Metabolik Kemik Hastalıkları Dr. M. Eda Ertörer Mart 2011 Dönem 3 Öğrenci Dersi
Kemik görevleri Vücuda destek Ağırlık taşımak Vital organları korumak Kasların yapışmasını sağlamak Ca, Mg, Na, fosfor gibi iyonlar için depo
Kemik yapısı Büyük mineralize matriks %65 inorganik bileşenler %35 organik bileşenler (az miktarda proteoglikanlar, lipidler, kollajen olmayan proteinler, gamakarboksibütirik asit kapsayan proteinler) Küçük ve aktive fraksiyon mineral homeostazis (serum Ca düzeylerinin kontrolü için inorganik komponentin dağılımı ve içeriğinin sağlanması) iskelet homeostazisi (remodelling)
Modeling (yapılanma) fetal erişkin hayat devamlı büyüme Yapım>Yıkım Remodeling (yeniden yapılanma) Matürasyon sağlandıktan sonra.normal yapının korunması.mekanik güçlere karşı adaptasyonun sağlanması Yapım=Yıkım
Metabolik kemik hastalıkları-değerlendirilmesi-1 Görüntüleme-1 -DXA-(dual X-Ray absorpsiyometri) kemik mineral içeriği (BMC) g/cm 2 kemik mineral dansite (BMD-KMD) bilgi verir T skoru anlamı- sağlıklı genç erişkine göre durum Z skoru anlamı- yaş, cinsiyet ve vücut ölçüsü bakımından benzer kişi ile karşılaştırıldığındaki durum
Metabolik kemik hastalıkları-değerlendirilmesi-2 Kemik döngü belirleyicileri Yapım belirleyicileri (1) Alkalen fosfataz (kemik spesifik) Yüksek ALP kemik kaybı ve kırığı predikte eder Osteokalsin Prokollajen peptitler (kollajen sentezinin belirleyicisi)
Yıkım belirleyicileri İdrarda Açlık idrar kalsiyum atılımı???? (oral alım, intestinal emilim, renal tutulum????) Hidroksipirolin Kollajen yıkılır dolaşıma hidroksipirolin geçer %80-90 ı metabolize olur Gıda ile alınan jelatin de ölçüme katılır -----tavsiye edilmez Piridinolin ve deoksipiridinolin Serbest-total piridinolin Serbest-total deoksipiridinolin Kollajen çapraz bağları N-telopeptiti (NTx) Kollajen çapraz bağları C-telopeptiti (CTx)
Yıkım belirleyicileri (3) (serumda) NTx CTx TRAP (tartarata dirençli asit fosfataz)-osteoklast kökenli tip 1 kollajenin karboksiterminal propeptiti Önemli noktalar: Diurnal ritm (+) Aç karnına sabah 2. idrarda ölçülmeli
METABOLİK KEMİK HASTALIKLARI 1. Osteoporoz Kemik kütlesinde azalma ve mikromimaride bozulma ile karakterize sistemik bir iskelet hastalığı Kemik kırılganlığı.kırık riski ARTAR Ölçümde.KMD
*Ca, P, PTH, 25 (OH)D vit N sınırlarda Kategori Normal Osteopeni (düşük kemik kütlesi) Tanımlama SD (standart sapma) Genç erişkine ait referans ortalaması (T) 1 SD SD -1 ile -2.5 arası Osteoporoz 2.5 SD den daha fazla düşüş (-2.5) Ciddi osteoporoz 2.5 SD den daha fazla düşüş (-2.5) ve bir ya da daha fazla kırık
Osteoporoz sebepleri 1. İdeal doruk kemik yoğunluğu ve sağlamlığına ulaşılamaması (**genetik faktörler, beslenme-ca alımı, fiziksel aktivite, hastalıklar) 2. Artmış yıkım ile kemik kaybı (postmenopozal dönem, ilaçlar, hastalıklar) 3. Kaybedilen kemiğin yerine yeni kemik yapılamaması (ileri yaş-büyüme faktörlerindeki azalma?)
