MORBİD OBES ADÖLESANLARDA ALKOLİK OLMAYAN YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI ARAŞTIRMASI

Transkript

1 T.C DOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI MORBİD OBES ADÖLESANLARDA ALKOLİK OLMAYAN YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI ARAŞTIRMASI ÇOCUK GASTROENTEROLOJİ, HEPATOLOJİ VE BESLENME BİLİM DALI YAN DAL UZMANLIK TEZİ DR. ŞAMİL HIZLI TEZ YÖNETİCİSİ DOÇ. DR. NUR ARSLAN İZMİR, 2007

2 2 TEŞEKKÜR Yan dal eğitimim sürecinde ve tez çalışmam sırasında deneyim ve bilgilerinden yararlandığım sayın Prof. Dr. Benal BÜYÜKGEBİZ ve öğretim üyeleri Doç. Dr. Nur ARSLAN ve Doç. Dr. Yeşim ÖZTÜRK e, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı bünyesinde bana gerekli çalışma ortamını sağlayan Anabilim Dalı Başkanları sayın Prof. Dr. Nur OLGUN ve Prof. Dr. Hasan ÖZKAN a ve tüm değerli öğretim üyelerine, tez çalışmalarım sırasında katkılarını esirgemeyen Patoloji AD ından Prof. Dr. Erdener ÖZER e ve Radyoloji AD ndan Prof. Dr. Handan ÇAKMAKÇI ya, çalışmalarım sırasında beni destekleyen tüm çalışma arkadaşlarıma ve değerli eşime teşekkür ederim. Uzm. Dr. Şamil HIZLI

3 3 İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER... 3 Şekil, Tablo Resim Ek Listesi... 4 KISALTMALAR... 5 ÖZET... 6 ABSTRACT GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER Epidemiyoloji ve Patogenez Yağ Asitleri ve NAFLD İnsülin Rezistansı ve NAFLD Leptin ve NAFLD Tip II Diabetes Mellitus (DM) ve NASH Hikaye Belirti ve Bulgular Laboratuvar Bulguları Serum Biyokimyası Abdominal Ultrasonografi (USG) Bilgisayarlı Tomografi (BT) Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Histolojik Bulgular ve Tanıda Karaciğer Biyopsisinin Rolü Tedavi Prognoz GEREÇ ve YÖNTEM Antropometrik Değerlendirme Laboratuvar İncelemeleri Etik onay BULGULAR Öykü: Antropometrik bulgular ve fizik inceleme bulguları: Laboratuvar bulguları: Karaciğer histopatolojik bulguları TARTIŞMA SONUÇLAR ve ÖNERİLER KAYNAKLAR... 61

4 4 Şekil, Tablo Resim ve Ek Listesi Sayfa Şekil 1 NAFLD patogenezi 14 Şekil 2 NAFLD patogenezi 15 Tablo I. NAFLD İle İlişkili Durumlar 19 Tablo II. Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığının histolojik bulguları 23 Tablo III. Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığında tedavi seçenekleri 26 Tablo IV. Hastaların demografik özellikleri ve beslenme alışkanlıkları 32 Tablo V. Hastaların antropometrik bulguları 33 Tablo VI. Çalışmaya alınan hastaların temel laboratuar bulguları 34 Tablo VII. Çalışmaya alınan hastaların karaciğer ultrasonografi bulguları 35 Tablo VIII. Hastaların histopatolojik bulguları 39 Tablo IX. NASH saptanan ve saptanmayan hastaların demografik özellikleri 40 Tablo X. NASH saptanan ve -mayan hastaların antropometrik ve fizik bulguları 41 Tablo XI. NASH saptanan ve saptanmayan hastaların laboratuvar bulguları 42 Tablo XII. NASH saptanan ve saptanmayan hastaların karaciğer USG bulguları 43 Resim 1. Karaciğerde yağlanma (Hematoksilen-Eosin, x100) 366 Resim 2. Karaciğerde enflamasyon(hematoksilen-eosin, x100) 377 Resim 3. Karaciğerde fibrozis (Hematoksilen-Eosin, x100) 377 Resim 4. Karaciğerde dejenerasyon (Hematoksilen-Eosin, x100) 388 Ek 1. Hasta bilgilendirme ve onam formu örneği 74

5 5 KISALTMALAR Hb BK PMNL CRP ALT AST Alb PT PTT INR GGT ALP TG KOL HDL LDL TSH INS USG BMI NASH NAFLD TV Hemoglobin Beyaz küre Polimorfonükleer lökosit C-reaktif protein Alanin amino transferaz Aspartat amino transferaz Albumin Protrombin zamanı Parsiyel tromboplastin zamanı İnternasyonel Normal Oranı Gamaglutamil transferaz Alkalen fosfataz Trigliserid Kolesterol Yüksek dansiteli lipoprotein Düşük dansiteli lipoprotein Tiroid stimulan hormon İnsülin Ultrasonografi Body mass index (Vücut kütle indeksi) Nonalkolik steatohepatit Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı Televizyon

6 6 ÖZET Morbid obesite özellikle adölesan yaş grubunda alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı (Non-alcoholic fatty liver disease-nafld) gelişmesi açısından yüksek risk oluşturur. Bugün için henüz hastalığın kesin tedavisi olmadığından bu hastalıkta erken dönemde ilerlemenin yavaşlatılmasıyla ölümcül olabilecek komplikasyonlara engel olunması temel yaklaşımdır. Bu araştırmada, kronik karaciğer hastalığı şüphesi ile karaciğer biyopsisi yapılması planlanmış morbid obes adölesanlarda diyet öyküsünün yanında, klinik ve laboratuvar bulgularının değerlendirilerek adölesan çağda NAFLD patogenezinin erken dönem değişim basamaklarının incelenmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya sebat eden karaciğer fonksiyon bozukluğu ve/veya hepatomegali nedeniyle kronik karaciğer hastalığı açısından karaciğer biyopsisi yapılması planlanmış olan 30 morbid obes adölesan alındı. Tüm hastaların obesite ve diyet öyküsü, ağırlık, boy ölçümleri yapılarak kaydedildi. Hematolojik ve biyokimyasal testlerin sonuçları ile karaciğer biyopsisi yapılan 14 hastanın patolojik bulguları kaydedildi. Bulgular: Hastaların 15 i erkek idi. Ortalama; yaş yıl, boy cm, ağırlık kg, boya göre ağırlık %168.3, vücut kütle indeksi (BMI) 31.7 kg/m 2, obesite süresi 7.48 yıl idi. Hastalarımızın tümü haftada en az bir kez fast food tüketirken, ortalama olarak fast food tüketme sıklığı haftada 2.87 adet, günlük televizyon izleme süresi 5.1 saat, üç günlük diyet listesi ile hesaplanan günlük alınan kalori 2157 kilokalori idi. Hastaların tümü kliniğimize kilo fazlalığı nedeniyle başvurmuştu ve tüm hastaların BMI i 95 persentilin üzerinde idi. Hastalarımızın tümü morbid obes adölesanlardı. Çalışmaya alınan 30 adölesan hastadan aileleri onam veren 14 tanesine karaciğer biyopsisi yapıldı. Bu hastalardan 4 ü (%28.5) NASH, 10 u basit yağlanma tanısı aldı. NASH olan ve olmayan hastaların verileri karşılaştırıldığında; NASH grubundaki hastaların diğer gruba göre daha fazla fast food tükettikleri (sırasıyla, 4.5 ± 1.0 ve 2.5 ± 2.4 kez/hafta, p=0.473), daha fazla enerji aldıkları (sırasıyla, ± ve ±

