BÖBREK NAKLİ SAYISI Türkiye 2008 (TND verileri-29 merkez) Toplam böbrek nakli sayısı 1209 0-19 yaş: 114 kişi (% 9.4) Akdeniz Üniversitesi 2009 Toplam böbrek nakli sayısı 330 18 yaş ve altı 44 çocuk- 37 si 18 yaş altı (% 13.3)
DAHA İYİ ŞARTLARDA DAHA İYİ SONUÇLAR Cerrahi tekniklerde iyileşmeler İmmünsüpresif protokollerinde yenilikler Daha deneyimli ekipler 3 Yıllık Graft Sürvisi Canlı donörde 0-5 yaş % 93 6-10 yaş % 92 Adolesan % 85 Kadavra vericide 1-10 yaş % 82 Adolesanda % 76
BÖBREK NAKLİNDE ORGAN KAYNAKLARI TÜRKİYE İNGİLTERE KADAVRA DONÖR CANLI DONÖR KADAVRA DONÖR CANLI DONÖR KADAVRA DONÖR CANLI DONÖR
İmmünsüpresiflerin Tarihçesi 1950 İlk başarılı böbrek nakli Steroidler 1960 Azotiopürin 1970 Poliklonal antikorlar 1980 Siklosporin (Sandimmüne ) Üçlü ilaç tedavisi Monoklonal antikor
1990-2000 Tacrolimus (Prograf ) Mycophenolate Mofetil (Cellcept ) Mycophenolic acid(myfortic ) Basiliximab (Simulect ) Cyclosporine Microemulsion (Neoral ) Daclizumab (Zenapax ) Rabbit Antithymocyte globulin (Thymoglobulin ) Sirolimus (Rapamune ) Everolimus (Certican )
İMMÜNSÜPRESİFLERİN KULLANIM EĞİLİMİ (2005 OPTN/SRTR Annual report)
Alıcının immün sistemini baskılamak: Greft dokularına karşı reaktif antikorların varlıklarını belirlemek ve plazmaferez gibi yöntemlerle bu antikorları azaltmak. Transplantasyondan önce alloantijenler vererek allografta tolerans oluşturmak. İmmünosupressif tedavilerle T hücrelerini baskılamak veya lizise uğratmak
BÖBREK NAKLİNDE İMMÜNSÜPRESYON İndüksiyon tedavisi İdame immunsüpresyon Akut rejeksiyon atağının tedavisi
İmmunsupresif Kombinasyonları Geleneksel immünsupresif protokol Klinisyen seçimine bağlı antikor indüksiyonu CNI bazlı: CSA veya TAC+ Prednizon+ Tamamlayıcı ajan: MMF/MPA veya sirolimus Son zamanlarda sıklıkla kullanılan standart immünsupresif protokoller Il-2R antikor indüksiyonu CNI bazlı: Siklosiporin veya takrolimus + Prednizon + Tamamlayıcı ajan: MMF veya sirolimus Steroid kesme protokolleri Il-2R antikor indüksiyonu + kortikosteroidler (hızlı doz azaltılmasını takiben transplant hekiminin kontrolünde kesilir) İdame tedavide CNI + MMF (or sirolimus) CNI kesme protokolleri İndüksiyon tedavisi Sirolimus + prednizon + siklosiporin (nakil sonrası 3 ayda kesilir) İdame tedavide Sirolimus + prednizon
Üçlü İdame Tedavisi Kombinasyonları Steroid+ CsA+AZA Steroid+Tacro+AZA Steroid+ CsA+MMF Steroid+ CsA+MPS EC Steroid+Tacro+MMF Steroid+Tacro+MPS EC
STEROİDLER
STEROİDLER
STEROİDLER Newton, Thorax 2000;55:603-613
İmmün Yanıtta Glikokortikoid Duyarlı Moleküller MHC Klas I/peptitler Antijen sunan hücre MHC Klas II/peptitler Antijen sunan hücre GK IL-1 X CD8 T hücre CD4 T hücre ( helper T hücre) PROLİFERASYON VE FARKLILAŞMA X CD8 sitolitik T hücresi GK X X PROLİFERASYON CD4 immün hücre (gecikmiş aşırı duyarlılık) IL-1, -4,-5,-6 Protein antijen B hücre Plasma hücresi PROLİFERESYON VE FARKLILAŞMA Antikor reaksiyonu
