TANI GÜDÜMLÜ YAKLAŞIM

TANI GÜDÜMLÜ YAKLAŞIM Dr. Gökhan Metan Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Ankara gokhanmetan@gmail.com

2 Çıkar çatışması Kongre katılımları için destek; Roche, MSD, Pfizer, Bayer, Gilead Bilimsel araştırma desteği Associates of Cape Cod Inc., East Falmount, MA Honarium (konuşma-danışmanlık) Gilead, Pfizer, Astellas

3 Sunum planı Antifungal tedavide tanımlar Neden empirik tedaviye alternatif arıyoruz? Tanı güdümlü yaklaşımda kısa bir literatür turu Biyolojik belirteçlerin sınırları İnvaziv pulmoner aspergilloz erken tanısı galaktomannan mı? Radyoloji mi? Gelecekten ne bekleyelim?

Fungal enfeksiyon/hastalık için tanımlar Radyolojik işaretler& Klinik semptomlar A B C D E Prpfilaksi Empirik I II III IV - Hayır Hayır (Persistan Febril nötopeni Hayır Tanı güdümlü tedavi Klinik (EORTC/MSG kriterlerini tam tutmayan yeni infiltrasyon) BT de radyolojik işaretler (Halou veya halosuz nodül, hava-hilal işareti veya kavite) Hedefe YT Şart değil Mikolojik sonuçlar Negatif Negatif Pozitif biobelirteç veya mikroskopi veya kültür Negatif Pozitif biobelirteç veya mikroskopi veya kültür Negatif Pozitif biobelirteç veya mikroskopi veya kültür Doku pozitif Hastalık Hayır Hayır Hayır Hayır Hayır Evet Evet Evet Enfeksiyon Hayır Hayır Evet Hayır Evet Hayır Evet Evet Tanı Sınıflandırırılamamış Possible IFH Probable IFH Kanıtlanmı ş IFH

5 Empirik tedavi uygulanması kolay neden yeni arayışlar var? Çalışmalar 30 yıl öncesine ait Teknoloji gelişti!!! Çok kesitli bilgisayarlı tomografi, Galaktomannan Beta-glukan PZR Empirik yaklaşım ile ateşi düşmeyen febril nötropenik hastaların %30-70 i antifungal tedavi alması gerekiyor Etkin profilaksi ve erken tanı ile otopsi serilerinde invaziv mantar enfeksiyonu insidansı azalıyor İlaç maliyeti ve toksisitesi önemli bir sorun! Cordonnier et al. Clin Microbiol Infect 2013

İME açısından periyodik olarak GM/BDG prospektif izlenen 128 olgu İnvaziv aspergilloz 50 hasta ( İki kanıtlanmış, 48 yüksek olasılıklı) Metan G, et al. Scand J Infect Dis 2012. 6 EÜTF empirik tedavi tecrübesi 9 hastada amfoterisin B deoksikolat 2 hastada lipozomal amfoterisin B 3 hastada kaspofungin ile empirik tedavi altında İA 3 hastada vorikonazol ile sekonder profilaksi altında İA

7 Tanı güdümlü yaklaşımda AMAÇ ERKEN TANI ETKİN TEDAVİ DAHA DÜŞÜK MALİYET DAHA AZ İLAÇ TOKSİSİTESİ NE AZ NE FAZLA, KARARINDA!!!

