Kistik Fibrozis Tedavisi ve YENİLİKLER. Dr. Nural KİPER Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi Ankara

Kistik Fibrozis Tedavisi ve YENİLİKLER Dr. Nural KİPER Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi Ankara

KF de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan Tedavi Stratejileri 1. Altta yatan temel defektin düzeltilmesi 2. CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi 3. Semptomatik tedavi;. Antibiyotikler (oral, IV, inhale). Göğüs fizyoterapisi. Bronkodilatörler. Mukolitikler. Antiinflamatuar tedavi. Akciğer transplantasyonu

KF de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan Tedavi Stratejileri 1. Altta yatan temel defektin düzeltilmesi 2. CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi 3. Semptomatik tedavi

Gen transferi ve ekspiresyonu GEN TEDAVİSİ Faz 1-2 klinik çalışmalar Parsiyel düzelme

GEN TEDAVİSİ VEKTÖRLER -Virusler;.Adenovirus.AAV - Sentetik vektorler;.liposom.plazmid KISITLAMALAR - Mukosiliyer klirens -Kalın mukus örtüsü - Kolonizasyon SORULAR - Hedef hücreler? - Ekspresyon miktarı? - Uzun süreli ekspresyonun sağlanmasi için gerekli şartlar?

KF de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan Tedavi Stratejileri 1. Altta yatan temel defektin düzeltilmesi 2. CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi 3. Semptomatik tedavi;. Antibiyotikler (oral, IV, inhale). Göğüs fizyoterapisi. Bronkodilatörler. Mukolitikler. Antiinflamatuar tedavi. Akciğer transplantasyonu

CFTR Proteini Tamir Tedavileri Gentamisin G418 4-PBA Milrinone 4-PBA 4-PBA Milrinone İsoflavones İsoflavones İsoflavones İsoflavones Milrinone Milrinone

İyon Transportunun Düzenlenmesi Amaçlar; - Cl sekresyonunu arttırılması - Na hiperabsorbsiyonunun engellenmesi -ASL`nin rehidrate edilmesi Ajanlar; - Amilorid (Na kanal blokörü, diüretik) - ATP ve UTP (Diğer Cl kanalları üzerinden etkili) Scjidlow DV. Paed Respir Rev 2000; 1: 107-13.

. Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü,. 5 yaşından büyük, FEV1 %50,. 6 aylık inhale amilorid tedavisi ile,. SFT lerinde istatisiksel düzelme saptanmadı. Faz 3 klinik çalışma başarısız bulunduğundan onay alamadı.

Avantaj Dezavantaj Hastalık Evresi Gen Transferi Küratif Transfer Erken evre CFTR gen zorluğu expirasyonu CFTR Tedavisi Küratif olabilir Doz? Erken evre İnhale, oral Pahalı kullanım İyon Transportu Küratif olabilir CFTR gerekli Erken evre İnhale, oral kullanım McKone EF. Drug Discover Today. 2004; 1: 1: 137-137-43.

KF de Solunum Sistemine Yönelik Amaçlanan Tedavi Stratejileri 1. Altta yatan temel defektin düzeltilmesi 2. CFTR protein fonksiyonunun düzeltilmesi 3. Semptomatik tedavi;. Antibiyotikler (oral, IV, inhale). Göğüs fizyoterapisi. Bronkodilatörler. Mukolitikler. Antiinflamatuar tedavi. Akciğer transplantasyonu

Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler I.. P.aeruginosa kolonizasyonu-tobi (preservative free tobramisin)-pari LC nebulizator %12 %12 * Hastaneye yatış oranlarında da %26 azalma. Hodson ME. Eur Respir J 2002; 20: 658-64. Ramsey BW. N Eng J Med 1999; 340: 23-30.

İnhale Antibiyotikler Colistin- Aztrenom Vankomisin Diğer çalışmalar

Antibiyotik Tedavisinde Yenilikler II.. MRSA-Linezolid Ferrin M. Pediatr Pulmonol 2002; 33: 221-3.. ABPA-Itrakanazol Spencer H. Curr Pediatr 2003; 13: 259-63.

