HEPATİT C Tedavisinde Güncel Gelişmeler

HEPATİT C Tedavisinde Güncel Gelişmeler

Special thanks for their educational support goes out to

Bu sunumlarda aşağıdaki konular işlenecektir Genotip 1 HCV infeksiyonlu hastalarda Pegile interferon + Ribavirin tedavisine eklenen Boseprevir veya Telaprevir tedavisinin etkinliği gözden geçirilecektir. Bu proteaz inhibitörleriyle yapılan tedavilerde yanıta göre tedavi prensipleri gözden geçirilecektir. Boseprevir ve telaprevir ile yapılan tedavilerde görülen yan etkiler ve bunların nasıl yönetileceği incelenecektir.

HCV Epidemiyolojisi

Epidemiyoloji Kronik C hepatiti (KCH) dünyada önemli bir sağlık problemidir. Yaklaşık 180 milyon kişi infektedir. Ülkemizde nüfusun %0.5-1.0 i HCV ile infektedir. Bu durumda yaklaşık 700 000 HCV ile infekte kişi vardır. Bazı gruplarda (hemodiyaliz hastaları) oran %30 ları bulmaktadır. Karaciğer nakli sebebi olarak Batı ülkelerinde ilk sırada yer almasına karşılık ülkemizde hepatit B den sonra ikinci sırada yer alır.

Türk Karaciğer Araştırmaları Derneğinin Epidemiyoloji Çalışmasında Hepatit A, B ve C Seropozitiflik Oranları 100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% Ülke genelinde 5471 kişi taranmıştır 93,19% 50,00% 40,00% 30,00% 31,95% 30,59% 20,00% 10,00% 3,99% 2,75% 0,95% 0,00% HBsAg (+) * Anti-HDV (+) Anti-HBs (+) Anti-HAV Total (+) Anti-HBc Total (+) Anti-HCV Total (+) *HBsAg pozitif bireylerde Anti-HDV nin seropozitiflik oranı %2,75 ve anti-hbe pozitiflik oranı da %92,4 olarak saptanmıştır

Yaş Gruplarına Göre Anti-HCV Pozitifliği 2,5% 2,4% 2,0% 2,0% 1,5% 1,5% 1,0% 0,9% 0,5% 0,4% 0,5% 0,0% 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70 ve üstü Anti-HCV pozitif olan kişilerin sadece %15 i hastalığından haberdar.

Kronik Hepatit C Yavaş İlerler Akut Hepatit C Kronik Hepatit %50 85 10 30 yıl Siroz %20 30 Dekompansasyon %6 10 HCC %5 10 KC Transplantasyonu (2007 de KHC ye bağlı 1915 tx) Ölüm %5 10 (yıllık ~12,000) Alberti A et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;22(Suppl 2):74-78. Gallegos-Orozco JF, Vargas HE. Med Clin North Am 2009;93:931-950. Centers for Disease Control and Prevention. http://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/statisticshcv.htm Giriş tarihi 15/07/11.

Hepatit C nin seyri değiştirilebilir mi? Bulaşın önlenmesi Mümkün olduğunca fazla sayıda hastanın mümkün olan en etkin tedaviyle tedavi edilmesi. Hepatit C eradike edilebilen bir hastalıktır ve tedavi bittikten sonraki 6ncı ayda HCV RNA negatifse kalıcı cevaptan bahsedilebilir.

Tedavi Sonrası Kalıcı Virolojik Yanıtın Yararları Son Nokta Yanıtın uzun süre devam etmesi Histoloji Klinik olaylar ve sürvi KVY nin Yararı Geç dönemde nüks ihtimali son derece düşüktür (<%1) Tedavi öncesi karaciğer biyopsilerine kıyasla inflamasyon ve fibroziste düzelme Yanıtsızlara kıyasla, karaciğerle ilişkili komplikasyonlar, karaciğerle ilişkili mortalite ve HCC insidansında azalma --- KVY bir göstermelik son nokta değil, hepatit C tedavisinin başarılı bir son noktası olarak değerlendirilmelidir; KVY kürü temsil eder--- Pearlman BL, Traub N. Clin Infect Dis 2011;52:889-900.