Primer osteoporoz (OP) Postmenopozal osteoporoz-tip 1 OP (görece genç-çoğunlukla kadın- vertebral kırık) Senil Osteoporoz-tip 2 OP (yaşlı-kadın ve erkek-kalça kırığı)
Sekonder osteoporoz Endokrin bozukluklar: hiperparatiroidi hipertiroidi hipogonadizm hiperprolaktinemi Cushing sendr. DM (tip 1) gebelik ve laktasyon Hematolojik bozukluklar multiple myeloma lösemi orak hücreli anemi Konnektif doku hastalıkları osteogenezis imperfekta makroglobulinemi lenfoma talesemi Ehler Danlos sendr.
İlaçlar glukokortikoitler immunosuppresif ajanlar heparin antikonvüzanlar İmmobilizasyon Renal hastalıklar kronik renal yetmezlik Nutrisyonel ve GİS bozuklukları total parenteral nutrisyon hepatobiliyer hastalıklar İnflamatuar barsak hastalıkları (malabsorpsiyon sendr.) Diğer organ nakli sonrası romatoid artrit KOAH
Vertebral kırıklar Boy kısalması T6 nın altında ve lomber bölgede (en sık) OP kendisi çok nadiren sinir köklerine ve spinal korda bası yapar
Femur kırığı -Femur boynu -Büyük trokanter tabanında (en sık) Peri-post op. dönemde (%5-20 mortalite)
Osteoporoz risk faktörleri -Yaş -Düşük vücut kütle indeksi -Kişisel kırık öyküsü varlığı -Ailede kırık öyküsü varlığı -Sigara içimi -Glukokortikoit tedavisi (3 ay ve daha üzeri süre ile >5 mg prednizolon veya eşdeğeri kullanmak) -Alkol (3 ünite veya üstü tüketim/ gün) -Sekonder OP sebepleri (1 ünite alkol= 1 kadeh şarap (125ml)= 10 gr)
Tedavi 1. Risk gruplarının belirlenmesi 2. Düşmelerin engellenmesi 3. Sigara içiminin engellenmesi 4. Yeterli Ca ve D vitamini desteği 5. İlaçlar kemik yıkımını önleyen ilaçlar (bisfosfonatlar, kalsitonin) kemik yapımını artıran, yıkımını azaltan ilaçlar (stronsiyum ranelat) hem yapımı hem yıkımı artıran ilaçlar (sentetik parathormon-aralıklı)
2. Hiperparatiroidi ile seyreden kemik hastalıkları Primer Sekonder
Üst paratiroid bezleri süperior tiroid arterin posterior dalı Alt paratiroid bezleri inferior tiroid arter besler
Şef hücreler a. Serum Ca değişirse hızla hormon salgılar (akut hipokalsemi PTH mrna hızla artar) (kısa dönem adaptasyon) b. PTH sentezleyebilir, işleyebilir ve depolayabilir (ara dönem adaptasyon) c. Kronik uyarıda çoğalabilir (hipokalsemi, hiperfosfatemi, üremi, düşük 1-25 (OH) 2 D 3, neoplastik) (uzun dönem adaptasyon)
Primer hiperparatiroidi Ca P PTH Özellikleri: -Aşırı renal kalsiyum emilimi -Fosfatüri -Artmış 1-25 (OH) 2 D 3 (aktif Dvit-kalsitriol) sentez -Artmış kemik yıkımı
Nedenleri -%75-80 olguda bir ya da daha fazla paratiroid adenomu -%20 olguda her 4 bezin hiperplazisi -%1-2 olguda paratiroid karsinomu
Klasik primer hiperparatiroidi KEMİK -Jeneralize armış kemik yıkımı -Kemik iliğinin fibrovasküler doku ile işgali -Artmış osteoblastik aktivite Osteitis fibroza sistika
-jeneralize demyelinizasyon -subperiostal rezorpsiyon -kemik kistleri -osteoklastoma (Brown tümörleri) Çok-çekirdekli osteoklastlar -patolojik kırıklar
Kafatasında tuz-biber manzarası (diffüz trabeküler yıkım) (iç dış kortikal ayrımların ortadan kalkması)
-Tekrarlayan kalsiyum taşları (öz. Ca fosfat taşları) -Nefrokalsinozis -Renal fonksiyonel bozukluklar (kontsantre etme kapasitesinde azalma) Kronik renal yetmezlik
-Konjanktival kalsifikasyonlar -Band keratopati -Peptik ülser hastalığı -Akut-kronik pankreatit -Anormal kardiak kalsifikasyon -Sol ventrikül hipertrofisi
Hiperkalsemi Sinir sistemi baskılanır CNS refleks aktivitesi.. Güçsüzlük, proksimal myopati, hipertoni Letarji, depresyon, psikoz, ataksi, KOMA!!!!! Bulantı, kusma, kabızlık, iştahsızlık Hipertansiyon (%50), bradikardi (QT aralığı kısalır) Poliüri, GFR azalma, Dehidratasyon, hiperkloremik asidoz Ca 14 mg/dl!!!!!