STEROİD ETKİ MEKANİZMASI Potent immünsüpresif ve antiinflamatuar T ve B hücrelerinin klonal genişlemesini azaltır Sitokin salgılayan T hücre fonksiyonlarını baskılar Sitokin gen ekspresyonunu baskılar İnterlökin, TNF, gm-csf in yapımını ve fonksiyonunu baskılar IgG yapımını baskılar
STEROİD ETKİ MEKANİZMASI Monosit ve makrofajların IL-1 salgılamasını suprese eder Aktive lenfositlerin G1 fazından S fazına geçişini engeller Monosit, makrofaj ve PNL lerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini inhibe eder Lenfositlerin ekstra vasküler kompartmana itilmelerine neden olur
STEROİD ETKİ MEKANİZMASI Sitozolik reseptörlerle etkileşir Reseptör aktive eder, steroid-reseptör kompleksi oluşur Nükleusa taşınır, DNA içinde steroid yanıtlı elementlere bağlanır İlgili genin transkripsiyonunu baskılar veya indükler
Tirozin kinaz CsA FK506 MHC THC (-) NFTAi Steroid PIP2 Poliklonal Ab İlk uyarı PLC C 1 IP3 CD4/B DAG Hücre içi Ca ++ (-) CD3 (-) Kalsinörin OKT3 PKC NFTAa APC B7 (-) CD2B Tirozin kinaz CD2BRC Fas CTLA-4-Ig Anti-CD154 İkinci uyarı IL-2 (-) G1 IL-2R TOR Siklin M Üçüncü uyarı IL-2 Hücre siklusu Azathioprin S G2 (-) Basiliximab Daclizumab IL-15 ve diğerleri Diğer sitokin reseptörleri (-) Sirolimus (Rapamisin) Denova nükleetid sentezi Sitokin ve diğer T hücre genlerinin aktivasyonunu inhibe eder (-) Mikofenolat Mofetil
STEROİDİN İMMÜN ETKİSİ Lenf nodu, dalak ve kanın immün fonksiyonunu azaltır Lenfopeni, monositopeni, eozinopeni yapar Nötrofili yapar APC, T hücre ve makrofaj fonksiyonları ile etkileşir
Steroid doz OPERASYON ÖNCESİ Metil Prednizolon Operasyondan 4 saat önce 300 mg/m2 i.v ( 150 cc izotonik içinde 15 dakikada) maksimum doz 500 mg OPERASYON ANINDA Metil prednizolon 300 mg/m2 i.v (150 cc izotonik içinde 15 dakikada, maksimum doz 500 mg) İdame Prednizolon
İDAME STEROİD TEDAVİSİ İlaç Doz Tedavi Süresi Metil Prednizolon 200 mg/ m2 i.v( maks. 250 mg) 1. gün Metil Prednizolon 120 mg/ m2 i.v( maks. 160 mg) 2.gün Prednizolon 80 mg/m2/gün p.o 2 dozda 3.gün ( maksimum doz 120 mg) Prednizolon 60 mg/m2/gün p.o 2 dozda 4.-7.gün ( maksimum doz 80 mg) Prednizolon 40 mg/m2/gün p.o 2 dozda 8.-14.gün( 2. hafta) ( maksimum doz 60 mg) Prednizolon 20 mg/m2/gün p.o 2 dozda 15-21.gün(3. hafta) ( maksimum doz 30 mg) Prednizolon 15 mg/m2/gün p.o 1 dozda 4. 5. 6.7. hafta ( maksimum doz 20 mg) Prednizolon 10 mg/m2/gün p.o 1 dozda 8. 9.10.11. hafta ( maksimum doz 15 mg) Prednizolon 7.5 mg/m2/gün p.o 1 dozda 12. Hafta ve sonrası ( maksimum doz 10 mg)