KF DE İNHALE BRONKODİLATÖR 1. Wheezing 2. KF-Astım 3. Fizyoterapiye yardımcı 4. Nebülize diğer tedavilerden önce kullanılır.

KF DE İNHALE BRONKODİLATÖR 1.Wheezing; - İnfeksiyon ve inflamasyondan kaynaklanan hava yolu mukozal ödemi - Epitel hasarı sonucu gelişen otonomik sinir uçlarının stimülasyonu - Mediatörlerin hava yolu düz kasında kasılmaya yol açması, - Bronşektazi - Kollaps

KF DE İNHALE BRONKODİLATÖR CF-Astım; Bronkodilatör tedaviye yanıt veren akut hava yolu obstrüksiyon epizotu varlığında, - Ailede astım öyküsü veya atopi varlığı veya eozinofili-ige yüksekliği varlığında söz edilir. - Prevalans %31.5 North American Epidemiologic Study of CF (ESCF)

KF DE İNHALE BRONKODİLATÖR KF de kısa ve uzun etkili bronkodilatörler; Bronş hiperreaktivitesi varlığında kısa ve uzun vadede faydalıdırlar.

Mukolitik Tedavi I. Aerosolised rhdnase * n=968 (çocuk ve erişkin), FVC >%40 * Akut pulmoner ekzaserbasyon sayısında %28-37 azalma Fuchs HJ. N Engl J Med 1994; 331: 637-642.

Mukolitik Tedavi II. Aerosolised Hipertonik Saline 3 ay boyunca çocuk KF hastalara; 1. Her gün rhdnase (2.5 mg/gün) 2. Gün aşırı rhdnase (2.5 mg/gün) 3. Her gün %7 (hipertonik) saline (2X5 cc) * FEV1 de %16,%14,%3 artış saptandı. Suri R. Thorax. 2002 Oct;57(10):841-6.

164 CF (>6 yaş) Çalışma Grubu Hipertonik salin (%7 lik) 2X4 cc inhale, 48 hafta Kontrol Grubu SF (%0.9 luk) 2X4 cc inhale, 48 hafta

. Çalışma grubunda FEV1 ve FVC de İlk değerlere göre % değişim oranında artma (p=0.03). Çalışma grubunda daha az pulmoner eksezerbasyon (p=0.02) Öncesinde bronkodilatör verilmesi ile uygulanan hipertonik salin inhalasyonu CF de etkin, güvenli ve ucuz bir tedavi yöntemidir

Makrolid Antibiyotiklerin İmmunoregulatuar Etkileri Bakteri Mukus tabakası İnflamatuar hücreler Normal hücreler

Antiinflamatuvar Tedavi Makrolid antibiyotikler (azitromisin) - İnflamatuvar sitokinleri baskılar (IL-8, TNF-α, IL-1β, IL-6) - Adezyon moleküllerinin ekspiresyonunu azaltır - Nötrofil fonksiyonlarını baskılar - Oksidatif hasarı azaltır -Bronş hiperreaktivitesini azaltır - Mukus reolojisini düzenler - P. aeruginosa biofilm oluşumu önler ve yıkımını arttırır.

. 41 çocuk (8-18 yaş), ortalama FEV1: %61. Azitromisin - plasebo ile 6 aylık tedavi Azitromisin aldıkları dönemde;. FEV1`de % 5.4 artış (p<0.05). Daha az akut ekzaserbasyon ve antibiyotik ihtiyaci. Balgamdaki mikroorganizma çeşidi ve yoğunluğu üzerine etkisi olmadı. Balgamda inflamatuvar markerlara etkisi gösterilemedi. Yan etki gözlenmedi

CF & Makrolid antibiyotikler - 12 çalışma yayınlandı - 3 RCT - 2 RCT çocukluk yaş grubunu kapsıyor Ferrara G. Evidence-based review. Resp Med 2005; 99: 1-10

LONG TERM CLARITHROMYCIN THERAPY IN CYSTIC FIBROSIS: EFFECTS ON INFLAMMATORY MARKERS IN BAL AND CLINICAL STATUS (Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, cross-over çalışma) -17CF hasta ( 3-14.8 yaş) -FEV1 %70 - Grup 1: CM (15 mg/kg/gün, 2 doz, 3 ay) - Grup 2: Plasebo (3 ay) - BAL IL-8, TNF ve NE, hücre sayısı - Modifiye NIH score, -Ağırlık z-skoru -SFT HÜTF Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi, 2004

