Pregestasyonel diyabet: Güncel tedavi yaklaşımı Dr. Ayşe Çıkım Sertkaya İnönü Üniversitesi Endokrinoloji ve Metabolizma BD
ADA
Hangi asemptomatik erişkinlerde diyabet araştıralım? BMI>25 kg/m 2 olan tüm bireylerde aşağıdaki risk faktörlerinden biri de varsa: 1. Fiziksel inaktivite 2. Birinci dereceden akrabalarda diyabet olması 3. Yüksek riskli etnik köken 4. 4000 gr üstünde çocuk doğran ya da GDM öyküsü olan anneler 5. Hipertansiyon ( 140/80 mmhg) ya da antihipertansif tedavi altında olan 6. HDL<35 ve/veya TG>250 mg/dl 7. PCOS olan kadınlar 8. HbA1c %5,7 veya BGT veya BAG tespit edilmiş olanlar 9. Akantozis nigrikans, morbid obezite gibi insülin direnci düşündürten durumlar 10.Kardiyovasküler hastalığı olanlar Yukarıdaki şartlar yoksa 45 yaşından itibaren diyabet araştırılmalı, diyabet yoksa 3 yılda bir taranmalı, BGT/BAG gibi bir durumda yılda bir bakılmalı ADA, Diabetes Care, Volume 36, Supp. 1, January 2013
Prekonsepsiyonel önlemler 1. HbA1c normale en yakın olmalı (<7%) 2. Püberteden itibaren prekonsepsiyonel yaklaşım eğitimi (riskler ve korunma) verilmeli 3. Gebelik isteyen kadınlar nefropati, retinopati ve KVH için taranmalı ve gerekiyorsa tedavi edilmeli 4. Bu kadınlar kullandıkları ilaçlar için değerlendirilmeli (statin, ARB ACEi, çoğu noninsülin tedaviler..) 5. Çoğu gebelik (2/3) planlanmadan gerçekleştiği için bu ilaçları fertil dönemde kullanırken kar zarar hesabı yapılmalı Tip 1 DM gebelerde retinopati progresyon gösterebilir. Gebeliğin 1. trimesterinde mutlaka değerlendirilmeli
Neden prekonsepsiyonel önlemler? Gebeliğin ilk 6-8 haftasındaki maternal glisemi ve HbA1c konjenital malformasyonlarla ve spontan abortuslarla doğrusal ilişkili Hangi HbA1c değerinde risk yok bilmiyoruz ( 3 SDs yani >%6,3?) HbA1c normalin >%1 olana kadar konjenital malformasyonlar toplumdaki oran ile benzer (%1-2) Prekonsepsiyonel tedbirlerle doğan bebeklerde konj. malf. %1-1,7 iken diğerlerinde %1,4-10.9 (5 ayrı çalışma) Kitzmiller JL, Diabetes Care. 1996, 2008 Ray JG, QJM, 2001
Şanslıyız... Mikrovasküler komplikasyonların progresyonunda gebelik bağımsız bir etken değil gibi görünüyor, ancak daha çok çalışmaya ihtiyaç var! Hemachandra A, et al. Diabetes Care, 1995 Kaaja R, et al. Diabet Med 1996 Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Diabetes Care 2000 EURODIAB Prospective Complications Study. Diabet Med 2005
İlk vizitte fizik muayene... 1. Uygun obstetrik muayene ve gerekli hallerde; Ortostatik hipotansiyon ve taşikardi Tiroid muayenesi Karotis ve femoral arter oskültasyonu A. Dorsalis pedis ve tibialis posterior nabızları palpasyonu Achille refleksi, vibrasyon ve monofilaman testleri Her iki ayak muayenesi Kitzmiller JL, et all. Diabetes Care. 2008