8 Kaynak Tanı güdümlü çalışmalar (uygulanabilirlik) Altta yatan hastalık Biyolojik belirteç Radyoloji Lin, et al., 2001 Kemoterapi PZR YÇBT Maertens, et al., 2005 Kemoterapi ve AKHN GM YÇBT Oshima, et al., 2007 AKHN GM veya BDG YÇBT Barnes, et al., 2009 Kemoterapi ve AKHN GM ve PZR YÇBT Dignan, et al., 2009 AKİT YOK YÇBT Girmenia, et al., 2010 Aguliar-Guisado, et al., 2010 Kemoterapi ve AKHN Kemoterapi ve AKHN GM YOK YÇBT YÇBT AKİT; allojenik kök hücre nakli, GM; galaktomannan, PZR; polimeraz zincir reaksiyonu, YÇBT, yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi Girmenia et al. Hematol Oncol 2013

9 Tanı güdümlü çalışmalar (randomize kontrollü) Kaynak Altta yatan hastalık Biyolojik belirteç Cordonnier, et al., 2009 Kemoterapi ve OKHN GM Hebart, et al., 2009 AKHN PZR Blennow, et al., 2007 AKHN PZR Barnes, et al., 2010 AKHN GM ve PZR Tan, et al., 2011 Kemoterapi ve AKHN GM Morrisey et al, 2013 Kemoterapi ve AKHN GM ve PZR Biyolojik belirteç pozitifliği veya klinik endikasyonda BT AKİT; allojenik kök hücre nakli, GM; galaktomannan, PZR; polimeraz zincir reaksiyonu, OKHN, otolog kök hücre nakli, Girmenia et al. Hematol Oncol 2013 Morrisey et al. Lancet Infect Dis 2013

10 Çalışma sonuçlarının genel özeti Tanımlar ve tedaviye başlama kararı için kriterler belirgin heterojen İnvaziv mantar enfeksiyonu görülme oranı empirik grupta daha düşük, pre-emptif grupta daha yüksek Genelde antifungal tedavi kullanma oranı daha düşük ve tedavi süreleri pre-emptif grupta daha kısa PZR kullanan çalışmalarda antifungal tedavi kullanma oranı artıyor Klinik olarak iyi durumdaki hastalarda tanısal testler ile tedaviyi yönlendirmek güvenli görünüyor

11

Randomize olmayan gözlemsel çalıģma Mortalitenin ĠME iliģkili olduğuna doktoru karar vermiģ 12

13 Pre-emptif grupta primer hastalığı kontrolde olmadığı için kurtarma tedavisi alan hasta sayısı daha çok Empirik tedavi alanların %25 i flukonazol almış Kandida ile yoğun kolonizasyon saptanan hastalara profilaksi vermek yerine 4 gün ateģi düģmeyice flukonazol tedavisi verilmiģ Hastalarda CMV veya çoklu ilaca dirençli bakteri enfeksiyonlarının dağılımıyla ilgili bilgi yok

14 Tanı güdümlü çalışmalarda dizayn mükemmel mi? Tanısal güç yüksek riskli hasta grubunda artıyor Küf aktif profilaksi biyobelirteçleri baskılıyor Korumalı hava Küf aktif profilaksi ALL tanılı hasta sayısı çok az Tedavi için GM sınır değer 1.5 0.5 Maertens, ESCMID library, 2014

15 Sınır değerin tanı üzerine etkisi? Sınır değer 30 çalışma, ortanca İA prevelansı %7.7 ÇalıĢma sayısı Hasta sayısı Duyarlılık % CI %95 Özgüllük % CI %95 0.5 7 901 78 61-89 81 72-88 1 12 1744 75 59-86 91 84-95 1.5 17 2600 64 50-77 95 91-97 Test sonuçlarını etkileyen faktörler; Testi uygulanabilme sıklığı Test öncesi antifungal kullanımı İA insidansı Nötrofil sayısı (Nötrofil > 100/mm 3 duyarlılık düşüyor) Etken A. fumigatus (?) diğer Aspergillus türleri (?) ECIL ÖNERĠSĠ: TEK DEĞER 0.7 NĠN ÜZERI VEYA ĠKĠ SEFER 0.5. ĠN ÜZERĠ (AYNI SERUMDA) Leeflang, et al. The Cochrane Library Issue 4, 2008