7 kilokalori/gün, p=0.097), ALT (sırasıyla, 46.5 ± 24.9 ve 21.1 ± 6.2 U/L, p=0.054) ve CRP (sırasıyla, 6.57 ± 4.5 ve 4.9 ± 4.3 mg/dl, p=0.604) değerlerinin daha yüksek olduğu belirlendi. Ancak bu parametreler iki grup arasında anlamlı farklılık göstermiyordu. Bu durum gruplardaki hastaların az olmasına bağlandı. Buna karşın, biyopside NASH saptanan ancak ALT değeri normal saptanan iki hasta saptandı. Tüm hastalarda Quick insülin rezistans indeksine göre insülin rezistansı olmasına rağmen, NASH grubunda 1 hastada akantozis nigrikans saptandı. Abdominal ultrasonografide (USG), tüm hastalarda hepatomegali saptandı ve 20 hastada grade I, 9 hastada grade II, bir hastada grade III yağlanma tespit edildi. Sonuç olarak, morbid obes olan ve insülin rezistansı gelişmiş olan adölesanlarda karaciğerde enflamasyon sürecinin başlamış olabileceği ve bu enflamasyon sürecini ALT değerlerinin tam olarak yansıtmadığı belirlendiğinden biyopsi adayı olabilecek hastaların saptanması için daha farklı parametrelerin araştırılması gerektiği söylenebilir. Bu çalışmanın bulguları ALT ve kantitatif CRP bulguları yüksek olup morbid obes olan adölesanlarda insülin rezistansı da gelişmiş ise NASH tanısını doğrulamak için karaciğer biyopsisi yapılmasının gerekliliğini destekleyecek niteliktedir. ALT, CRP ve Quick insülin rezistansı değerinin morbid obes adölesanlarda karaciğer hasarı ve enflamasyonunu göstermede yol gösterici olup olmadığını değerlendirmek için daha fazla sayıda hasta ile yapılmış çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar Kelimeler: Morbid obesite, alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı, alkolik olmayan steatohepatit, adölesan, patoloji

8 8 ABSTRACT Morbid obesity is a risk factor for the development of nonalcoholic fatty liver disease(nafld). Curative treatment of NAFLD is not found yet. Stopping the progression of disease and prevention of its complications is the current strategy. Aim of this study is to examine the changes at early steps of NAFLD pathogenesis and to clarify the early findings reflecting the NASH development. In this study, history including the three and twenty one days diet history, clinical, biochemical and pathological findings of adolescents in order to explain the etiology of mild liver function abnormality and/or hepatomegaly examined. Thirty morbid obese adolescents with persistent mild liver enzyme abnormality and/or hepatomegaly that were in the list of liver biopsy included into the study. History of obesity and diet, anthropometric measurements, physical examination findings, laboratory findings of all patients were determined. And also pathological findings of liver biopsy patients examined. Patients with fatty involvement, degeneration and inflammation were diagnosed as NASH. The difference in findings were tested between the NASH and non- NASH patients. Results; 15 of patiens were male. Mean; age at admission were years, weight were kg, height were cm, weight for height were %168.3, body mass index were 31.7, obesity duration were 7.48 years. All the patients were eating fast food at least one per week, mean fast food use frequency were 2.8 per week, duration of TV watching 5.1 hours per day, three days diet includes 2157 Kkal per day. All the patients were admitted with the complaint of obesity. All the patients BMI were above 95th percentile. All the patients were morbid obese adolescents. Liver biopsy was done in 14 patients. 4 of them(28.5%) were diagnosed as NASH and 10 were fatty liver. The patients in the NASH group were eating more fast food than fatty liver group(4.5 ± 1.0 and 2.5 ± 2.4 perweek respectively, p=0.473), were using more

9 9 energy ( ± and ± Kkal perday, respectively, p=0.097). ALT and CRP level of NASH and fatty liver group were 46.5 ± 24.9 vs 21.1 ± 6.2 U/L, p=0.054, 6.57 ± 4.5 vs 4.9 ± 4.3 mg/dl, p=0.604, respectively. The difference were insignificant due to small number of patient groups. But there were two NASH patients with normal ALT levels. Although there were insulin resistance according to Quick index in all patients, acanthosis nigricans was detected in one patient in NASH group. There were hepatomegaly in all patients at abdominal USG, grade I in 20 patients, grade II in 9 patients and grade III in one patient. As a result; since it s found that the hepatic inflammation process may be started at morbid obese adolescents with insulin resistance and ALT levels may not be reflecting this process new parameters may be needed in order to detect which patients are candidates of liver biopsy. The findings of this study supporting the need of liver biopsy in morbid obese adolescents with insulin resistance, high ALT and CRP. There is a need for studies with larger numbers of patients in order to decide whether the ALT, CRP and Quick insulin resistance index is reflecting the liver inflammation and hepatic derangement in morbid obese adolescents. Key words: morbid obesity, nonalcoholic fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis, adolescent, pathology

10 10 1. GİRİŞ VE AMAÇ Alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığı (non-alcoholic fatty liver disease- NAFLD) histopatolojik olarak alkole bağlı karaciğer hasarına benzeyen, ancak alkol kullanmayan kişilerde gelişen metabolik karaciğer hastalığıdır (1). Çocuklarda ilk kez 1983 te tanımlanan NAFLD vakalarının tamamına yakını obesiteye ikincil olarak gelişmektedir (2-4). NAFLD karaciğerde basit yağlanmadan, steatohepatit (NASH) ve fibrozis-siroza dek ilerleyen bir sürecin tümünü tanımlar (1,3,5). Son yıllarda yapılan çalışmalar tüm dünyada çocuklarda obesite sıklığının yıllar içinde büyük hızla katlanarak epidemi boyutunda arttığını göstermektedir (1,4-17). Bu artışta aile ve çocuğun beslenme alışkanlıklarındaki değişiklikler ile hareketsiz yaşam tarzı başta olmak üzere çevresel faktörler büyük rol oynamaktadır (18-27). Obesitenin neden olduğu bir çok komplikasyona ek olarak, yakın gelecekte NAFLD nın karaciğere bağlı morbidite ve mortalite nedenleri arasında ilk sırada yer alacağı bildirilmektedir (1,4,5,16,28,29). Amerika da 6-19 yaş arasındaki çocuklarda obesite sıklığının %15 e çıktığı ayrıca fazla kilolu çocukların da %30 oranında (NAFLD sıklığının %20, NASH sıklığının ise %2-3 düzeyinde) olduğu tahmin edilmektedir (7-27). Ülkemizde yapılan bir çalışmada ultrasongrafi ile belirlenen NAFLD sıklığının %11.8 olduğu bildirilmiştir (16). Erişkin çalışmalarında yağlı karaciğerin benign bir durum olduğu, ancak NASH gelişen hastalarda %25 oranında siroz gelişebileceği ve bu vakaların %10 kadarının kaybedildiği bildirilmiştir (5,30). Pediatrik yaş grubunun incelendiği yayınlarda ise çocuklardaki obesite ve NAFLD tanısının atlandığı, NASH tablosunun erişkinlere oranla daha hızlı geliştiği ve NASH gelişenlerin de siroza erişkinlerden daha hızlı ilerlediği saptanmıştır (31-33). Çocukluk çağından itibaren başlayan obesitenin erişkin yaşdaki NAFLD ye ve siroza temel teşkil edebilmesi nedeniyle çocuklar ve erişkinlerde NAFLD patogenezini

11 11 aydınlatılması büyük önem kazanmıştır (34-39). Günümüzde NAFLD tanısı, aminotransferaz yüksekliğinin başka bir nedene bağlı olmadığı belirlenen hastalarda düşünülmektedir, ancak tüm NAFLD hastalarında aminotransferaz düzeyleri yükselmeyebileceğinden bu yöntemle bazı hastaların tanısı atlanmakta ve bu hastalar çok ileri safhada komplikasyonlar ile kliniğe başvurmaktadır (40). Bu çalışmada kronik karaciğer hastalığı şüphesi ile karaciğer biyopsisi yapılması planlanmış morbid obes adölesanlarda klinik ve patolojik bulguların incelenerek NAFLD in erken dönemindeki değişikliklerin belirlenmesi ve NAFLD in ileri evresi olan nonalkolik steatohepatit (NASH) patogenez basamaklarına ışık tutulması amaçlanmıştır.