İlk vizitte... 1. HbA1c :1-3 ayda bir 2. *Açlık lipid profili (Tg, HDL, LDL): endikasyon varsa 3. TSH, Anti TPO, TRAK (eğer TSH<0.03 U/ml): Tedavi verilirse sonraki vizitlerde de 4. Hemoglobin, serum ferritin; Tip1 DM de vitamin B12 : Tedavi verilirse sonraki vizitlerde de 5. *Tip 1DM de anti-ttg ya da anti-ema ve IgA : Glutensiz diyet başlanırsa sonraki vizitlerde 6. *ALT/AST; KC USG: endikasyon varsa 7. Random idrarda albümin kreatinin oranı ya da 24-h idrarda mikroalbuminüri ve kreatinin klirensi : Anormal ise 1-3 ayda bir 8. *Dilate retinal muayene : Progresyon riski varsa 1-6 ayda bir 9. KVH riski var mı değerlendir (EKG: 35 yaş ve üstü hastalarda): Endikasyon varsa 10. Kardiyak otonom nöropati var mı?, Periferik arter hastalığı var mı? : Endikasyon varsa
3. trimester ve postpartum dönemde Hiperglisemik fetusta asidoz ve hipoksi gelişir bu da erken/ölü doğuma neden olur Bebeğin ilerleyen yaşlarda obez ve glikoz intoleranslı olma ihtimali artmıştır Uzun dönem takiplerinde (5-15 yıl) bu bebeklerde entelektüel ve psikomotor gelişimde geriliği olduğu bildirilmiştir Kitzmiller JL. ADA, Diabetes Care. 2008 Fetita LS, JCEM, 2006
Gebelikte iyi glisemik kontrol gerekli Perinatal morbidite ve mortalite azalmakta Annede retinopati, nefropati progresyonu azalmakta Annede preeklampsi ve prematüre doğum riski azalmakta
Nasıl izleyelim? Mutlaka kendi kan şekerini ölçmeyi öğrenecek Günlük öğün öncesi ve sonrası (tercihen 1. saat), gece yatarken (23:00) ve arada gece yarısı (02:00-04:00 arası) parmak ucundan KŞ bakacak Hipoglisemi riski varsa sürekli cilt altı glikoz monitörizasyonu (CGMS) uygulanabilir Glisemi >200 mg/dl sebat ederse ya da gebe hasta ise evde idrar ketonu bakması önerilmeli ADA 2008, 2013
Ketonemi ve ketonüri önemli mi? Kötü kontrollü diyabetik annelerde sebat eden açlık ketonemisi bebeğin zeka ve ince motor kabiliyetlerinde gerilemeye neden olmakta Glisemi >200 mg/dl ve ketonüri müsbet ise bu diyabetik ketoasidoz habercisi olabilir. İntrauterin kayıp riski çok yüksektir Whiteman VE, et all. Gynecol Clinics N Am, 1996 Rizzo T, et all. Am J Obstet Gynecol, 1995
Diyabetik bir gebeyi takip ederken: 1. Tıbbi beslenme tedavisi 2. İnsülin tedavisi 3. Oral hipoglisemikler 4. Egzersiz 5. Gelişirse komplikasyonların tedavisi
Tıbbi Beslenme Tedavisi (TBT) Kalori ideal vücut ağırlığı için hesaplanır. Obez diyabetlilerde 24 kcal/kg Obez olmayan diyabetlilerde ilk trimesterde 30 kcal/kg ve ikinci trimesterden itibaren 35 kcal/kg Kilo alma hızı İlk trimesterde ayda 1-2 kg 2. trimesterden itibaren haftada 250-500 g Gebelik boyunca toplam kilo artışı 10-12 kg ı aşmamalıdır. TEMD 2011