Tanı -Biyokimyasal -99mTc-sestamibi sintigrafisi (öz. 2. kez cerrahi gerekenlerde)
Osteomalazi ve Rikets Vit D eksikliği Vit D ile ilgili sorunlar (Sekonder hiperparatiroidi)
Nedenleri -Koyu cilt rengi (UV penetrasyonu azdır) (takisterol, luminesterol üretimine kayış) -Yetersiz vit D alımı (RDA 200IU/gün) Yetersiz güneş ışığında 2-3 katı Serum 25 (OH) D nin 15ng/dl nin altına düşmesi sorun Yaşlılara 800IU/gün Vit D desteği PTH yı baskılar ve kalça kırığı riskini azaltır -GIS emilim bozuklukları 25 (0H) D ve 1,25 (OH) 2 D 3 safra tuzlarına salgılanır, enterohepatik siklusa girer, emilim bozukluğunda
-Renal hastalıklar 1-α hidroksilaz aktivitesinde azalmaya bağlı -Cr Cl <30-40 ml/dk civarına düşünce- -İlaçlar (anti-epileptikler) 25-0H D hepatik inaktivasyonu artar -İleri evre KC hastalığı 25-0H D üretimi sorunlu
-Psödovitamin D eksikliği rikets (PDDR) Hipokalsemi + sekonder hiperparatiroidi OR vit D ve 25 (OH) D.N veya 1,25 (OH) 2 D 3 1α-hidroksilaz gen mutasyonu -Herediter vitamin D dirençli rikets (HVDRR) Hipokalsemi + hipofosfatemi + sekonder hiperparatiroidi vit D eksikliğine benzer 1,25 (OH) 2 D 3 OR vit D reseptör gen mutasyonu-end-organ direnci Alopesia totalis
Genu varum irregüler metafizler, genişlemiş büyüme plakları
Psödofraktür (Milkman send.) (Looser zone) (Sekonder hiperparatiroidide görülen subperiosteal erozyonların radyolojik görüntüsü)
Tanı Serumda Ca P PTH idrar Ca Tedavi D vitamini desteği (400-800 IU/gün) (etyolojiye göre gerekirse calcitriol olarak destek) Ca desteği (1000-1500mg/gün)
Renal osteodistrofi 1,25 (OH) 2 D 3 sentezi azalır Fosfat atımı azalır..sonuç: sekonder hiperparatiroidi osteitis fibroza sistika tersiyer hiperparatiroidi yumuşak doku kalsifikasyonları (damar içi olursa iskemi, gangren)
3. Hipoparatiroidi Kemik rezorpsiyonu İdrar kalsiyum emilimi azalmış Laboratuarda Ca P PTH
Hipokalsemi Nöral zarların Na + geçirgenliği.kolay uyarılabilirlik N in %50 altına inince spontan deşarjlar (+) Tetani Konvülziyon
Hipokalsemide görülen ebe eli (karpopedal spazm) Traussau (+)------N toplumda %2-3 kadar (+)
Klinik Bulgular tetani konvülziyon paresteziler psödotümör serebri papil ödemi konfüzyon katarakt (uzun dönemde) hareket bozuklukları Bradikardi Uzamış QT intervali Bozulmuş kardiak (QT uzar) kontraktilite
Hipoparatiroidi nedenleri -Postoperatif hipoparatiroidi (kalıcı, %0.5-%1) -İnfiltratif hastalıklar hemokromatozis thalesemia majorda fazla kan transfüzyonuna bağlı demir birikimi ile Wilson hastalığı nadiren metastatik Ca lar
-PTH salgılanmasında bozukluklar Hipomagnezemi (Bozulmuş PTH salınımı, PTH etkilerine periferik direnç) Kronik respiratuar alkaloz (PTH salgılanmasını bozar, PTH ya renal direnç) Otozomal Dominant hipokalsemi (hipokalsemi, konvülziyonlar ve uygunsuzca normal PTH seviyeleri) -Konjenital veya kalıtsal paratiroid hastalıkları Di-George sendromu, Familial hipoparatiroidi gibi.