12 12 2. GENEL BİLGİLER Çocuklarda büyük oranda obesiteye bağlı gelişen alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı (non-alcoholic fatty liver disease-nafld) prevalansının arttığı, kronik karaciğer hastalığının en sık nedenlerinden biri haline geldiği tahmin edilmektedir (41-44). Bu artışta temel neden obesite sıklığındaki artıştır (41-45). Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı alkol almayan bireylerde gelişen ve karaciğerde izole steatozdan ağır steatohepatite (NASH) ve siroza kadar değişen bir histolojik yelpazeyi içeren metabolik bir sendromdur (1-3). Nonalkolik yağlı karaciğer geri dönüşüm olasılığı olan ve benign bir durumken, steatohepatit NAFLD ın en şiddetli formu olarak kabul edilir (1-3). Bu yüzden steatohepatit gelişmesi öncesinde bu riski öngörebilecek testler çok değerlidir Epidemiyoloji ve Patogenez Son yıllarda NAFLD gittikçe artan sıklıkta tanımlanmaya ve bu hastalığa sekonder gelişen siroz hastalığı karaciğer transplantasyonu için önemli bir endikasyon oluşturmaya başlamıştır (31,36,46). Tüm dünya ülkelerinde çocuklarda obesite sıklığı hızla artmaktadır (3,47). Amerika ve Brezilya da her yıl çocuk toplumunun %0.5 i aşırı kilolu hale gelirken; Avrupa, Kanada ve Avustralya da bu rakamın %1 olduğu bildirilmektedir (41). İngiltere deki bir araştırmada 6 ve 15 yaşındaki çocuklarda sırasıyla %10 ve %17 oranında obesite saptanmıştır (48). Kanada da 1996 da yapılan bir ülke taramasında erkek çocukların %35.4 ünün fazla kilolu, %16.6 sının ise obes olduğu belirlenmiştir (13). Amerikan toplumunun %20 sinin obes olduğu ve bunların da %23 ünde karaciğerde yağlanma olduğu bildirilmektedir (3). Benzer şekilde, Amerikan erişkinlerini içeren bir araştırmada bireylerin %8 inin karaciğer

13 13 enzimlerinin yüksek olduğu ve bu yüksekliklerin tamamına yakınının NAFLD ye bağlı olduğu bildirilmiştir (39). Erişkin obes hastaların incelendiği bir araştırmada ise, %69.5 inde NASH bulgularının saptandığı, bunlardan %41 inde ise ciddi fibrozis geliştiği bildirilmiştir (49). Obesite ve yağlı karaciğer gelişimi ile ilgili çocukluk yaş grubunda yapılan çalışmalar artmaktadır. Karaciğer hastalığının taranması amacıyla karaciğer enzimlerinin kullanıldığı bir araştırmada, enzimlerinde yükselme olan adölesanların %60-80 inin obes olduğu belirlenmiştir (50). Japonya da ultrasonografik yöntemle test edilen 4-12 yaş arasındaki 810 çocuğun %2.4 ünde karaciğerde yağlanma saptanmıştır (51). Türkiye deki sıklık konusunda henüz ayrıntılı araştırmalar bulunmamaktadır. Bilim Dalı mızda yapılmış olan bir çalışmada obes çocuklarda USG ile tespit edilen yağlı karaciğer sıklığı %11.8 bulunmuştur. Vücut kütle indeksi arttıkça yağlı karaciğer görülme oranının arttığı da bu çalışmada tespit edilmiştir. (16). NAFLD ve NASH patogenezi halen açıklığa kavuşmuş değildir (1,3). Hücresel düzeyde gelişen değişikliklere dair birçok hipotez geliştirilmiştir. Hastalığın başlangıcında yağlanmanın ilk sırada geliştiği, yağlanmaya lokal hipoksinin eşlik ettiği ve ardından oksidatif stresin etkisiyle enflamasyonve steatohepatitin geliştiği ileri sürülmektedir. Şekil 1 ve 2 de bu karmaşık patogenez özetlenmeye çalışılmıştır (3,30).

14 14 Obesite, Tip II DM, hipertrigliseridemi, ilaç / toksin Kupfer hücrelerinin aktivasyonu Steatoz, hiperinsülinemi, serbest yağ asitlerinin artışı Enflamatuvar mediatörlerin salınımı Mitokondriyal ATP homestazında bozukluk Yağ asidi oksidasyonunda azalma Karaciğerde TG sentezinde artış, salınımda azalma TGF-β IL-8 TNF-α Kemoatraktif ajanların salınımı Karaciğer CYP2E1 aktivasyonunda artış Lipit peroksidasyonu Hücre zarı hasarı Karaciğerde demir birikimi PMNL infiltrasyonu Lipositlerin aktivasyonu Lipositlerin genişlemesi Ekstraselüler matriks üretimi ENFLAMASYON FiBROZiS Şekil 1. NAFLD patogenezi (30 numaralı kaynaktan alınmıştır). TGF-β : Transforming growth faktör, TNF-α : Tümör nekroz faktör, IL-8 : İnterlökin 8, PMNL : Polimorfonükleer lökosit

15 Şekil 2. NASH patogenezi(34 nolu kaynaktan alınmıştır) 15

16 Yağ Asitleri ve NAFLD Aşırı miktarda yağ asidi girişinin nedeni uzun süreli aşırı oral alımdır. Aşırı miktarda yağ asidi girişi veya yağ asitlerinin uygun şekilde metabolize edilemeyişi durumunda hepatositlerde yağ birikimi (steatoz) olmaktadır (43). Yüksek düzeydeki serbest yağ asitlerine ek olarak insülin ve glukoz karaciğerde hepatik trigliserid sentezinde anahtar rol oynayan CYP2E-1 enzimini aktifleştirir. Bu enzimin temel fonksiyonu asetil KoA karboksilaz, yağ asit sentaz, asetil koa sentetaz, gliserol-3-fosfat açiltransferaz ve stearoyl-koa desatüraz-1 (SCID-1) isimli lipojenik enzimleri stimüle etmektir (52). CYP2E- 1 enzimi trigliserid sentezinde kullanılan doymamış tek zincirli yağ asitlerinin sentezini katalizler (53). Sonuçta birikmiş olan yağ asitleri ya direkt olarak hepatosit hasarı ile ya da lipid peroksidasyonu yaparak karaciğer hasarına neden olurlar. Direkt hepatosit hasarı membranın parçalanması (deterjan etki), Na/K ATPaz inhibisyonu, intrasellüler kalsiyum homeostazının bozulması, apoptoz ve hücre nekrozuna kadar ilerleyebilen mitokondriyal hasara neden olur (43). Ayrıca hepatositlerde biriken yağ, hücreyi oksidatif stresin etkisiyle normalden fazla üretilen tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin 8 ve endotoksinler gibi maddelere karşı daha hassas hale getirebilir (54). Lipit peroksidasyon ürünleri de hepatik makrofajlar olan stellate hücrelerini ve nötrofilleri de aktive ederek proenflamatuvar sitokinlerin üretimini arttırırlar (54). Bu sitokinlerin net etkisi de enflamasyonsürecini başlatmaktır. Böylece tablo steatohepatite ilerlemiş olur. Steatohepatit sonrası hücre hasarı, fibrotik doku oluşumu ve ardından bu dokunun yaygınlaşmasıyla siroz gelişir (49,54) İnsülin Rezistansı ve NAFLD Kronik karaciğer hastalığında hiperinsülinemi görülmesi beklenen bulgulardandır. Bu hastalarda insülin düzeyinin yüksek olmasının nedeni hepatik insülin yıkımının