Tıbbi Beslenme Tedavisi (TBT) Karbonhidrat %45-55 (düşük glisemik indeksli, sindirilebilir KH>175-200 gr/gün, lif 28 g/gün) Protein %20 (1,1-1,5 g/kg/gün) Yağ % 25-35 (doymuş yağ %10, trans yağ minimum) Prekonsepsiyonel folik asit 600µg/gün Hemoglobin 11 g/dl altına düşmedikçe demir tedavisine gerek yok Kalsiyum 1200 mg/gün 3 ana + 4 ara öğün TEMD 2011
İnsülin Hangi dozda başlayalım? Geçiş tedavisinde konvansiyonel yaklaşım 1-2 kez/gün NPH Kısa/hızlı etkili insülin (%50) + NPH (%50) İnsülin pompası : Devamlı insülin infüzyonu (aspart insülin ya da lispro insülin) 0.7-1.0 ü/kg/gün Hirsh I., 2005, Metzger BE. in Endocrinology eds: Jameson JL., DeGroot LJ., 2010
Analog insülinler İnsülin İnsülin reseptör afinitesi Metabolik potansiyel IGF-1 reseptör afinitesi Mitojenik potansiyel İnsan insülini Lispro Aspart Glargine Detemir 100 84±6 92±6 86 18-46 100 82±3 101±2 60±3 27 100 156±16 81±9 641±51 16±1 100 66±10 55±22 783±13 11 Hızlı etkililer daha fizyolojik, postpr. hiperglisemi daha az Uzun etkililerde gece hipoglisemisi riski yok denebilir
Özellikle erken postprandial hiperglisemi varsa. Lispro ve Aspart insülin: Gebelik kategori B Hipoglisemik atak Postprandial hiperglisemi HbA 1C Hasta uyumu Transplasental (ag+ac kompleksi) geçiş Yenidoğan özellikleri Teratojenite Lapolla A. 2005, Torlone E., 2009
Özellikle noktürnal hipoglisemi varsa. Glargine: Gebelik kategori C Detemir: Gebelik kategori B Mitojenik etki? (IGF-1 affinitesi) Retinopatide progresyon? Güvenlik verisi var ama glargine de az Glargine kullanılmıyor Detemir kullanılıyor DiCianni G.,2008, Pollex EK., 2010, Devlin JT., 2002, Zessutec SL., 2003, Torlone E., 2009, Negrato CA., 2010, Metzger BE. in Endocrinology eds: Jameson JL., DeGroot LJ., 2010
Bazal+bolus insülin tedavisi (yoğun insülin tedavisi) ve ya sürekli ciltaltı insülin infüzyonu (insülin pompaları) en ideal yaklaşımlar; etkinlik ve sonuçlar benzer Hipoglisemi ve şafak fenomeni varsa insülin pompaları tercih edilebilir Tip 1DM lilerde gebelik başlangıcında (ilk 10-14 hafta) insülin duyarlığı artabilir 35. haftadan sonra insülin ihtiyacı her iki tipte de azalır Gottlieb PA, et al. Treat Endocrinol 2002 Jovanovic L, Kitzmiller JL. Textbook of Diabetes and Pregnancy. 2008
Neden oral ajanlar? Enjeksiyon olması Tedaviye uyum İnsülinin anne için dezavantajları Hipoglisemi riski Önyargı ve endişe İştah ve kilo artışı United Kingdom Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) 13, 1998
Oral hipoglisemikler Tip 1DM de yeri yok Tip 2 DM de gebelik başlayınca OAD ler kesilmeli insüline başlanmalı Glyburide ve metformin kullanımı (Kanıt E düzeyinde: kontrolsüz hiperglisemi daha teratojen) TZD ler (trofoblastlarda PPRγ reseptörü var), meglitinid inhibitörleri, alfa glikozidaz inhibitörleri ve inkretinler sadece onaylanmış klinik çalışmalarda kullanılmalı. Veri yok. (E düzeyi) Towner D, Diabetes Care, 1995 Kitzmiller JL, ADA, Diabetes Care, 2008 ADA. Diabetes Care, 2013