16 Türkiye koşullarında GM ne kadar etkin bir belirteç olabilir? Hacettepe ÜTF, iki yıl süre ile 45 hematolojik malignite ve kök hücre nakil hastasında 53 epizod Kanıtlanmış 1, yüksek olasılıklı 4 İA olgusu Sınır değer 0.5; Duyarlılık %60, Özgüllük %21 Tanrıöver MD, et al. Mycoses 2008 Erciyes ÜTF, Ocak 2008-Nisan 2011 129 hematolojik malignite ve kök hücre nakil hastası Olgulardan 2 si kanıtlanmış, 9 u yüksek olasılıklı, 40 muhtemel İA GM Ġndeksi >0.5 >0.7 >1 >1.5 Duyarlılık % (%95 CI) Özgüllük % (%95 CI) 56.8 (42.2-70.7) 84.6 (74.7-91.8) 43.1 (29.3-57.8) 92.1 (84.0-97.1) 37.2 (24.1 51.9) 94.8 (87.4 98.6) 27.4 (15.9 41.7) 98.7 (93.1 100) Metan G, et al. Mycoses 2011 (Suppl 2)

Toplam 99 hastadan 358 serum örneği, Hastalardan 18 inde kanıtlanmış veya yüksek olasılıklı İA 17

18 Beta-glukan ı pre-emptif tedavi kararında kullanalım mı? Hematolojik malignite nedeniyle kemoterapi alan veya kök hücre nakli yapılan 128 hastadan (2 kanıtlanmış, 48 yüksek olasılıklı İPA) 812 BDG ve Galaktomannan testi BDG sınır değer (pg/ml) Duyarlılık % Özgüllük % ĠPA hasta sayısı (n=50) Yalancı pozitif hasta sayısı >60 68.0 65.4 34 27 >80 66.0 75.6 33 19 >120 58.0 84.6 29 12 >150 52.0 91.1 26 7 >181 52.0 94.9 26 4 Metan G, et al. Scand J Infect Dis 2012.

19

Fungemi şüphesi ile empirik tedavi başlanan hastalarda tedaviyi kesmek için BDG kullanılabilir mi? 20

21 Galaktomannan: Serum vs plazma İnvaziv aspergilloz 17 hasta (Kanıtlanmış 1, probable 6, possible 10 hasta) ve 48 invaziv mantar enfeksiyonu (İME) olmayan toplam 65 hastadan 284 örnek Serum Kanıtlanmış + probable IA vs İME olmayan % (%95 Güvenlik aralığı) Plazma Kanıtlanmış + probable İA vs İME olmayan % (%95 Güvenlik aralığı) Duyarlılık 85.7 ( 48.7 97.4) 85.7 (48.7 97.4) Özgüllük 79.2 (65.7 88.3) 85.4 (72.8 92.8) Pozitif prediktif değer 37.5 (18.5 61.4) 46.2 (23.2 70.9) Negatif prediktif değer 97.4 ( 86.8 99.6) 97.6 (87.7 99.6) Doğrulanmış tek olguda hem serumda hem de plazmada galaktomannan negatif, tanı akciğer biyopsisi ile White, et al. Clin Vaccine Immunol 2013

22 Galaktomannan: Serum vs plazma İnvaziv aspergilloz 17 hasta (Kanıtlanmış 1, probable 6, possible 10 hasta) ve 48 invaziv mantar enfeksiyonu (İME) olmayan toplam 65 hastadan 284 örnek Serum possible IA vs İME olmayan % (%95 Güvenlik aralığı) Plazma possible İA vs İME olmayan % (%95 Güvenlik aralığı) Duyarlılık 0 (0 27.8) 40 (16.8 68.7 Özgüllük 79.2 (65.7 88.3) 85.4 (72.8 92.8) Pozitif prediktif değer 0(0 27.8) 36.4 (15.2 64.6) Negatif prediktif değer 79.2 (65.7 88.3) 87.2 (74.8 94.0) Serumda galaktomannan antijeni negatif olan dört hastada plazmada galaktomannan pozitif White, et al. Clin Vaccine Immunol 2013

