündüren bulgular Serum IgG yüksekliği Nonspesifik doku otoantikorları düşük titrede pozitif (örn.;düz kas antikoru) Hipertrigliseridemi
Tanı (2) Homosistein düzeyi SHBG, ferritin, plazminojen aktivatör inhibitör-1 düzeyleri Serum adiponektin ( 4.0µ/ml)+ HOMA-IR ( 3.0), tip IV kollajen 7S ( 5.0 ng/ml) = erken NASH Düşük adiponektin+düşük adipokin = NASH Hyalüronik asit yüksekliği Laminin ve ELF (enhenced liver fibrosis) skoru
Tanı (3) Yapılması gereken rutin testler Üre, elektrolitler, tiroid fonksiyon testleri, açlık kortizolü, HbA 1 C, açlık lipit profili, otoantikorlar, immunglobulinler, B ve C hepatiti, CMV ve EBV için viral seroloji Özellikle Kronik HCV, Wilson hastalığı, Kistik fibrozis, ilaç toksistesi (örn. metotreksat) dışlanmalı İnsülin direncinin ölçülmesi Açlık glukozu ve insülininin ölçümü HOMA-IR ile insülin direnci tespiti HOMA IR = açlık insulini (μiu/l) X açlık glukozu (mmol/l)/22.5
Tanı (4) Abdominal USG: kc histolojisindeki değişiklikleri yansıtmıyor. Steatoz ile NASH ayırımında kullanışsız Mikroveziküler steatozda tanıda yeterli Abdominal BT, MRG, MR spekroskopi Karaciğer biyopsisi NAFLD tanısında ve NASH ile diğer patolojilerin ayırımında En uygun zamanlama? Kilo kaybı ile ALT izlemi Küçük çocuklarda ve akantozis nigrikansı olanlarda erken biyopsi?
Ayırıcı tanı (1) Nutrisyonel NAFLD, hiperfajik bozukluklar, jejuno-ileal bypass, gastrik küçültme operasyonları, dehidratasyon,ciddi enfeksiyon, akut açlık, kwashiorkor, TPN, tekrar beslenme sendromu Sistemik hastalıklar Kronik hepatitis C, çölyak hastalığı, inflamatuvar barsak hastalığı, DM, nefrotik sendrom İlaçlar Amiodarone, metotreksat, prednisone, L-asparajinaz, vitamin A, tacrolimus, etanol)
Ayırıcı tanı (2) İnsülin ile ilişkili kalıtsal metabolik bozukluklar Bardet - Biedl sendromu, Alström sendromu, PCOS, lipodistrofi sendromları Kalıtsal metabolik hastalıklar Kistik fibrozis, Wilson hast.,alfa-1 AT eks., tirozinemi tip 1, homosistinüri, galaktozemi, herediter fruktoz intoleransı, glikojen depo hast tip I ve VI, siyalidosis, mannosidosis, fucosidosis, Refsum hastalığı, Abetahipobetalipoproteinemiler, nötral lipit depo hast., kolesterol ester depo hast., Dorfman-Chanarin sendromu Tangier hastalığı, ailevi hiperlipoproteinemiler, sitrülinemi, arjininemi, arjinosüksinik asidüri, sistemik karnitin eksikliği (genelde mikroveziküler), Christian-Weber hastalığı, kronik granülomatöz hastalık, porfiria cutanea tarda, Shwachman sendromu
Tedavi (1) Multidisipliner yaklaşım Obesitenin tedavisi İnsülin direncinin tedavisi Oksidatif stresin azaltılması Obesitenin tedavisi Kilonun azalması transaminazları normale döndürmekte En geçerli strateji kalori alımının azaltılması ve orta derecede egzersiz düşük glisemik indeksli diyetler, gerçekçi porsiyonlar, aile temelli davranış tedavileri ve düzenli egzersiz Ne kadar kilo kaybı ALT yi düzeltiyor?
Tedavi (2) İnsülin direnci/oksidatif stress için ilaç tedavileri Metformin: dimetilbiguanid Karaciğerin glukoz yapımını azaltır, kasların glukoz alımını arttırır, hepatik TNF- α yı azaltır, FFA oksidasyonunu arttırır Erişkin NASH tedavisinde Çocukluk çağı obesitesinde, insülin direnci kanıtları varsa Çocukluk çağı tip 2 diabetinde, PCOS ve Prader-Willi Sendromunda Thiazolidinedionlar Yağ dağılımında değişiklik, ektopik odaklardan (özellikle karaciğerden) subkutan dokulara yağ dağılımı. Kilo artışı, periferik ödem, KVS yan etkileri! Rosiglitazone Pioglitazone
Tedavi (3) İnsülin direnci/oksidatif stress için ilaç tedavileri N-asetilsistein Probiyotikler Ursodeoksikolik asit Vitamin E (400-1200 IU/gün) Betain Pentoksifilin Leptin Lipodistrofi sendromlarında Obesite cerrahisi çocuklarda çalışılmamış, NAFLD üzerine etkisi?
Prognoz Çocukta hepatik steatoz benign, ancak prognozu gösteren uzun süreli çalışma verileri yok ve uzun dönemde ekstrahepatik hastalık açısından da veri yok NASH bazı etnik gruplarda veya lipodistrofiler gibi yandaş metabolik hastalığı olan vakalarda ağır seyredebilir Siroza gidiş görülebilir ancak çocuklarda nadir (%1-2). Hepatosellüler karsinom gelişebilir ancak bu konuda belirlenmiş bir tarama stratejisi yoktur. Tedavinin rolü kesin olmayıp, sadece kilo vermek histolojide önemli düzelme sağlamaktadır.
TEŞEKKÜRLER yesim.ozturk@deu.edu.tr