Oral hipoglisemikler ve GDM Oral hipoglisemikler gebelikte önerilmez. Glyburid (Glibenclamide) GDM için FDA onayı almamıştır ve kullanabilinmesi için daha fazla sayıda çalışma gerekmektedir (ACOG 2001, ADA 2004 ) Glyburid yakın takiple verilebilir ancak metformin ve diğer OAD ler için veri yok. (5th International Workshop- Conference on GDM, 2007) GDM tedavisinde glisemik kontrol için Glyburid kullanılabilir ama metformin kullanmayın. Metformin ve diğer OAD ler için yeterli veri yok. Metzger BE. in Endocrinology eds: Jameson JL., DeGroot LJ., 2010
Glyiburid/Glibenklamid In vitro transplasental geçiş %4 İnsülin sekretagogu; Kilo artışı olabilir Hipoglisemik atak sayısı insüline göre daha az!!! 1 saatte emilir. Etki doz bağımlıdır(2.5-20 mg). Yaklaşık 2-4 saatte pik. Yemekten 1 saat önce verilebilir! 24 saat kanda ölçülebilir; etkin t 1/2 yaklaşık 2-4 saattir. Pozoloji; 1x1 ya da 2x1. Daha sık aralıklarla verilebilir! AKŞ yi düşürmek için gece yatarken verilebilir! Yin OQ., 2005, Ryberg T., 1997, Yogev Y., 2004, Moore T., 2007, Rosen BM., 2010
Glyburide 404 GDM olgusu; gebelik haftası 11-33 AKŞ>95 veya 2-h >120 ise medikal tedavi insülin (0.7 ü/kg) ya da (2.5-10-20 mg/gün) glyburide Düşük (<10mg) glyburide dozu gerektiren olgularda sonuçlar insülin grubu ile benzer Yüksek (>10 mg) glyburide gerektiren olgularda yenidoğan obezitesi (Ponderal Index= kg /m 3 ) ve metabolik komplikasyonlar daha fazla Langer O., 2000
Metformin İnsülin direncini kırar Hepatik glikoz sunumunu azaltır Kilo artışı yapmaz Transplasental geçiş çok fazla Gebelikte B kategorisinde (2004 te C) PCOS lularda devam eden tedavi kesilip diyabet yeniden değerlendirilmeli İnsülinle ya da tek başına tip 2 DM de de güvenli görünmekte. Charles B. 2006, Tertti K. 2008, Gilbert C. 2006, Ballas J. Curr Diab Rep, 2012
3. trimesterde 118 gebe (1970 den 2000 e) 50 olgu metformin, 68 glyburid, 42 insülin ile tedavi Metformin grubunda Pre-eklampsi yüksek Prenatal mortalite yüksek Ancak bu olgular tedaviye uyumsuz, ortalama 2 hafta metformin alan olgular Hellmuth E, 2000
MiG çalışması (GDM de) 750 gebe; insülin ya da metformin Pre-eklampsi ve SGA dışlama kriteri Preeklampsi ve makrozomi direk olarak glisemiyle ilgili AKŞ; YD ın metabolik komplikasyonlarıyla ilgili TKŞ; preeklampsi ve makrozomiyle ilgili Postprandial dalgalanma pre-eklampsi için sabit hiperglisemiden daha riskli AKŞ <88 mg/dl grubu 88-95 grubundan daha iyi TKŞ < 106 mg/dl grubu < 115 grubundan kısmen daha iyi Metformin alan gebelerin %30 una insülin eklenmiş Rowan JA., 2007, 2008, 2010
Egzersiz Günde yarım saat ya da her yemekten sonra 10 dakika orta yoğunlukta (ör. yürüyüş) Supin pozisyondan kaçınılmalı Hipoglisemiye dikkat İyi hissettiriyor Anne kilo artışı daha az Fetal adipozite azalıyor Glisemik kontrolü kolaylaştırıyor Doğum toleransını artırıyor American College of Obstetrics and Gynecology. Obstet Gynecol 2002