Tedavi

Kronik Hepatit C Tedavisinde Endikasyonu Olan Yeni İlaçlar Genotip 1 HCV ile infekte hastalarda yıllardır KCH nin standart tedavisi olan peginterferon + ribavirin tedavisine eklenerek kullanılabilecek iki ilaç ABD ve Avrupa Birliğinde onaylanmıştır. Jenerik isim Piyasa ismi Üretici Direk Etkili Antiviral (Proteaz Inhibitorleri) Boseprevir Telaprevir Victrelis Incivek Schering Corporation Vertex Pharmaceuticals Inc Her iki ürün de HCV nin yapısal olmayan NS3/4A proteazını inhibe eder ve direk etkili antiviral (DEA) olarak adlandırılır US Food and Drug Administration. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Giriş tarihi 10/07/11.

Genotip 2/3 Tedavi Algoritması Değişmedi 2009 AASLD Genotip 2/3 KHC Hastaları İçin Tedavi Algoritması Uygun hasta, Anti-HCV pozitif Kantitatif HCV RNA iste HCV genotipini belirle: genotype 2 ya da 3 ise Karaciğer biyopsisi opsiyonel PegIFN + RBV,800 mg ile 24 hafta tedavi et Tedavi sonu yanıtı belirlemek için 24. haftada kalitatif HCV RNA HCV RNA pozitif HCV RNA negatif Tedavi başarısız KVY yi belirlemek için 48. haftada (tedavi bitiminden 24 hafta sonra) kalitatif HCV RNA Ghany MG et al Hepatology 2009; 49:1335-1373.

Genotip 1 infeksiyonunda standart tedavi değişmektedir Bugüne kadar genotip 1 hastalarda standart tedavi olan 48 haftalık peginterferon + ribavirin tedavisiyle hastaların ancak %50 sinde KVY elde edilebilmektedir. Bu nedenle yeni antiviraller standart tedaviye eklenerek cevap oranı artırılabilmekte ve Hastaların verdiği yanıt durumuna göre tedavi süresi kısaltılabilmektedir. (Yanıta Göre Tedavi). Böylece yan etki ve maliyet azalmaktadır.

Telaprevir

Telaprevir Faz 3 Klinik Çalışmalar ADVANCE: Önceden tedavi edilmemiş genotip 1 HCV ILLUMINATE: Önceden tedavi edilmemiş genotip 1 HCV REALIZE: Daha önceki tedavileri başarısız kalmış genotip 1 hastaları (nüks, kısmi yanıtlı ve yanıtsız)

Telaprevir Phase 3 Clinical Trials The New England Journal of Medicine 2011;365:2405-2416 Original Article Telaprevir for Previously Untreated Chronic Hepatitis C Virus Infection Ira M. Jacobson, M.D., John G. McHutchison, M.D., Geoffrey Dusheiko, M.D., Adrian M. Di Bisceglie, M.D., K. Rajender Reddy, M.D Natalie H. Bzowej, M.D., Patrick Marcellin, M.D., Andrew J. Muir, M.D., Peter Ferenci, M.D., Robert Flisiak, M.D., Jacob George, M.D., Mario Rizzetto, M.D., Daniel Shouval, M.D., Ricard Sola, M.D., Ruben A. Terg, M.D., Eric M. Yoshida, M.D., Nathalie Adda, M.D., Leif Bengtsson, B.Sc., Abdul J. Sankoh, Ph.D., Tara L. Kieffer, Ph.D., Shelley George, M.D., Robert S. Kauffman, M.D., Ph.D., and Stefan Zeuzem M.D., for the ADVANCE study Team*

ADVANCE: Tedavi Kolları T/PR, 8 hf (n=364) PR 4 wks dhvy* PR 12 hf (n=242) Takip 24 hf dhvy* yok PR 36 hafta Takip 24 hf T/PR, 12 hf (n=364) dhvy* dhvy* yok PR 12 hf (n=246) PR 36 hafta Takip 24 hf Takip 24 hf PR kontrol kolu) 48 hafta (n=361) a Takip 24 hf T, Telaprevir 750 mg TID P, Peg-IFN alfa-2a 180 g/hf R, RBV 1000-1200 mg/gün *dhvy; devam eden hızlı virolojik yanıt, 4 ve 12. haftalarda saptanamayan HCV RNA Jacobson IM et al. Hepatology 2010;52(Suppl S1):427A.