17 17 azalması ve pankreastan aşırı miktarda insülin salgılanmasıdır. Serumda fazla miktarda bulunan insülin nedeniyle perifer dokularda lipoliz artmakta ve kan lipit düzeyi de yükselmektedir (55). Ancak insülin düzeyi yüksek olmakla birlikte insüline karşı karaciğerde reseptör düzeyinde bir dirençten bahsedilmektedir (55). İnsülin rezistansı gelişmesi karaciğerin yağlanması için ilk adımı atarken serbest oksijen radikallerinin salınması, CYP2E1 in indüksiyonu ve artmış hidrojen peroksit salınımıyla gelişen oksidatif stres ikinci adıma neden olur (55). Her iki adımın lipit peroksidasyonunu arttırarak kollajen üretimi, fibrozis ve siroza gidişe neden olduğu düşünülmektedir. Obesite süresi uzun, yağlanma ve enflamasyonsüreci başlamış olan hastalarda fibrozisin daha fazla gözlenmesi bu düşünceyi desteklemektedir (49). Yaşları 6 ile 15 arasında değişen 228 çocuğu içeren bir araştırmada hiperinsülineminin yağlı karaciğer gelişmesine olan katkısının, kan şekeri, serum lipitleri ve antropometrik parametrelere oranla daha fazla olduğu saptanmıştır (56) Leptin ve NAFLD Leptin ile obesitenin ilişkisi; leptin eksikliği, leptin reseptör eksikliği veya leptin reseptörlerini kullanan sinyal sisteminin eksikliği şeklinde olabilir. Karaciğer inflamasyonu ve fibrozis gelişminde leptinin rolünün olduğu düşünülmekle birlikte bu konuda yapılan bir çalışmada leptin düzeyi ile hepatik steatoz arasında ilişki saptanamamıştır (57-58) Tip II Diabetes Mellitus (DM) ve NASH Erişkinlerde yapılan epidemiyolojik çalışmalarda NAFLD hastalarının %21-45 inde DM gözlendiği bildirilmiştir (38,59). Başka bir çalışmada da DM tanısı ile izlenen ve

18 18 ultrasonografik olarak yağlı karaciğeri saptanan 49 erişkin hastadan biyopsi yapılan 32 sinin tümünde NAFLD saptanmıştır (38). Bu hastaların %87.5 inde patoloji NASH ile uyumlu bulunmuştur (38). Ciddi obesitesi olan hastaların %42 sinde karaciğerde fibrozis saptanmıştır. DM olup obes olmayan hastalarda bu oranın %21 olması obesitenin diabete ek bir etken olarak karaciğerdeki hasarı arttırdığını göstermiştir (38). İyi kontrollü olmayan DM hastalarında gelişen yoğun lipit yıkımı büyük miktardaki serbest yağ asitlerinin dolaşıma katılarak karaciğere ulaşmasına ve burada aşırı trigliserid sentezi sonucunda karaciğerde yağlanma olmasına neden olur. Ayrıca potansiyel olarak sitotoksik oldukları bilinen serbest yağ asitleri, lizozomal frajilite artışı, enzim aktivitelerinde azalma ve membran bütünlüğünde bozulmalara neden olur (59). Erişkinlerde yapılan bir çalışmada DM hastalarında son dönem karaciğer yetmezliğine bağlı mortalitenin kardiovasküler komplikasyonlara bağlı mortaliteden daha yüksek olduğu gösterilmiştir (60). Obesite sıklığındaki artışa bağlı olarak DM sıklığının da artacağı tahmin edilmektedir (61). Buna göre karaciğer yetmezliğine bağlı mortalitede de artış olacaktır. Obesitenin önlenmesi veya erken dönemde tedavi edilmesi bu komplikasyonların ortaya çıkmasına engel olmak için en etkili önlem gibi görünmektedir Hikaye Erişkinlerde obesite, diabet, ileri yaş ve serum lipit anormalikleri NAFLD ile ilişkili bulunan faktörlerdir (Tablo I). Bu faktörlerin çocuklarda NAFLD gelişimi üzerine olan etkisi henüz net olarak belirlenmemiştir.

19 19 Tablo I. NAFLD ile ilişkili durumlar Nutrisyonel bozukluklar Obesite Total parenteral beslenme Hızlı kilo kaybı DM Hipertrigliseridemi Metabolik hastalıklar İlaçlar Hipo / abetalipoproteinemi,galaktozemi Sentetik östrojenler, kortikosteroid, amiodaron, metotreksat, pekheksilin, diltiazem, nifedipin, L-asparajinaz, tetrasiklin, valproik asit, warfarin, klorokin, azaserin, bleomisin, puromisin, tamoksifen Cerrahi Jejunoileal by-pass, gastropeksi, ciddi kısa barsak eksizyonu, biliopankreatik diversiyon Meslek hastalıkları Hidrokarbonlara maruz kalma Erişkin çalışmaları yanında çocuklarda yapılan çalışmalardan elde edilen verilere göre obesite, tip II DM ve insülin rezistansının NAFLD gelişimi ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir (4,56,62-64) Belirti ve Bulgular Alkolik hepatitli hastaların aksine bu hastalar çoğunlukla asemptomatiktirler. En sık görülen belirtiler halsizlik ve güçsüzlük gibi spesifik olmayan bulgulardır (1,2). Sağ üst kadran ağrısı ve karın şişliği daha nadir olan belirtilerdir (1,3). Hastaların %75 inde hepatomegali gelişir ancak obesite nedeniyle karaciğer büyümesinin tespit edilmesi güçtür (2-3). Pratisyen hekim ve pediatristlerin katıldığı bir araştırmada bu hekimlerin obes çocuklarda fizik incelemede hepatomegaliyi saptama

20 20 oranının %1.4 olduğu belirlenmiştir (46). Hepatomegali NAFLD için önemli bir ipucu olmasına rağmen, bu bulgunun atlanması NAFLD hastalarının atlanmasına neden olmaktadır (46). Akantozis nigrikans boyun, aksilla, inguinal bölge ve fleksural bölgelerde lokalize olan cilt keratin tabakasındaki koyulaşmadır (65). Bu maküler lezyon hastaların %19-33 ünde belirlenir (1-4,66). İnsülin ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF) için reseptör barındıran cilt hücrelerinin hiperplazisine bağlı olduğu ve bazı etnik grup ve ırklarda insülin rezistansı ile ilişkili olduğu belirtilmektedir (1-4,65). Karaciğer hastalığının ilerlemesi durumunda mental, fiziksel ve sosyal fonksiyonlarda bozulmalar gözlenebilir. Kronik karaciğer hastalığının bulguları olan ikter, asit, ensefalopati, palmar eritem ve spider nevüsler siroz gelişmiş olan hastalarda gözlenebilir ancak nadirdir. NAFLD hastalarında tanı anında hastaların %25 inde splenomegali bulunabileceği bildirilmiştir (3) Laboratuvar Bulguları Serum Biyokimyası NAFLD tanısı genellikle tesadüfen bakılan karaciğer fonksiyon testlerindeki bozukluk nedeniyle gündeme gelir (3). NAFLD hastalığının seyrinde alanin aminotransferaz ve aspartat aminotransferaz enzimlerinde çoğunlukla hafif-orta düzeyde en fazla normalin beş katına kadar olan bir yükselme gözlenir (3). Serum alkalen fosfataz ve bilirübin düzeyleri genellikle normal olmakla birlikte iki katına kadar yükselebilir. NAFLD hastalarının AST / ALT oranları genellikle 1 den küçük olurken alkolik nedenli hepatitlerde bu oran genellikle 1 den büyüktür (3).