3. trimester non-diyabetik, normoglisemik kadınlarda glisemik profil Paretti E, Diabetes Care, 2011
Erişkin mg/dl Preprandiyal 70-130 95 Gebe mg/dl 60-90 (Gece yatarken ve gece yarısı da dahil) 1. Saat TKŞ 140 <140 2. Saat TKŞ 120 <120 Pik TKŞ 180 100-129 HbA1C >%7 <%6 Kan basıncı mmhg <120/80 110-129 65-79 HbA1c Glisemi mg/dl 6 126 7 154 8 183 9 212 10 240 11 269 12 298 ADA, Diabetes Care, Volume 36, Supp. 1, January 2013
Diyabetik gebede hipoglisemi 1. trimesterde postabsortif plazma glikozu yaklaşık 10 mg/dl daha düşük Kontr-regülatuar hormon sekresyonu için eşik değer daha düşük (48-57 mg/dl) Erken gebelikte tekrarlayan hipoglisemi atakları ve asemptomatik noktürnal hipoglisemi daha sıktır (%41-68) Hipoglisemi bulguları gebelikte görülen bazı semptomlarla karışabilir Bjorklund A, Acta Obstet Gynecol Scand 1998 Hellmuth E, Acta Obstet Gynecol Scand 2000 Nielsen LR, Diabetes Care 2008
GDM
Tip 1 DM Tip 2 DM
Tip 1 DM Tip 2 DM
Tip 1 DM Tip 2 DM
15.3. Doğum Tercihen 38. haftada, vajinal yolla doğum yaptırılması önerilir. Pregestasyonel diyabetlilerde doğum, fetus pulmoner matürasyonunu tamamladığında gerçekleştirilmelidir. Doğum sırasında glisemi düzeyleri GİK infüzyonu ile takip edilir GİK protokolü oral gıdaya geçinceye dek sürdürülür.
Doğum sonrası Doğumun gerçekleşmesiyle birlikte insülin ihtiyacı azalacaktır. Tedavi gebelik öncesi dozlar göz önüne alınarak yeniden düzenlenir. Laktasyon mümkün olan en kısa zamanda başlatılmalı ve günlük enerji ihtiyacında KH kapsamı 50 g/gün artırılmalıdır. Pregestasyonel tip 2 diyabetliler ve doğum sonrasında gerilemeyen GDM olguları dahil, tüm diyabetli kadınlarda yaşam tarzı düzenlemelerinin yetersiz kalması durumunda, laktasyon sürdüğü müddetçe insülin tedavisine devam edilmelidir.
Sezaryen GIK (500 ml % 10 dekstroz içine 20 IU insüli)n protokolünün uygulanması daha basit ve güvenlidir. α-adrenerjik agonistler ve deksametazon, insülin gereksinimini yükseltir. Plasenta çıktıktan sonra insülin gereksinimi hızla azalır, bu nedenle GIK infüzyonu kesilir ve glikoz takibine devam edilir. Doğumdan sonra gerekirse, insülin dozu 1/2 ye veya 1/3 e düşürülerek GIK infüzyonuna yeniden başlanabilir. Hasta ağızdan beslenmeye geçtiğinde, genellikle gebelikten önceki s.c. insülin dozlarına dönülür.
Sadece diyet 1xNPH 2xNPH 3+1 3+2 Glyburide Metformin AGCT (n=138) 80 %61 11 %58.4 20 %15.3 5 %3.8 10 %7.7 5 %3.8 0 GDM (n=237) 82 %38.5 21 %9.9 34 %16 48 %22.5 27 %11.4 3 %1.5 0 Tip 2 DM (n=36) 1 %3.4 1 %3.4 5 %17.2 21 %72.4 0 1 %2.8 2 %5.6 Tip 1 DM (n=10) 4: pompa 0 0 0 2 %33.3 4 %66.6 0 0 2007-2010 yılları arasında izlediğimiz 417 olgu