ADVANCE: Öncesinde Tedavi Edilmemiş Hastalarda 4 ve 12. Haftalarda Saptanamayan HCV-RNA T12PR T8PR PR Saptanamayan HCV (%) 246/ 363 242/ 364 34/361 212/ 363 207/ 364 29/361 4. Hafta 4. ve 12. Haftalar Hızlı Virolojik Yanıt Devam Eden Hızlı Virolojik Yanıt Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: Tedavi Kollarına Göre KVY ve Nüks Oranları T12PR T8PR PR Hastalar % 271/363 250/364 168/361 17/264 18/247 51/189 KVY N ü k s Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: HCV RNA nın 4 ve 12 haftalarda tesbit edilebilir olmasına göre KVY oranları Saptanamayan (Devam eden HVY var) 100 80 dhvy=%58.4 89% Saptanabilir (Devam eden HVY yok) dhvy=%56.9 97% dhvy=%8.0 83% KVY (%) 60 54% 50% 40 39% 20 0 189/ 212 82/ 151 171/ 207 79/ 157 28/ 29 T12PR T8PR PR 130/ 332 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: T12PR kolunda bazı alt gruplardaki KVY oranları 100 KVY (%) 80 60 40 74% 75% 83% 70% 75% 62% 20 0 159/ 214 112/ 149 118/ 142 150/ 214 244/ 325 Erkek 45 yaş Beyaz 16/ 26 Kadın >45 ila 65 yaş Zenci Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: T12PR kolunda bazı alt gruplardaki KVY oranları 100 80 74% 75% 71% 79% 78% 74% KVY (%) 60 40 20 0 26/ 35 245/ 328 152/ 213 118/ 149 64/ 82 207/ 281 Hispanik HCV Subtip 1a HCV RNA <800,000 Non-Hispanik HCV Subtip 1b HCV RNA 800,000 Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: T12PR kolunda bazı alt gruplardaki KVY oranları 100 KVY % 80 60 40 81% 83% 75% 62% 62% ` 67% 71% 20 0 109/ 134 117/ 156 Fibrozis yok veya Hafif Fibrozis Portal Fibrozis Köprüleşme fibrozisi Siroz 32/ 52 13/ 21 129/ 155 87/ 129 55/ 77 VKİ<25 (Normal) VKİ 25 ila <30 (Kilolu) VKİ 30 (Şişman) Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ADVANCE: Önceden Tedavi Almamış Hastalar Sonuç Peg-IFN/RBV e kıyasla telaprevir içeren rejimler, hastaların genelinde ve analiz edilen tüm alt gruplarda KVY oranlarında belirgin bir artış sağlamıştır. Telaprevirle tedavi edilen hastaların çoğunluğunda 4 ve 12 haftalarda saptanamayan HCV-RNA sağlanmış ve bu hastalar sadece 24 hafta tedavi almışlardır. KVY de belirgin artış ve yanıta göre yönlendirilen tedavinin hızlı yanıt veren hastalarda tedavi süresini kısaltması bu tedavinin önemli gelişmelerindendir. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;364:2405-2416.

ILLUMINATE Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT, Fried MW, Kleber K, Martin M, Sankoh AJ, Kauffman RS, George S, Wright CI, Poordad F. Telaprevir in combination with peginterferon alfa2a and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment-naïve genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid viral response: Final results of phase 3 ILLUMINATE study. Hepatology 2010;52(Suppl S1):401A-402A.