21 21 Aminotransferaz yüksekliği karaciğer hücrelerindeki hasarı gösteren bir parametredir. NAFLD hastalarında karaciğer hücrelerinde hasarlanma olduğundan bu enzimlerin yükselmesi beklenir. Ancak aminotransferaz yüksekliği olmadan da NAFLD hastalığının tüm dereceleri gelişebilir. Obes bir hastada aminotransferazların yüksek olmaması NAFLD tanısını ekarte ettirmemektedir (40). Obes çocuklarda ALT ve AST değerlerinin karaciğerdeki yağlanma ve fibrozisi tam olarak yansıtmadığı yapılan çalışmalar ile gösterilmiştir (39,40). Aminotransferaz düzeyleri dışında bu patolojileri belirlemek için yeni parametreler veya skorlama sistemlerine gereksinim vardır Abdominal Ultrasonografi (USG) Karaciğerde yağlanma ultrasonografide parlak bir ekojenite olarak gözlenir (67). Ayrıca yağlanma ultrasonik dalgaların doku içinde ilerlerken normalden daha fazla azalmasına neden olur ve karaciğerin arka bölümünde bir karanlık alan oluşmasına ve diafragmanın netliğinin kaybolmasına yol açar (67). Üçüncü bir bulgu da intrahepatik damarların yapılanmasının detaylarının izlenememesidir. Karaciğerde fibrozis olması da ekojenitenin artışına neden olmakla birlikte fibrozisin yağ dokusuna göre daha az dalga atenüasyonuna neden olduğu, daha kaba bir ekojenite görüntüsü verdiği ve portal venlerin fibrotik bölgelerde daha belirginleştiği bildirilmiştir (67). Ultrasonografideki yağlanma skoru ile patolojik bulguların yüksek korelasyonu bildirilmekle beraber yağlı karaciğerin kesin tanısı için geçerli olan bir yöntem geliştirilememiştir (67). Ultrasonografinin yağlı karaciğeri belirlemedeki sensitivitesi %82-90 düzeyinde iken karaciğerdeki yağlanma %10 un üzerine çıktığında bu oran %100 e yükselmektedir (68).

22 22 Ultrasonografi basit yağlanmayı NASH tablosundan ayırt edemediğinden bu ayırımın önemli olduğu ilaç-tedavi denemeleri gibi durumlarda karaciğer biyopsisi yapılması gereklidir (69) Bilgisayarlı Tomografi (BT) Karaciğerde biriken yağ dokusu normale oranla daha az ışının geçişine izin verdiğinden yağlı karaciğer hastalığında karaciğer dansitesi dalağa oranla daha düşüktür (67). Yapılan çalışmalarda karaciğer tomografisindeki dansite ile karaciğerdeki yağlanmanın korele olduğu gösterilmekle birlikte bu çalışmaların çok dikkatle yapılması gerektiği belirtilmiş, ayrıca tomografideki dansite ile fibrozis skorunun korele olmadığı da gösterilmiştir (70). Bilgisayarlı tomografi yaygın olarak uygulanabilmekle birlikte işlem esnasında hastanın aldığı radyasyon miktarı yüksek olduğundan ve ultrasonofrafiye ek bir bilgi vermiyor olması nedeniyle yağlı karaciğer tanısında ve takiplerde kullanılması uygun görülmemektedir (67,68) Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Manyetik rezonans görüntülemede yağlanma T1 ağırlıklı kesitlerde yüksek sinyal yoğunluğu olarak gözlenir. Yağın MRG ile gösterilmesi spektroskopi yöntemi ile daha iyi yapılabilir (32). Bu teknikle yağ dokusunun hacmi de hesaplanabilir. MRG esnasında fazla radyasyon yayılmadığından hastalarda seri çekim yapılabilir ve rutin kontrollerde kullanılabilir. Radyologlar tarafından MRG bulgularının yorumlanmasında USG ve BT ye oranla patolojik tanı ile daha yüksek uyum olduğu da saptanmıştır (69). Ancak bu teknik

23 pahalıdır ve sadece kısıtlı sayıdaki merkezde uygulanabilir. Ayrıca MRG dar bir ortamda yapıldığından hastaların bu küçük alanı tolere etmesi zordur (67). 23 Tüm bu görüntüleme yöntemlerinden hiçbiri basit yağlanmayı enflamasyondan ayırt edebilecek özellikte değildir (67-70). Henüz karaciğer biyopsinin yerini tutabilecek invaziv olmayan bir teknik belirlenememiştir Histolojik Bulgular ve Tanıda Karaciğer Biyopsisinin Rolü NAFLD da kesin tanı sadece karaciğer biyopsisi yapılarak histolojik bulguların irdelenmesiyle konulabilir (67). Karakteristik tablo steatoz, inflamasyon, dejenerasyon ile birlikte fibrozisin izlenmesidir. İnvaziv bir yöntem olması dolayısıyla NAFLD şüphesi olan tüm hastalarda karaciğer biyopsisi yapılması halen tartışılmakla birlikte, biyopsi yapılan hastalarda karaciğerdeki yağlanmanın düzeyinin belirlenmesinin yanında enflamasyonun ve fibrozisin derecesi de belirlenebilmektedir (Tablo II). Bu bulgular hastanın tedavisinin planlanmasında önemli olabilmektedir (68). Tablo II. Alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığının histolojik bulguları Spektrum Steatoz Steatoz Steatohepatit Fibrozisle birlikte steatohepatit Siroz Makroveziküler; hafif-ağır; öncelikle zon 3 te başlar Steatohepatit Enflamasyon; genellikle hafif, lobüler ve mikst (mononükleer / nötrofilik) Hepatosit dejenerasyonu: balonlaşma ve Mallory cisimciği Fibrozis Siroz Öncelikle perisellüler daha sonra köprüleşme 10 yıllık süreç içinde % 25 e varan oranda gelişir

24 24 Sadece klinik bulgular veya görüntüleme yöntemleri ile NASH tablosunun basit yağlanmadan ayırt edilmesi mümkün değildir (68). Ayrıca aminotransferaz düzeyleri ile enflamasyonun ciddiyeti de paralellik göstermemektedir (40). Sadece yağlanması olup yükselmiş karaciğer enzimleri ile gelen hastalar olabileceği gibi, karaciğer enzimleri normal olan steatohepatit hastaları da olabilir (40). NAFLD tanısının konması için hastanın alkol almıyor olması ayrıca viral, metabolik, otoimmün nedenler ve hemakromatozis gibi diğer hepatosteatoz yapan karaciğer hastalıklarının ekarte edilmiş olması gereklidir (1-4). Bu yüzden bu hastalarda hikaye alınırken alkol kullanımı dikkatle sorgulanmalı ve diğer hastalıklara ait tetkikler yapılmalıdır. Karaciğer biyopsisi yapılması durumunda tedavi edilebilir diğer karaciğer hastalığı nedenleri ekarte edilmekte, basit yağlanma steatohepatit tablosundan ayırt edilebilmekte, fibrozis varsa derecesi belirlenmekte ve uzun süreli prognoz hakkında bilgi sahibi olunabilmekte, ilaç başlanması durumunda kontrol biyopsi yapılarak ilaca verilen cevap belirlenebilmektedir (71). NAFLD nın genellikle iyi prognozlu olması, kesin bir tedavinin henüz bulunmamış olması ve karaciğer biyopsisinin risk ve maliyeti nedeniyle biyopsi yapılmaması görüşünü savunanlar da mevcuttur. Bu gruptaki araştırmacılar tarafından karaciğer biyopsisi yapılacaksa da, bu işlemin üçüncü derece merkezlerde yapılmasının uygun olacağı belirtilmektedir (71). Karaciğer biyopsisinin yapılamaması durumunda fibrozis olup olmadığını öngörebilecek kriterlerin değerlendirilmesi uygun olacaktır. Ancak bu kriterlerin de daha önceden yapılmış çalışmalarla kanıtlanmış olması gereklidir. Bu çalışmada temel amaçlardan biri henüz karaciğer fonksiyonları belirgin oranda bozulmamış olan obes hastaların incelenmesiyle NAFLD yi erken dönemde yansıtabilecek parametrelerin belirlenmesine yardımcı olmak ve risk faktörlerinin irdelenmesine çalışmaktır.

25 Tedavi NAFLD progresif olarak hepatik fibrozis ve siroza kadar ilerleyebildiği ve prevelansı hızlı şekilde arttığı için tedavi protokollerinin hızla geliştirilmesi gereklidir. Ancak tedavi metotlarından üstünlüğü saptanmış olan ve etkisi kesin olarak belirlenen bir tedavi bulunamamıştır. Bugün için temel olarak risk faktörlerinin düzeltilmesi veya engellenmesi (yağ asitlerinin karaciğere ulaşmasının engellenmesi, insülin rezistansının azaltılması ve karaciğeri koruyucu olduğu bilinen ilaçların kullanılması) bulunmaktadır (1,2) (Tablo III) Prognoz Özellikle hepatosteatozun uzun süreli olduğu ve obesitenin morbid düzeye ulaştığı vakalarda NAFLD ye bağlı fibrozis ve siroz riski yükselmektedir. Bu gruptaki hastalarda prognoz kötüdür. Nedeni belirlenemeyen sirozların %20-25 kadarının NAFLD ye bağlı olduğu ve bu vakaların yaklaşık %10 unun kaybedildiği gösterilmiştir (30,72).