Steroid Yan Etkileri Büyüme geriliği Kemik avasküler nekrozu Osteopeni Artan enfeksiyon riski Geçiken yara iyileşmesi Katarakt Hiperglisemi Trunkal obezite Aydede yüz Bufalo boyun
Steroid Yan Etkileri Hiperglisemi, DM Hiperlipidemi Sodyum ve su tutulması Hipertansiyon Hipopotasemi Osteoporoz Aseptik nekrozlar Steroid myopatisi Derinin incelmesi ve frajilleşmesi Ekimoz ve peteşiler Strialar Yüzde eritem, akne, kıllanma Yara iyileşmesinde gecikme
STEROİDSİZ PROTOKOLLER Avantajları: Boy kısalığı olasılığı azalır Osteoporoz olasılığı azalır Kan basıncı kontrolü daha iyidir Diyabet olasılığı veya kontrolü daha iyidir Kolesterol kontrolü daha iyidir Dezavantajları: Akut rejeksiyon riski artışı Graft fonksiyonunda yüksek oranda bozulma Tüm graft survisinde azalma Radcliffe et al. Lancet 1996, 348, 643
STEROİDSİZ PROTOKOLLER STEOİD SONLANDIRMA ZAMANI Araştırıcı Hasta sayısı İş Rejimi Steroid Kesilme Zamanı Takip Süresi Rejeksiyon (%) Grewel et al 27 FK / MMF 1 hafta 7.4 ay 17 Grinyo et al 26 CsA / MMF 17 ay 10 ay 0 Kupin et al 19 Neoral / MMF 9 ay 24 ay 5 Budde et al 25 CsA / MMF 10,3 ay 11 ay 0 Vanrenterghem 252 CsA / MMF 3 ay 12 ay 4 Vanrenterghem Y. Transplant Proceedings 1999; 31: 7
Rejeksiyon Tedavisi Pulse steroid(10-30 mg/kg) 3 gün Oral steroid oral olarak inilir veya inilmez. Tekrarlayan veya steroid dirençli rejeksiyon: OKT3, ATGAM, Timoglobulin gibi lensosit sayısını azaltan ajanlar sıklıkla kullanılmaktadır. Diğer: Plazmaferez IVIG Ritüksimab Extracorporeal photochemotherapy
ANTİMETABOLİTLER
ANTİMETABOLİTLER
ANTİMETABOLİTLER 1942 1952 Azatiopirin MMF MPS EC
PÜRİN ANTİMETABOLİTLERİ Azatiopirin -(İmuran) Mikofenolat Mofetil (MMF)- Cellcept Sodium EC(MPS EC) - Myfortic
AZATİOPİRİN
AZATİOPİRİN AZA aktiflenmeden önce karaciğerde metabolize olur Önce glutathione S-transferaz enzimi ile farmakolojik olarak inaktif olan 6-merkaptopurin e (6-MP) dönüştürülür. 6-MP, karaciğerde ve bağırsaklarda farmakolojik olarak aktif metabolit 6- thioisonisik aside dönüştürülür. Karaciğerde metabolize olduktan sonra oluşan aktif metabolitler purin sentezini önler
AZATİOPİRİN ETKİ MEKANİZMASI İnosinik asitten adenilik ve guanilik asit sentezini engelleyerek pürin sentezi prekürsörlerinin birbirine dönüşümünü engelleyerek ve negatif feedback ile de de nova pürin sentez aktivasyonunu baskılayarak hem DNA hem RNA sentezini engeller DNA sentezini engelleyerek lenfositlerin proliferasyon ve birçok fonksiyonunu inhibe eder Genetik replikasyon durdurur Hücre bölünmesini baskılar