ILLUMINATE: Tedavi Kolları T/PR,* 12 hf (n=540) PR 8 hf dhvy (n=352; 322 si 20. hf. da rand. edidi) PR 4 hafta daha (n=162) Takip 24 hf PR 28 hafta daha (n=160) Takip 24 hf dhvy yok T, Telaprevir 750 mg TID P, Peg-IFN alfa-2a 180 g/hf R, RBV 1000-1200 mg/gün PR* 36 hafta daha Takip 24 hf *12. haftada 2 log luk bir azalma sağlayamayanların ya da 24. haftada saptanabilir HCV-RNA sı olanların tedavisi, virolojik yanıtsızlık nedeniyle kesildi. dhvy; devam eden hızlı virolojik ynaıt, 4. ve 112. haftalarda saptanamayan HCV RNA Sherman KE et al. Hepatology 2010;52(Suppl S1):401A-402A.

ILLUMINATE: KVY Oranları KVY (%) n=540 n=162 n=160 Genel dhvy si olan T12/PR24 dhvy si olan T12/PR48 Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

ILLUMINATE: Sonuç dhvy sağlanan hastalarda 24 haftalık telaprevir bazlı tedavi, 48 haftalık telaprevir bazlı tedaviden daha kötü değildir (KVY %92 e karşılık %90) Yanıta göre yönlendirilen tedavi, tüm hastaların %74 ünde KVY sağlamıştır ve hastaların yaklaşık 2/3 ü daha kısa süreli tedavi vermek için uygun olmuştur. Bu sonuçlar, önceden tedavi almamış hastalarda telaprevir bazlı rejimler için yanıta göre yönlendirilen tedavi uygulamalarını desteklemektedir. Sherman KE et al. Hepatology 2010;52(Suppl S1):401A-402A. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE The New England Journal of Medicine 2011;364:2417-2428 Original Article Telaprevir for Retreatment of HCV Infection Stefan Zeuzem, M.D., Pietro Andreone, M.D., Stanislas Pol, M.d., Eric Lawitz, M.D., Moises Diago, M.d., Stuart Roberts, M.D., Roberto Focaccia, M.D., Zobair Younossi, M.D., Graham R. Foster, F.C.R.p., Andrzej Horban, M.D., Peter Ferenci, M.D., Frederik Nevens, M.D., Beat Mullhaupt, M.D., Paul Pockros, M.D., Ruben Terg, M.D., Daniel Shouval, M.D., Bart van Hoek, M.D., Ola Weiland, M.D., Rolf Van Heeswijk, Pharm.D., Sandra De Meyer, Ph.D., Don Luo, Ph.D., Griet Boogaerts, M.Sc., Ramon Polo, Pharm.D., Gaston Picchio, Ph.D., and Maria Beumont, M.D., for the REALIZE Study Team*

REALIZE: Çalışma Tasarımı NEJM 2011;364:2417 Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü Çalışmaya, önceden aldığı Peg-IFN/RBV tedavisi ile KVY elde edememiş hastalar alındı: Önceden tedavi alıp nüks edenler (HCV-RNA sı Peg-IFN/RBV ile tedavi sonunda saptanamaz olup 24 haftalık takip sırasında yeniden saptanabilir hale gelenler) Önceki tedaviye yanıtsızlar ( en az 12 haftalık bir tedavi ile saptanamaz HCV-RNA elde edilememiş olgular) Kısmi yanıtsızlar (Peg-IFN/RBV ile 12. haftada HCV-RNA da 2-log10 düşüş olması ancak tedavi sonunda saptanamaz HCV-RNA elde edilememiş olgular) Yanıtsızlar (Peg-IFN/RBV ile 12. haftada HCV-RNA da <2-log10 düşüş gerçekleşen olgular) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-2428.