26 26 Tablo III. NAFLD tedavi seçenekleri Progresif kilo verme Egzersiz programı Hipergliseminin kontrolü Hiperlipideminin tedavisi Hiperinsülineminin tedavisi İnsülin sensitivitesini arttıran ilaçlar Leptin, thiazolidinedionlar Lipid düşürücü ilaçlar Fibratlar, HMG CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) Karaciğerdeki demirin azaltılması Antioksidan ve sitoprotektif ajanlar Karnitin N-asetilsistein Propiltiourasil S-adenosilmetionin Selenyum Silimarin Gastrointestinal kaynaklı endotokseminin tedavisi Antibiyotikler ve laktobasillus Sitokin profillerinin düzeltilmesi Enflamatuvar / fibrojenik sitokinlerin temizlenmesi Anti-TNF antikorlar TNF-reseptör antagonistleri Antienflamatuar / antifibrinojenik sitokinlerin üretiminin arttırılması CYP2E1 enzim aktivitesinin azaltılması Tamoksifenin neden olduğu steatohepatitte bezofibrat Jejunoileal bypass ın önlenmesi Genel öneriler Alkol, hepatotoksik ilaç ve toksinlerin alınmaması Hepatit A ve B ye karşı aşılama Flebotomi Karaciğer transplantasyonu VitaminE Ursodeoksikolik asit Kolin ve fosfolipitler Betain, kolin, linoloil fosfotidilkolin

27 27 3. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmaya, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji, Beslenme-Metabolizma Bilim Dalı na Ocak Aralık 2004 tarihleri arasında kilo fazlalığı nedeniyle başvuran hastalardan altı ay veya daha uzun süredir sebat eden hepatomegali ve / veya alanin aminotransferaz yüksekliği etyolojisinin araştırılması için karaciğer biyopsisi yapılması planlanmış olan 30 morbid obes adölesan alındı. Çalışmaya alınan hastaların ailelerinden bilgilendirilmiş onam alındı. Hastaların öykü, fizik inceleme bulguları, antropometrik değerlendirme ve karaciğer histolojik incelemeleri kaydedildi. Tüm hastalardan rutin alınan öyküye ek olarak üç günlük ve üç haftalık diyet listeleri de istendi. Diyet listelerinin kalori içerikleri hesaplandı. Diyet listesinde yer alan ve özellikle ev dışında ticari ortamlarda (hamburgerci, restoran gibi) tüketilen hamburger, tost gibi ürünler fast food olarak değerlendirildi ve çocukların bir haftalık süreçte bu ürünlerden ne kadar tükettikleri belirlendi Dışlama kriterleri Değerlendirmeye enfeksiyöz, metabolik, otoimmün karaciğer hastalığı, abetalipoproteinemi, kısa barsak sendromu tanısı olan, jejunoileal by-pass, gastropeksi operasyonu geçiren, çevresel toksinlerle (hidrokarbonlar gibi) teması olan, ilaç ve alkol alım öyküsü olan çocuklar alınmadı. Ayrıca, fizik incelemesinde enfeksiyon bulguları olan hastalar çalışma dışı bırakıldı Antropometrik değerlendirme Hastaların vücut ağırlıkları 0.1 kg hassasiyete sahip, kalibre edilmiş tartı ile iki kez ölçüldü ve iki ölçümün ortalaması alındı. Boy ölçümü 0.1 cm hassasiyete sahip olan stadiometre ile standart metotlara uygun olarak iki kez ölçüldü ve iki ölçümün ortalaması

28 28 alındı. Ağırlık ve boy ölçümleri aynı pediatri hekimi tarafından yapıldı. Tüm hastaların vücut kütle indeksi (vücut ağırlığı [kg]/ boy [m] 2 ) hesaplandı. Vücut kütle indeksi aynı yaş ve cins için uygun olan persentil cetveli ile karşılaştırıldı ve vücut kütle indeksi 95 persentil ve üzerinde olan çocuklar obes olarak kabul edildi (73-75). Benzer şekilde tüm hastaların boya göre ağırlığı (hastanın ağırlığının, boyunun 50 persentile uyan standart ağırlığa oranlanması) hesaplandı. Boya göre vücut ağırlığı %140 ın üzerinde olanlar morbid obes olarak kabul edildi (74) Laboratuvar incelemeleri Tüm hastaların tam kan sayımı, C-reaktif protein (CRP), protrombin zamanı (PT), parsiyel tromboplastin zamanı (PTT), glukoz, ALT, AST, gama glutamil transferaz (GGT), alkalen fosfataz (ALP), total bilirübin, total protein, albümin, trigliserid (TG), total kolesterol (T-KOL), yüksek dansiteli lipoprotein-kolesterol (HDL-K), düşük dansiteli lipoprotein-kolesterol (LDL-K), tiroid stimulan hormon (TSH), insülin düzeyi ölçümleri yapıldı. Laboratuvar değerlerinin normal değerleri için alınan referans aralıkları: hemoglobin yaş arası erkekler için g/dl, kızlar için g/dl, C-reaktif protein değeri mg/l olarak; 5-14 yaş erkekler , kızlar , yaş erkekler , kızlar , PT sn, PTT sn, glukoz mg/dl, ALT 1-45 U/L, AST 5-45 U/L, GGT 5-24 U/L, ALP yaş erkekler ve kızlar için sırasıyla; U/L, U/L, yaş erkekler ve kızlar için U/L olarak sırasıyla; , , yaş erkek ve kızlar için sırasıyla; , , total bilirübin mg/dl, total protein g/dl, TG yaş erkekler ve kızlar için mg/dl olarak sırasıyla; , , yaş erkekler ve kızlar için mg/dl olarak sırasıyla; ve mg/dl, T-KOL yaş erkekler için mg/dl, kızlar için mg/dl, yaş erkekler için mg/dl, kızlar için mg/dl, HDL-K mg/dl

29 29 olarak 1-13 yaş için 35-84,14-19 yaş için 35-65, LDL-K yaş erkek ve kızlar için sırasıyla mg/dl, TSH 1-20 yaş µiu/ml, insülin µiu/ml olarak alındı (76). Tüm hastaların Quick insülin rezistans indeksi hesaplandı. Bunun için aşağıdakiler formül kullanıldı: (1/log(insülin) x log (glukoz). Quick IR değeri 0.34 ve altındaki değerler insülin rezistansı olarak kabul edildi (55). Tüm hastalara aynı radyolog tarafından batın ultrasonografi incelemesi yapıldı Karaciğer biyopsisi Karaciğer biyopsisi yapılacak hastaların ailelerinden biyopsi için izin alındı. Hastalara sedasyon anestezisi altında tru-cut (18 G) biyopsi iğnesi ile USG eşliğinde karaciğer biyopsisi yapıldı. Biyopsi preparatları formalin içinde Patoloji Anabilim Dalı na ulaştırıldı. Tüm biyopsi örnekleri hastaların klinik ve laboratuvar bulgularından haberdar olmayan, pediatrik örneklerde deneyimli bir patolog tarafından değerlendirildi. Yağlanma 3; enflamasyon, fibrozis ve dejenerasyon varlığı ise 4 düzey üzerinden skorlandı (75). Yağlanmanın yanısıra, enflamasyon, fibrozis ve dejenerasyonu olan hastalar NASH tanısı aldı (68). Yağlanmanın varlığı yaygınlığının ağırlığına göre: hafif (%25 in altında), orta (%25-50), ağır (%50 den fazla) olarak gruplandı.