AZATİOPİRİN ETKİ MEKANİZMASI İmmun hücrelerin üretimi ve farklılaşmasını direkt olarak baskılar. S fazına spesifik sitolitik etkisi vardır NK aktivitesini, antikor yapımını, hücresel immun yanıtı baskılar Bir metabolik etki mekanizması da thiopurine methyltransferase (TPMT) yoluyladır Toplumda 300 de bir kişide eksikliği var-toksisite olur 6-tiourik asiti inaktive eder Ksantin oksidaz yoluyla etkilediği için Allopürinol kullanılıyorsa AZA dozu azaltılmalıdır
AZA Guanin antimetabolitidir AZA 6 mercaptopurine thioguanine nucleotides Gelişmekte olan selüler DNA ve RNA sentezini bozar Mitozu engeller Sonuç olarak erken evrede T ve B hücre çoğalmasını engeller
AZATİOPİRİN 1959 da 6-MP in erişkin ratlarda immün tolerans oluşturduğu gösterildi 1960 da 6-MP köpeklerde böbrek naklinde kullanıldı(calne ve ark., Zukoski ve ark.) 1961 de 6-MP nin bir imidazol türevi olan ve daha az toksik azatiopirin keşfedildi 1961 de insanda böbrek naklinde ilk kez kullanıldı (Boston, Peter Bent Bringham hastanesi, Murray ve ark.) 1962 de AZA ya steroid eklendi
AZATİOPİRİN 1980 lerin başlarında siklosporinin keşfine kadar steroid ile birlikte yaygın kullanıldı Siklosporinin keşfinden sonra üçlü tedavide yaygın kullanıldı Nükleozid sentezinin yeni inhibitörü MMF ve MPA nın keşfi ile birlikte kullanımı azaldı
AZATİOPİRİN Siklosporin öncesi steroidlerle beraber indüksiyon ve idame tedavilerinde yaygın kullanıldılar Çoğunda uzun süreli graft fonksiyonu sağladılar Akut rejeksiyon tedavisinde yararsızdırlar Belfast deneyimi: AZA + düşük doz steroid, 350 ilk kadaverik graftın %45 inde 10-26 yıl iyi fonksiyone graft McGeown. Clinical Transplants 1996: 265
AZATİOPİRİN En büyük dezavantajı tek başına yetersiz olmasıdır Steroid kesildikten sonra CsA veya tacrolimus ile kombine kullanılabilir MMF ile AZA dan daha iyi graft fonksiyonu ve survi başarılabilir Nisbeten ucuzdur
AZATİOPİRİN İÇEREN İLAÇLAR AZATHIOPRINE 50 MG 100 TABLET - MED ILAC 56,54 TL AZATHIOPRINE 50 MG 100 TABLET ATAFARM - ATAFARM 61,29 TL IMURAN 25 MG 100 TABLET - GLAXO SMITHKLINE 48,13 TL IMURAN 50 MG 1 FLAKON - GLAXO SMITHKLINE 28,42 TL IMURAN 50 MG 100 TABLET - GLAXO SMITHKLINE 61,80 TL
AZATİOPİRİN YAN ETKİLERİ DOZLA İLİŞKİLİ OLABİLİR VEYA OLMAYABİLİR Doz: 1-2 mg/kg Myelosupresyon Megaloblastik anemi Enfeksiyona yatkınlık Hepatotoksisite Pankreatitis Alopesi Malignite (Özellikle cilt) Ürtiker
Mikofenolatlar
Mikofenolat Mofetil (Cellcept ) Mikofenolat Sodium EC (Myfortic )
MMF ETKİ MEKANİZMASI Yarısentetik fungal bir antibiyotik (Penicillium fungusu) 1995 de kullanımı başlamış Pürinin de novo sentezi için gereken inosine monophosphate dehydrogenase ın sentezini inhibe eder DNA sentezi üzerinden T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu baskılar. B lenfositlerinden antikor oluşumunu baskılar. Lenfosit ve monositlerde glikoproteinlerin glikolizasyonunu baskılar.