REALIZE: Tedavi Kolları 4. Hafta 12. Hafta 16. Hafta 48. Hafta 72. Hafta T12/PR48 TVR/Peg/RBV Pbo/Peg/ RBV Peg/RBV Takip T12(DS)/PR48 Pbo/ Peg/ RBV TVR/Peg/RBV Peg/RBV Takip Pbo/PR48 PBO/Peg/RBV Peg/RBV Takip T, Telaprevir 750 mg TID P, Peg-IFN alfa-2a 180 g/hf R, RBV 1000-1200 mg/gün Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-2428.

REALIZE: Daha Önceki Peg-IFN/RBV Tedavisine Göre KVY Oranları Tüm T12/PR48* (n:248) Pbo/PR48 (n:41) KVY (%) 246/ 286 15/68 Öncesinde Nüks 57/ 97 4/27 Öncesinde Kısmi Yanıtlı 47/ 147 2/37 Öncesinde Yanıtsız *Öncü standart tedavi ve hemen başlama T12/PR kolları biraraya getirildi Telaprevir (INCIVEK ) Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE: Takip Sırasında Nüks Tüm T122/PR48* Pbo/PR48 Nüks (%) 8/254 27/43 14/71 0/4 15/62 2/4 Öncesinde Nüks Öncesinde Kısmi Yanıtlı Öncesinde Yanıtsız Nüks oranları tedavi sonunda saptanamayan HCV-RNA lı hastalar üzerinden hesaplandı *Lead-in ve hemen başlama T12/PR kolları biraraya getirildi Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE: Tedavi Başında Sirozu Olan Hastalarda KVY Tüm T12/PR48* Pbo/PR48 KVY (%) 48/55 2/15 11/32 1/5 7/50 1/10 Öncesinde Nüks Öncesinde Kısmi Yanıtlı Öncesinde Yanıtsız *Lead-in ve hemen başlama T12/PR kolları biraraya getirildi Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

REALIZE: Önceden Tedavi Edilmiş Hastalar Sonuç Daha önce Peg-IFN/RBV tedavisine yanıt alınamamış genotip 1 HCV olgularında tedaviye telaprevir eklenmesi, KVY oranlarını belirgin artırmaktadır. Peg-IFN/RBV ile öncü PR tedavi uygulaması, KVY oranlarını artırmaz KVY oranları, nüks edenlerde en yüksek (%86), kısmi yanıtlılarda orta (%59), yanıtsızlarda en düşüktür (%32) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011;364:2417-2428. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir Endikasyonu, Dozu ve Kullanımı

Telaprevir: Endikasyonlar ve Uygulama Önemli Noktalar Telaprevir+peginterferon alfa+ribavirin, genotip 1 kronik hepatit C tedavisinde endikedir. Sirozlular da dahil kompanse karaciğer hastalığı olan erişkinler Daha önce tedaci almamış ya da interferon bazlı bir tedavi alıp yanıt vermeyen, kısmi yanıt veren ya da nüks eden hastalar Telaprevir monoterapi olarak verilmemelidir. Daha önce yanıtsız olan hastaların büyük bir bölümünde (özellikle sirozu olanlar) KVY elde edilememiştir ve telaprevir kombinasyon tedavisinde, telaprevir direnciyle ilgili değişiklikler ortaya çıkmıştır. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.

Telaprevir in uygulanma şekli

Telaprevir: Doz ve Uygulama Sonuç Telaprevir/Peginterferon Alfa/Ribavirin Kombinasyon Tedavisi Telaprevir tabletlerin önerilen dozu günde 3 kere (7-9 saat arayla) yiyeceklerle 750 mg. dır. (iki tane 375 mg tablet). Peg-IFN alfa ve RBV dozları, kendi prospektüslerinde belirtildiği şekildedir. Önerilen telaprevir süresi Peg-IFN alfa ve RBV ile birlikte 12 haftadır. HCV-RNA düzeyleri, kombinasyon tedavisinin süresini belirlemek ve tedaviyi kesmeyi değerlendirebilmek için 4 ve 12. haftalarda ölçülmelidir. Yan etkilerde telaprevir dozu değiştirilmemelidir. Peg-IFN ve RBV dozları belirtildiği şekilde değiştirilebilir Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.