30 Etik onay Çalışmanın yapılabilmesi için Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Çalışmalar Etik Kurulu ndan 22 Haziran 2004 tarih ve 517 protokol numarası ile onay alındı İstatistiksel analiz İstatistiksel analiz SPSS for Windows 11.0 programı ile yapıldı. Değerler ortalama ± standart sapma (minimum-maksimum) olarak verildi. Grup oranlarının karşılaştırılmasında ki-kare testi, gözlerde beklenen değerler 5 in altında ise Fischer in kesin ki-kare testi kullanıldı. Grup ortalamalarının karşılaştırılması non-parametrik testler ile yapıldı. Bu amaçla iki grubun ortalamasının karşılaştırılması için Mann-Whitney U- testi kullanıldı. İki grup arasındaki bağıntının saptanmasında Spearman korelasyon analizi kullanıldı. p < 0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

31 31 4. BULGULAR Hastaların başvuru sırasındaki yaşı ortalama ± 1.57 yıl (minimum: 12 yıl, maksimum: 17 yıl) idi. Hastaların 15 i kız (%50) idi. Hastaların demografik özellikleri ve beslenme alışkanlıkları Tablo IV ve V te yer almaktadır Öykü: Ortalama obesite süresi 7.48 ± 3.3 yıl (minimum: 3, maksimum: 13 yıl) idi. Doğum ağırlığı 3360 ± 737 g ( ) olarak saptandı. Hastaların ortalama obesite süresi 7.48 ± 3.3 yıl (3-12) idi. Hastaların tümü (%100) ortalama 5.1 ± 2.7 saat/gün (minimum: 1, maksimum: 12 saat) televizyon seyrediyordu. Hastaların tümü (%100) haftada en az 1 kez (ortalama 2.8 kez/hafta) fast food tüketiyordu. Hastalardan alınan üç ve yirmibir günlük diyet öyküleri ortalamaları sırasıyla 2157 ± 245 kilokalori ( ) ve 1974 ± 197 kilokalori ( ) idi. Hastaların 27 (%90) sinin anne ve/veya babasında obesite mevcuttu: Hastaların 12 sinin hem anne hem de babası obes, 8 inin annesi obes, 7 sinin babası obes idi. 26 (%86.6) hastanın arkadaşlarından en az birisi obes idi (Tablo IV). Hastalarda sağ üst kadran ağrısı, başağrısı, uykuda solunum problemi ve solunum durması, kalça-diz ağrısı gibi obesiteye bağlı komplikasyonlara ait semptomlar mevcut değildi.

32 32 Tablo IV. Hastaların demografik özellikleri ve beslenme alışkanlıkları Özellik Bulgular Ortalama ± standart sapma (minimum-maksimum) Yaş (yıl) 13.9 ± 1.57 (12-17) Cinsiyet (E / K) 15 / 15 Doğum ağırlığı (g) 3360 ± 737 ( ) Obesite süresi (yıl) 7.48 ± 3.3 (3-12) TV izleme süresi (saat/gün) 5.1 ± 2.7 (1-12) Fast food tüketimi (kez/hafta) 2.87 ± 2 (1-8) Diyet ile alınan enerji (3 günlük diyet örneği) (Kkal/gün) Diyet ile alınan enerji (21 günlük diyet örneği) (Kkal/gün) 2157 ± 245 ( ) 1974 ± 197 ( ) Arkadaş grubunda obesite varlığı 26 / 30 Anne ve/veya babada obesite varlığı 27 / Antropometrik bulgular ve fizik inceleme bulguları: Başvuru sırasındaki ortalama vücut ağırlığı 82.9 ± 16.8 kg ( ), boya göre ağırlık (standart %si) %168.3 ± 30.7 ( ), BMI 31.7 ± 5.7 ( ) idi. Tüm hastaların BMI i 95 persentilin üzerinde idi. Hastalarımızın tümü morbid obes adölesanlardı. Bir hastada (%7.1) akantozis nigrikans saptandı. Tüm hastalarımızda USG ile saptanan hepatomegali mevcuttu (Tablo V).

33 33 Tablo V. Hastaların antropometrik bulguları Bulgular Özellik Ortalama ± standart sapma (minimum-maksimum) Vücut ağırlığı (kg) 82.9 ± 16.8 ( ) Boya göre ağırlık (standardın %si) ± 30.7 ( ) Vücut kütle indeksi (BMI) 31.7 ± 5.7 ( ) Hepatomegali varlığı 30 / 30 Akantozis nigrikans 1/ Laboratuvar bulguları: Tüm hastaların ortalama hemoglobin ve lökosit değerleri sırasıyla 13.4 g/dl, ve 7566 hücre/mm 3 idi. Ortalama CRP değeri 6.18 mg/dl bulundu. CRP değeri bakılan 28 hastadan 12 sinde (%42.8) CRP değeri normalden yüksekti. ALT yüksekliği 3 hastada, GGT yüksekliği 5 hastada, ALP yüksekliği 8 hastada saptandı. Trigliserid yüksekliği 2 hastada ve total kolesterol yüksekliği ise 4 hastada saptandı. Hastaların laboratuvar bulguları Tablo VI da yer almaktadır. Tüm hastalarda insülin rezistansı ve abdominal USG de hepatomegali mevcuttu (Tablo VII). Boya göre ağırlık yüzdesi ile CRP düzeyi arasında güçlü (r=0.763, p=0.002) bir ilişki saptandı.

34 34 Tablo VI. Çalışmaya alınan hastaların temel laboratuvar bulguları Laboratuvar parametreleri Bulgular Hemoglobin (g/dl) 13.4 ± 0.81 ( ) Lökosit (hücre/mm 3 ) 7566 ± 1601 ( ) CRP (mg/l) 6.18 ± 5.6 ( ) Alanin aminotransferaz (U/L) 28.5 ± 16 (12-76) Aspartat aminotransferaz (U/L) 24.6 ± 11.1 (12-69) Gama glutamil transferaz (U/L) (n=24) 18.2 ± 4.6 (10-26) Alkalen fosfataz (U/L) ± ( ) Total bilirubin (mg/dl) 0.44 ± 0.11 ( ) Total protein (g/dl) 7.5 ± 0.57 ( ) Albümin (g/dl) 4.7 ± 1.6 ( ) PT (sn) 12.7 ± 0.52 ( ) aptt (sn) 29.5 ± 2.4 ( ) INR 1.0 ± 0.05 ( ) Trigliserid (mg/dl) ± 45.9 (60-214) Total kolesterol (mg/dl) ± 33.5 ( ) HDL-kolesterol (mg/dl) 46.5 ± 12 (27-74) LDL- kolesterol (mg/dl) ± 28.4 (55-175) TSH (µiu/ml) 2.77 ± 1.3 ( ) İnsülin (miu/ml) 25 ± 28 ( ) İnsülin rezistans indeksi (Quick) ± 0.02 ( )

35 35 Tablo VII. Çalışmaya alınan hastaların karaciğer ultrasonografi bulguları Bulgu USG ile karaciğerde yağlanma Grade I yağlanma Grade II yağlanma Grade III yağlanma Hasta sayısı USG de hepatomegali 30

36 Karaciğer histopatolojik bulguları Çalışmaya alınan otuz adölesanın ondört tanesinin ailesi karaciğer biyopsisi yapılmasına onam verdiğinden, bu 14 hastaya karaciğer biyopsisi yapıldı ve bu hastaların inceleme bulguları patolojik değerlendirmeye dahil edildi. (Resim 1-4, Tablo VIII ve IX). Resim 1. Karaciğerde yağlanma (Hematoksilen-Eosin, x100)

37 37 Resim 2. Karaciğerde enflamasyon(hematoksilen-eosin, x100) Resim 3. Karaciğerde fibrozis (Hematoksilen-Eosin, x100)

38 Resim 4. Karaciğerde dejenerasyon (Hematoksilen-Eosin, x100) 38

39 39 Tablo VIII. Hastaların histopatolojik bulguları Preparat no Yağlanma İnflamasyon Fibrozis Dejenerasyon Toplam skor