MMF (mikofenolat mofetil) Oral alımı takiben hızlı ve tam olarak emilir ve tamamına yakını pre sistemik de- esterifikasyon ile aktif formu olan mikofenolik aside (MPA) hidrolize olur. MPA, %97-99 serum albüminine bağlı bulunur. MPA glukuronid (MPAG), MPA nın majör metabolitidir. Aktif tubuler sekresyon yolu ile idrara atılır. MAPG; barsak bakterileri tarafından MPA ya tekrar dekonjuge edilir ve daha sonra kolondan reabsorbe edilir (enterohepatik resirkülasyon).
Plasma MPA concentration ( g/ml) MMF alımını takiben, MPA genellikle 1-2 saat içinde maksimum konsantrasyona ulaşır. MPS EC kullanımı ile MPA nın absorbsiyonu 0.25-1.25 saat arasında daha geride kalır (median lag time). MPA nın konsantrasyon zaman profilindeki 2. pik enterohepatik resirkülasyona bağlı, doz alımını takiben 6-12. saatler arasında meydana gelir. Ortalama eliminasyon yarı ömrü 9-17 saat arasında değişir. 10 1 0.1 720 mg MPS 1000 mg MMF 0 2 4 6 8 10 Time (hour) Transplantation 1999;67(7):203
Mechanism of Action: MPA Prodrugs Stepkowski, Expert Rev Mol Med, 2000;2(4):1
Pürinin de novo sentezi için gereken inosine monophosphate dehydrogenase ın sentezini inhibe eder
MMF/MPA İÇEREN İLAÇLAR CELLCEPT 250 MG 300 KAPSÜL - ROCHE 531,99 TL CELLCEPT 500 MG 150 TABLET - ROCHE 531,99 TL. CELLCEPT 500 MG 4 FLAKON - ROCHE 141,77 TL. CELLCEPT 500 MG 50 TABLET - ROCHE 192,09 TL. CELLCEPT ROCHE 250 MG 100 KAPSÜL - ROCHE 192,09 TL. MYFORTIC 180 MG 120 TABLET - NOVARTIS 325,59 TL. MYFORTIC 360 MD 120 Tablet GASTRO REZİSTAN - NOVARTIS 607,72 TL.
1gram MMF = 720mg MPS EC MMF KULLANIM MMF+CsA Doz:1200 mg/m2/gün MMF + TAC Doz 600 mg/m2/gün e inilmelidir (Transpl Immunol 2000;8(2):143 146.) Oral dozdan sonra, sistemik dolaşımda MMF çabucak kaybolur ve takiben MPA konsantrasyonu hızlı bir şekilde yükselmeye başlar. Gıda alımı MMF emilim hızını yavaşlatmasına rağmen emilen miktarı etkilemez. Oral emilimi iyidir Magnezyum ve alüminyum ilacın emilimini bozar Beraberinde antasid veya kolestiramin alımı, MMF emilimini yaklaşık olarak %20 ve %40 oranında azaltırlar.
Mikofenolat Mofetil in Yan Etkileri GIS Bulantı-kusma Diare GIS kanama Kardiyovaskuler Hipertansiyon İnfeksiyon İnvazif CMV infeksiyonu BKV riski daha yüksek Hematolojik Lökopeni Anemi Trombositopeni
Kontrol altında graft survisi. MMF VE AZA KARŞILAŞTIRMA 100 95 MMF 90 AZA 85 p<0.0001 80 12 24 36 48 Aylar Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69: 2405
. MMF VE AZA KARŞILAŞTIRMA MMF+CSA ve AZA+CSA grupları karşılaştırılmış 5 yıllık takip sonunda Greft sağ kalımı: MMF>AZA(90.7% - 68.5%) Rejeksiyonsuz sağ kalım: MMF>AZA(51.2% -37.0%) (Transplantation. 2007 Apr 15;83(7):900-5) Çocuk hastalarda MMF+CSA+PRED kombinasyonun 3 yıl etkin immmunsupresyon sağlayarak %98 greft ömrü ve düşük rejeksiyon bildirmiştir. (Pediatr Transplant 1999;3(1):79 82.)