23 Posakonazol profilaksi GM izlemine dayalı tedavi yöntemine etkisi? Erciyes ÜTF Hematoloji kliniklerinde Ağustos 2010-Kasım 2012 tarihlerinde AML remisyon-indüksiyon kemoterapisi alan 80 hastada 85 kemoterapi siklusu İnvaziv mantar enfeksiyonu Serum Galaktomannan >0.7 Posakonazol (n=56) Flukonazol (n=29) 15 (%26.8) 15 (%51.7) 0.023 2 (%3.6) 6 (%20.7) 0.017 BAL GM>1 3 (%5.6) 2 (%7.9) Posakonazol profilaksisi alan hastalarda serum GM izleminde duyarlılık düģük Kontrendikasyon yoksa bronkoskopi yapılmalı (toplam 6 hastada yapılabilmiģ) p

24 Mantar Enfeksiyonunda erken tanıda GM vs BDG Nötropeni süresi>7 gün, AML, ALL ve AKİT hastaları Nötrofil sayısı< 500/mm 3 haftada iki gün serum örneği (10ml) 5 ml BDG (Fungitell) için -20 C da saklandı GM (rutin tarama testi) (Biorad) Ateş: 38,3 C; kan kültürü ve sistemik ab tedavisi 72 saatten uzun süreli ateş veya solunum sistemi bulguları, galaktomannan>0.5; çok kesitli toraks BT Baş ağrısı pürülan burun akıntısı, paranazal BT, kraniyal MRI Nötrofil sayısı> 500/mm 3 veya EORTC/MSG kriterlerine göre İME saptandığında periyodik serum örneklemesi sonlandırıldı EÜTF BAP DESTEĞĠ GENKÖK DE ARAġTIRMA LABORATUVARI KURULMASI Metan G,et al. 24th ECCMID 2014, Barselona

25 Akciğer Mantar Enfeksiyonunda GM vs BDG Şubat 2012- Ocak 2013 arasında 64 hasta (30 erkek/34 Kadın) da 75 nötropeni epizodu AML, 34; ALL 16; AML/AKİT, 5; ALL/AKİT, 7; AA/AKİT, 1; Bifenotipik lösemi,1 AML posakonazol, ALL ve AKİT flukonazol profilaksisi GM>0.7 (n) BDG>80 pg/ml (n) Akciğer mantar enfeksiyonu (n=13) Halo + nodül (n=10) Halo + nodül ve kavite (n=1) Nodül (n=2) 2 6 Sinüzit (n=1) 1 1 Fungemi (n=2) 0 2 Metan G,et al. 24th ECCMID 2014, Barselona

26 Tek bir olguda ateş olmaksızın GM>0.5 06.12.2012; GM: 0.59, BDG:86 12.12. 2012: Toraks BT: halolu nodül 10.12.2012; BDG: 176, GM:3.38 12.12. 2012: Toraks BT: halolu nodül 58 y, Erkek, ALL relaps, flukonazol profilaksisi alıyor

27 GM Ġndeksi >0.7 BDG > 80 pg/ml Duyarlılık % (%95 GA) 34.6 (17.2-55.7) Duyarlılık % (%95 GA) 53.8 (33.4-73.4) Özgüllük % (%95 GA) 99.6 ( 98.2-99.9) Özgüllük % (%95 GA) 77.0 (71.9-81.5) Her iki biyolojik belirteçin de duyarlılığı düşük Posakonazol profilaksisi sonrası galaktomannan duyarlılığında belirgin düşme var Hiçbir hastada tedavi kararı sadece galaktomannan pozitifliği ile alınmamış Ateşi üçüncü gün düşme eğilimine girmeyen hastalara toraks BT ile etkin tanı (YÇBT değil multi-slice BT ) Hastaların 11 inde halolu nodül varlığı toraks BT ile erken tanıyı doğruluyor Beta-glukan fungeminin erken tanısına yardımcı Metan G et al, 24th ECCMID, Barcelona, 2014