40 NASH saptanan 4 hasta ile steatohepatit olmayan 10 hasta demografik, fizik inceleme ve laboratuvar bulguları ile karşılaştırıldı (Tablo IX, X ve XI). 40 Tablo IX. Karaciğer biyopsisinde nonalkolik steatohepatit (NASH) saptanan ve saptanmayan hastaların demografik özellikleri NASH saptanan NASH saptanmayan p (n=4) (n=10) Yaş (yıl) 13.9 ± ± Cinsiyet (E / K) 1 / 3 2 / Doğum ağırlığı 3412 ± ± Obesite süresi (yıl) 7.47 ± ± TV izleme süresi (saat/gün) 4.25 ± ± Fast food tüketimi (kez/hafta) 4.5 ± ± Diyet ile alınan enerji ± ± (3 günlük diyet örneği) (Kkal/gün) Diyet ile alınan enerji ± ± (21 günlük diyet örneği) (Kkal/gün) Arkadaş grubunda obesite varlığı 3 / 4 4 / Anne ve/veya babada obesite varlığı 4 / 4 9 /

41 41 Tablo X. Karaciğer biyopsisinde nonalkolik steatohepatit (NASH) saptanan ve saptanmayan hastaların antropometrik ve fizik inceleme bulguları NASH saptanan NASH saptanmayan p (n=4) (n=10) Vücut ağırlığı (kg) 79.6 ± ± Boya göre ağırlık (standardın %si) ± ± BMI 31.1 ± ± Hepatomegali varlığı 4 / 4 10 / Akantozis nigrikans varlığı 1 / 4 0 /

42 42 Tablo XI. Karaciğer biyopsisinde nonalkolik steatohepatit (NASH) saptanan ve saptanmayan hastaların laboratuvar bulguları NASH saptanan NASH saptanmayan p (n=4) (n=10) Hemoglobin (g/dl) 13.3 ± ± Lökosit (hücre/mm 3 ) 9150 ± ± CRP (mg/l) 6.57 ± ± Açlık kan şekeri (mg/dl) 93.7 ± ± Alanin aminotransferaz (U/L) 46.5 ± ± Aspartat aminotransferaz (U/L) 27.3 ± ± Gama glutamil transferaz (U/L) 17.0 ± ± Alkalen fosfataz (U/L) 608.0± ± Total bilirubin 0.48 ± ± Total protein (g/dl) 8.2 ± ± Albümin (g/dl) 4.8 ± ± PT (sn) 13.1 ± ± aptt (sn) 28.2 ± ± Trigliserid (mg/dl) ± ± Total kolesterol (mg/dl) ± ± HDL-kolesterol (mg/dl) 41.5 ± ± LDL- kolesterol (mg/dl) 85.5 ± ± TSH (miu/ml) 4.3 ± ± İnsülin (miu/ml) 60.1 ± ± İnsülin rezistans indeksi (Quick) 0.28 ± ±

43 43 Tablo XII. Karaciğer biyopsisinde nonalkolik steatohepatit (NASH) saptanan ve saptanmayan hastaların karaciğer USG bulguları Karaciğer biyopsisi Ultrasonografi NASH NASH saptanan saptanmayan p (n=4) (n=10) Karaciğerde yağlanma 4 (%100) 10 (%100) 0.486

44 44 5. TARTIŞMA Obesite sıklığı tüm dünyada hem çocuklarda hem de erişkinlerde gittikçe artmakta ve komplikasyonları sıklaşmaktadır (3-14). Non alkolik yağlı karaciğer hastalığı da çoğunlukla obesiteye ikincil olarak gelişen bir durumdur (15-29). NAFLD tanısı genellikle obes bir çocukta karaciğer enzim yüksekliğinin saptanması veya hepatomegali saptanması durumunda akla gelmektedir (31-34). Bu hastalara biyopsi yapıldığında bazı biyopsi örneklerinde önemli düzeyde hasarın gelişmiş olduğu görülmektedir (35-36). Bugün için NAFLD nın kesin bir tedavisi bulunmamaktadır (35-36). Bu nedenle, bu komplikasyonun ortaya çıkmadan önce tanınması çok büyük önem taşımaktadır (39-40). Bu çalışmada karaciğer biyopsisi yapılan morbid obes çocukların klinik ve laboratuvar bulguları incelenerek, NAFLD ve NASH gelişimini henüz komplikasyonlar gelişmeden gösterebilecek ve erken tanı konulmasında yardımcı olabilecek bulguların araştırılması amaçlanmıştır. Hastalarımızın yaş ortalaması (13.9 ± 0.8 yıl) saptandı ve literatürde NAFLD tanısı konulup incelenmiş olan çocukların yaşları ile uyumlu idi (76-83). Literatürde yayınlanmış olan serilerde NAFLD gelişen hastaların yaklaşık %80 inin 10 yaşından büyük adölesanlar olduğu belirtilmektedir (76-83). Bizim hastalarımız da adölesan yaş grubunda idi. NAFLD sıklığının adölesan yaş grubunda artış göstermesinin nedenleri arasında; beslenme alışkanlıklarının fazla yağ ve enerji içeren bir diyete geçmek şeklinde değişmesi, spora ayırdıkları sürenin azalması ile birlikte uzun süre televizyon izleme ve bilgisayar oyunları ile oynama gibi nedenlerle aktivitelerinin azalmasıyla vücut kitle indekslerindeki artış sayılabilir (20,21,24,77). Gelişmiş ülkelerde yaşayan adölesanlardaki inaktivitenin nedenleri arasında sosyal ortamlardaki güvenlik sorunu da sayılmaktadır (34).

45 45 Çalışmalarda obesitenin ciddiyeti arttıkça diğer faktörlerden bağımsız olarak karaciğer yağlanma düzeyinin arttığı bildirilmiştir. Bu yayınlara göre morbid obes hastalarda karaciğerde ileri düzeyde yağlanma olması beklenir (16,78). Çalışmamıza dahil olan morbid obes adölesanların tümünde karaciğerde yağlanma ve hepatomegali saptanmış olması literatür verilerini doğrular nitelikteydi. Ayrıca, biyopsi yapılan hastaların tümünde enflamasyon sürecinin başlamış olduğu ve dört hastada NASH geliştiği belirlendi. Bu bulgular, morbid obes hastalarda NAFLD riskinin artmasının yanında bu gruptaki hastaların önemli bir kısmında NASH geliştiğini göstermektedir. Literatürde ortalama 5.5 yıl izlenen 57 NASH tanılı çocuğun kontrol biyopsisi yapılan beşinden dördünün bulgularının fibrozise ilerlemiş olduğu ve bir hastada siroz geliştiği saptanmıştır. Bu verilerden yola çıkarak bizim hastalarımızın siroza ilerleme ihtimallerinin de mevcut olduğu söylenebilir (79,84). Hastalarımızın bu açıdan uzun süreli izlemlerinin yapılması da önem arzetmektedir. Daha önce yapılan bir çalışmada, ortalama yaşı 9.5 yıl ve obesite süresi 6.5 yıl olan morbid obes çocukların %25 inde aminotransferaz yüksekliği %53 ünde ise ultrasonografide yağlanmanın geliştiği bildirilmiştir (78). Hasta grubumuzda ortalama obesite süresi 7.48 yıldı. Tüm hastalarımızda USG ile karaciğerde yağlanma ve hepatomegali saptanmıştı ve bu bilgi aminotransferaz yüksekliği olmasa da obesite süresi uzun olan ve USG ile hepatomegalisi ve karaciğerde yağlanması olan morbid obes hastalarda NASH gelişme olasılığı açısından tanının erken konulabilmesi için karaciğer biyopsisinin erken dönemde yapılması fikrini desteklemektedir (65,67,69,77,79). İkizlerde yapılan çalışmalar genetik faktörlerin obesite gelişimini %25-80 oranında etkilediğini göstermiştir (84,85). Özellikle anne en önemli olmak üzere babanın