. MMF VE AZA KARŞILAŞTIRMA 223 kadavra kaynaklı böbrek nakli 2 yıl takip edilmiş 3 kombinasyonkarşılaştırılmış Takrolimus+MMF CsA+MMF Takrolimus+AZA En iyi sonuç Takrolimus+MMF ile Ahsan N et al. Transplantation. 2001 Jul 27;72(2):245-50
MMF mi? MPS EC mi? 423 erişkin hasta, 12 aylık bir çalışma MPS EC ile MMF karşılaştırılmış MPS EC: %9.4 ilaç azaltılmış veya ara verilmiş MMF: %13 ilaç azaltılmış veya ara verilmiş İstatistiki fark yok (Transplant Proc 2001)
. MMF VE MPS EC KARŞILAŞTIRMA 8 hasta MMF ten MPA ya geçilmiş 3 AY İZLEM GIS şikayetleri %12.5-%100 azalmış Böbrek fonksiyon testleri değişmemiş. (Pediatr Transplant. 2009 Sep;13(6):731-6. )
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Antiasitler, Kolestiramine, Sevelamer, FeSO4: MPA düzeyi azalır Rifampin, Fenitoin, Fenobarbital: MPA düzeyi azalır Steroid, CsA: MPA düzeyi azalır Tacrolimus, Sirolimus: MPA düzeyi değişmez.
MMF/MPA MONİTORİZASYONU MMF/MPA monitorizasyonu faydalıdır (Am J Transplant 2006;6(1):121 128.) (Transplantation 2006;81(4):507 508.) (Liver Transpl 2004;10(4):492 502.) (Am J Transplant 2007;7(11):2496 2503.) MMF/MPA monitorizasyonu işe yaramaz (Transplantation 2008 Oct 27; 86(8):1043 1051.) (Am JTransplant 2006;6:344.
Eğrinin Altında Kalan Alan (Area under the curve AUC) Serbest MPA fraksiyonu böbrek yetmezliği, karaciğer hastalığı ve hipoalbuminemili hastalarda değişebilir. İlaca maruziyetin belirlenmesi için farmakokinetik profil değerlendirilmelidir Altın standart, AUC hesaplanmasıdır Düşük MPA AUC, biyopsi ile kanıtlanan akut rejeksiyon riskinde bir artışla ilişkilidir. Yüksek MPA AUC, bazı çalışmalarda lökopeni, anemi, GIS komplikasyonları ile ilişkilendirilmektedir. MPA AUC formülü: 7.73+0.94xC1+2.55XC2+5.48XC6 MPA AUC: 30-60 mg.h /L
m-tor İNHİBİTÖRLERİ
mtor İnhibitörleri Sirolimus (Rapamune ) Everolimus (Certican )
Rapamune Rapamisin Güney Pasifikte yerlilerin Rapa Nui adasından adını almış Actinomycete Streptomyces Hygroscopicus Makrolid antibiyotik Molekül olarak takrolimusa benzer Mammalian Target of Rapamycin (FKBP12)
mtor inhibisyonu TOR anahtar regulatuar kinazdır TOR un inhibisyonu sitokin bağımlı hücre çoğalmasını azaltır Hücre bölünme siklusunda G den S fazına geçişte etkilidir Hem hematopoetik hem de nonhematopoetik hücreler etkilenir