İki fungemi olgusunda beta-d-glukan kültürden yaklaşık 10 gün önce pozitif!!! 22 y,erkek, ALL, flukonazol altinda FEN, KASPOFUNGĠN ALTINDA CANDİDA TÜRLERİ 23 Y, ERKEK, AML RELAPS, POSAKONAZOL PROFĠLAKSĠSĠ ALTINDA BLASTOSCHIZOMYCES türleri Üreme rapor tarihi 22.11.2012

29

30 Yöntemde modifikasyon galaktomannana dayalı tedavinin etkinliğini artırabilir mi? Alt hastalık Nötrofil sayısı (x10 9 l -1 ) Test öncesi antifungal GM Modifiye GM BDG ALL 0.50 Flukonazol 0.20 0.47 251 ALL/AKHN 0.45 Flukonazol 0.19 1.24 39 AML 0.36 Flukonazol 0.16 1.23 192 ALL/AKHN 0.02 Flukonazol 0.16 1.38 10 AML 0.30 Posakonazol 0.20 0.98 101 AML 0.07 Posakonazol 0.18 1.65 104 AML 0.13 Posakonazol 0.10 1.78 108 AML 0.09 Lipozomal Amfoterisin B 0.10 1.05 36 Metan G, et al. 6th TIMM 2013, Helsinki

Weisser et al. Clin Infect Dis 2005 31

32

33

34

72 saaten uzun süreli FEN ve/veya Solunum sistemi bulguları Galaktomannan >0.5 TORAKS BT Akciğerde Nodül± halo Kavite Hava hilal görüntüsü İnfiltrasyon NORMAL Bronkoskopi TEDAVİ Sonuçlar ve klinik izlem ile tedavi süresini belirle Hasta iyi İZLEM Ağır sepsis Septik şok CRP artışı Antibakteriyel tedavide revizyon ve/veya ANTİFUNGAL TEDAVİ

36

AML, posakonazol profilaksisi altında CRP artışı, Ateş yok, Serum Galaktomannan negatif, Toraks BT halolu nodül 37

38 Fizik muayene!!! ALL/AKHN İPA tanısı ile lipozomal amfoterisin B alıyor Blastoschizomyces capitatus mukoziti Bazı testler yapmamız gerekiyor, fakat kesinlikle mantar enfeksiyonundan şüpheleniyorum

GELECEK 39

Thornton et al. J Vis Exp. 2012, Hoenigl et al. J Clin Microbiol 2014, White,et al. J Clin Microbiol, 2013. Held et al. Infection 2013, Metan et al. Mycoses (suppl) 2013 40 Pre-emptif tedavi kararı için yeni bir test: Aspergillus Lateral flow device (LFA) Hibrid hücrelerden elde edilen Aspergillus protein spesifik monoklonal antikor (MAB JF5) Sonuç 15 dakikada Bronkoalveolar lavaj sıvısında duyarlılık ve özgüllük; %80 ve %95 Serumda duyarlılık ve özgüllük; %13.7-81.8 ve %84.7-99.1

41 Gelecek: Nefes testleri ile tedavi kararı!!!

EORTC 65091-06093 Empirical versus pre-emptive antifungal therapy of patients with haematological malignancies and recipients of an allogeneic HSCT following myeloablative therapy. A therapeutic phase III strategy study Study - randomized phase III (new standard of care) Treatment - caspofungin Translational - utility of Aspergillus PCR and BDG and evaluation of potential genetic SNPs signatures Patients - 556,10 countries, 22 centres Courtesy of Peter Donnely EORTC web site

Father of quality evoluation Prof. Dr. Murat Akova dan 43

30 AĞUSTOS ZAFER BAYRAMINIZ KUTLU OLSUN 30 AĞUSTOS 2015, KAPALIÇARŞI, İSTANBUL