Hipoparatiroidi tedavisi D vitamini desteği Ca desteği
4. Paget hastalığı Büyük hiperaktif osteoklastların kontrolsüz ve yerel oluşu ile karakterize 40 yaş üstü erişkinlerin %3 ünde (+) Hastaların %15-30 unda aile öyküsü (+) Artmış kemik yıkımını takip eden kaotik kemik yapımı Histolojik görünüm: Dev osteoklastlar-aktif osteoblastlar içeren fokal alanlar
Kemik dezorganize Lameller yapı bozulmuş (mozaik patern) Kemik iliğinde fibrozis ve artmış vaskülarite (+) Viral etyoloji??? (osteoklastlarda viral inklüzyon cis. kızamık nükleokapsit proteini +)
Paget hastalığı klinik bulgular Kadın = Erkek (erkekler daha semptomatik) Gnll. 50-60 y civarı Tek lezyon Çoklu lezyon Tutulan kemik bölgesinde ağrı (+), deg OA eğilme, bükülme, kırılma vertebrada kifoz, spinal kord kompresyonu kafa tası tutulumu.sağırlık osteosarkoma (<%1) Yüksek kan akımı ısı artışı
Tanı Ca P PTH ALP Kemik döngü belirleyicileri Tedavi Bisfosfonatlar (alendronat, risedronat) Kalsitonin
5. Osteogenezis imperfekta Sorun: tip1 kollajen geninde İnsidans: 1/200.000-500.000 doğum Osteoblastlarda..protokollajen (lizin ve prolin hidroksillenir) (alfa zincirleri 3 lü heliksel yapı oluşturur) prokollajen olarak salgılanır (N ve C terminalleri uzaklaştırılır) tropokollajen tropokollajen lifleri çapraz bağla bağlanır KOLLAJEN LİFLERİ
Kemikler Ligamentler Cilt Sklera Dişler etkilenebilir Artmış/azalmış kemik döngüsü Kemiklerde deformasyon, kırıklar Ligamentlerde kalsifikasyon Eklemlerde hipermobilite Ciltte kolay morarmalar Mavi sklera (hastalık şiddeti ile ilintisiz) Dişler frajil, rengi bozuk
Osteogenezis imperfekta tanısı Klinik bulgu yoksa: Cilt biyopsisi ile edinilen fibroblast kültürlerinde jel elektroforezi ile kollajen analizi Tedavi???? Oral bisfosfonatlar
6. Osteopetrozis Defektif kemik yıkımı ile karakterize (azalmış yıkım-artmış yapım) Matur osteoklastların fonksiyonu ile ilgili genlerde mutasyonlar (+???) İnfantil Osteopetrozis (OR) Karbonik anhidraz II eksikliği (OR) osteoklastların hidrojen salgılayabilmesi için gerekli karbonik asiti sağlayan enzimdir Albers-Schonberg hastalığı (OD osteopetrozis tip 2) jeneralize osteosklerozis sandviç vertebra kırıklar, osteoartrit, iskelet deformiteleri
7. Fibröz displazi Geniş osteoblastik ve fibroblastik elemanlar içeren kemikler -Mono-ostotik -Poli-ostotik (Mc-Cune Albright sendromu) -Femur, tibia, kostalar, yüz etkilenebilir (2.-3. dekatta tanı) Tedavisi??? -Büyüyen lezyonlar, sinir basısı, patolojik kırıklar cerrahi müdahale gerektirebilir -Bisfosfonatlar??? -Aktif D vitamini???
8. İskelet dışı kalsifikasyon-ossifikasyon Travma (cerrahi ya da kaza) sonrası ektopik-heterotropik kemik oluşumu -kalça protez operasyonu sonrası -spinal kord zararlanmaları sonrası görülebilir Tedavi: Işınlama NSAID tdv.pg sentezi inhibisyonu Myozitis ossifikasyon Travmatize olan kasta kemik oluşumu