M-TOR inhibitör etkileri Hücre çoğalması ve büyümesi inhibisyonu Anjiogenez inhibisyonu Hücre metabolizması inhibisyonu Apopitozis (T hücre programlı hücre ölümü)
Sirolimus CNI ile aynı enzim sistemini kullanır CsA ile birlikte kullanıldığında AUC % 230 artmış CsAdan 4 saat sonra verince AUC% 80 artmış, sabah CsA dozundan 4 saat sonra verilmesi önerilir Daha düşük doz CsA yeterlidir 2 li kullanım: Sirolimus+ steroid 3 lü kullanım: Sirolimus+steroid+MMF 3 lü kullanım: Sirolimus+düşük doz CNI+MMF Anti tümör etki? Renal transplant hastalarında malinitede tercih edilir
Sirolimus Yan Etkiler Nefrotoksisite CsA ile birlikte kullanımda gösterilmiş Tubulotoksik-Hipokalemi, hipomagnezemi Hiperlipidemi Trombositopeni, lökopeni, anemi Proteinüri, FSGS Yüksek dozlarda: Yara iyileşmesinde gecikme, trombotik mikroanjiopati, deri ülserleri, lenfosel Önerilen doz: 2 mg/gün yetişkin için
Sirolimus 6 mg yükleme İdame : 2 mg/gün Ç ocuklarda 0,10-0,15 mg/kg/gün CsA ile alımda kan düzeyi 5 15 ng/ml CsA ile max 3 ay Cs A kesilince, kan düzeyi 12-20 ng/ml
Kontrendikasyonlar Kolesterol >300 mg/dl, trigliserid >400 mg/dl, lipid düşürücü ver Kreatinin > 4 mg/dl Proteinuri >1 g/gün Yüksek riskli hastalar BMI >30 kg/m2 Diabetes mellitus Major reoperasyon Graft fonksiyonlarında gecikme Kombinasyonlarda MMF veya AZA dozu %50 azaltılır Steroid tedavisi düzenli devam edilir
M-TOR ile İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ETKİLEYEN İLAÇ KAN SEVİYESİNE ETKİSİ Erythromycin & clarithromycin Diltiazem, nicardipine, verapamil Fluconazole, itraconazole, ketoconazole, voriconazole Rifampicin Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin St John s Wort Arttırır Arttırır Arttırır Azaltır Azaltır Azaltır Azaltır Azaltır
SİROLİMUS VE CNI KARŞILAŞTIRMA Nedeni SRL (N=85) CNI (N=53) KAN 0 1 Kreatinin yüksekliği 1 1 Oral ülser 6 0 Pnömoni 2 0 Döküntü 10 0 Diare 3 0 Diğer yan etkiler 10 0 Toplam 32 2 Transplantation 2003: 76; 364-370.
SİROLİMUS İÇEREN İLAÇLAR RAPAMUNE 1 MG 30 FILM DRAJE 255.51 YTL 2 RAPAMUNE 1 MG/ML 60 ML ORAL SOLÜSYON 438.57 YTL Wyeth İlaçları A.Ş.
SİROLİMUSA GEÇİŞ ÇALIŞMALARI 29 HASTA 3-18 YAŞ Basiliximab, CNI, Pred, MMF başlangıç 6 12 hf da CNI KESİLMİŞ (SRL 6-12 ng/ml ULAŞINCA) MMF AZALTILMIŞ 300mg/m 2-12 ay greft ömrü %100 - Aku rejeksiyon %11, - %60 hiperkolesterolemi, %41 ağızda yara olmuş, %34 alt ekstremite ağrısı, %55 anemi, %37,9 diare, %21 EBV, %6,9 pansitopenia İlaç kesme %31 Pediatr Nephrol 2007 22: 1773-1777
EVEROLİMUS
EVEROLİMUS Oral biyoyararlanımı yüksek 2 x 0,75 mg/gün 1.5 mg/m2/gün Pik konsantrasyonu 1,3 1,8 saatte Kararlı plazma konsantrasyonu 7 günde (3-8 ng/ml) CsA azaltılması 1 ay sonra başlanmalı (C 2 ) 0-4 hafta 1000-1400 ng/ml, 5.-8. haftalarda 700-900 ng/ml, 9.-12. haftalarda 550-650 ng/ml, 13.-52. haftalarda 350-450 ng/ml
EVEROLİMUS İÇEREN İLAÇLAR CERTICAN 0.25 mg suda çözünür 60 tablet, 298,27 YTL CERTICAN 0.75 mg 60 tablet, 831,33 YTL (Novartis Pharma-İsviçre)
EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI Everolimus, CsA, prednizolon Grup 1: 10 yaş altı 8 olgu Grup 2: 10-16 yaş 7 olgu Everolimus dozu 1,53-3 mg/m 2, kan düzeyi 3ng/ml CsA 50-100 ng/ml 3. aydan sonra 3 yıllık greft ömrü %93 2 olgu klinik KAN Hiperkolesterolemi %27 Hiperttrigliseridemi %20 Nötropeni %33 Anemi %27 Lökopeni %27 ALT yüksekliği %33 AST yüksekliği %7 Kreatinin yüksekliği %73 Ciddi enfeksiyon %73 Pediatric Transplantation 2008:12:456-463
Grup A=70 hasta, everolimus, düşük doz CsA (2 mg/kg/g), standart steroid, basiliximab induksiyonu Grup B= 216 hasta, Standart doz CsA/Tac, Steroid, MMF ve basiliximab 6 yıl izlem EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI Gecikmiş greft fonksiyonu, akut rejeksiyon mortalite benzer bulunmuş sayısı, Transplantation Proceedings, 40, 1858 1861 (2008)
EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI 66 çocuk hasta Yaş 16 ay 19 yaş SRL, prednisone, Tacro/CsA, basiliximab Doz 3 mg/m 2, serum 5 15 ng/ml Greft ömrü %98, hasta %100 Akut rejeksiyon % 11 Hiperkolesterolemi %50 SRL kesme - %20, yara iyileşme ve non-enfeksiyöz pnömonitis EBV % 7,6 CMV %6,1 Pediatr Transplantation 2005; 9; 520 522.
EVEROLİMUS ÇALIŞMALARI 22 çocukhasta A grubu SRL+CSA B grubu MMF+CSA+steroid 1 yılda greft sağ kalımı, Akut rejeksiyon oranı benzer Steroidsiz grupta lineer büyüme daha iyi, kilo problemi daha az, antihipertansif kullanımı daha az. (Pediatr Transplant. 2009)
ÇOCUKLARDA GRAFT YETERSİZLİĞİNİN NEDENLERİ
Transplant Alıcılarında Net İmmünsüpresyon Durumuna Katkıda Bulunan Faktörler Alıcının yaşı İmmünsüpresif tedavi Doz ve süre Altta yatan immün yetmezlik Otoimmün hastalık, fonksiyonel immün yetmezlikler Deri ve mukoza bütünlüğünün bozulması Kateterler Nötropeni, lenfopeni Metabolik bozukluklar Üremi, beslenme bozuklukları, Diyabet İmmünmodülatör virüs enfeksiyonları Cytomegalovirus, Epstein Barr virus, Hepatit B ve C virusları, HIV Kadavra mı? Canlı mı? Doku uyumu nasıl?
PEDİATRİK NEFROLOG İÇİN BÖBREK NAKLİNİN ANLAMI NEDİR ÖZVERİ ÇOK ÇALIŞMAK GECE-GÜNDÜZ İŞ BAŞINDA OLMAK EKSTRA MADDİ KAZANÇ OLMAMASI İlk ABO uyumsuz böbrek tx En düşük yaş böbrek tx En düşük ağırlık böbrek tx Böbrek nakli oldum ve bütün acılarımdan kurtuldum (S.M. 12 yaşında erkek hasta) www.semaakman.com En düşük yaş kc+ böbrek tx