LONG TERM CLARITHROMYCIN THERAPY IN CYSTIC FIBROSIS: EFFECTS ON INFLAMMATORY MARKERS IN BAL AND CLINICAL STATUS (Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, cross-over çalışma) 3 aylık CM kullanımı;. BAL inflamatuar sitokinleri azaltıcı etkisi gösterilmedi. mnih skorunda düzelme. Akut pulmoner ekzaserbasyon sayısında azalma. BMI de artma HÜTF Çocuk Göğüs Hastalıkları Ünitesi, 2004

KF DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER.I. 4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 1-12 yaş, 45 çocuk (hafif-orta); 24 çocuk plasebo 21 çocuk prednizolon po. (2mg/kg, maksimum 60 mg, gün aşırı) 4 yıl sonra; Prednizolon grubunda VC, PEF, FEV1 de anlamlı artma, Prednizolon grubunda hastaneye yatış sayısında anlamlı azalma, Prednizolon grubunda kilo alımı ve büyümede anlamlı artış saptandı. Auerbach HS, Williams M, Kirkpatrick JA, et al. Lancet 1985; 2: 686-8.

KF DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER.II. Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 6-14 yaş, 285 çocuk (FEV1>%60); Plasebo grubu Prednizolon grubu (1 veya 2 mg/kg, maksimum 60 mg, gün aşırı) 2-3 yıl sonra; Çalışma prednizolon grubunda meydana gelen yan etkiler nedeniyle durduruldu! Prednizolon grubunda FVC de anlamlı artma, İki grup prednizolon etkinliği arasında fark yok, Prednizolon ve plasebo grubu arasında hastaneye yatış sayısı, oranı, PEF, Shwachman skoru açısından anlamlı fark yok. Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23.

KF DE ORAL GLUKOKORTİKOİDLER.III. Uzun süreli oral steroid tedavisinin yan etkileri faydalı etkilerinin önüne geçmektedir; (Glukoz intoleransı, katarakt, osteoporoz-osteopeni, cushing, anoreksia nervosa, vs.) Oral prednizolonun (2 mg/kg/gün aşırı-6 aydan uzun) veya (1 mg/kg/gün aşırı-24 aydan uzun) büyüme üzerinde ciddi yan etkileri olmuştur, Oral steroid kullanımı P. aeruginosa kolonizasyon sıklığını arttırmıştır. Eigen H, et al. J Pediatr 1995; 126: 515-23. Donati MA, et al. Pediatr Pulmonol 1990; 5: 277.

KF DE İNHALE KORTİKOSTEROİDLER Sistemik steroidlere oranla daha az yan etki oluştururlar; -Beklametazon, - Budesonid, - Flutikazon kullanılmıştır. Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

KF DE İNHALE KORTİKOSTEROİDLER İnhale steroidlerin KF de rutin kullanımından önce ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

AAT nin BAL da nötrofil elastaz (NE) aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir, KF de İnhale raat etkin ve güvenilir midir?. 39 erişkin KF hastası (VC %40),. Prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma,. 500, 250 ve 125 mg. raat nin balgam NE üzerine etkisi incelendiğinde;. Plaseboya göre 500 ve 250 mg. raat alan hastalarda balgam NE aktivitesinde ve diğer inflamatuvar belirteçlerde azalma (istatistiksel olarak anlamlı değil!) saptandı,. Yan etki ve allerjik reaksiyon görülmedi,. İyi tolere edilebilir ve güvenli bir ilaçdır.

KF DE İBUPROFEN. Oral NSAİ (siklooksijenaz ve lipooksijenaz inh.), nötrofil migrasyon ve fonksiyonlarını bozar.. >5 yaş, FEV1>%60 olan KF li hastalarda 20-30 mg/kg/2 kez/gün ibuprofenin FEV1 ve büyüme üzerinde olumlu etkileri olmuştur. Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54. North American CFF 1995.

KF DE İBUPROFEN 4 yıllık, prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 5-39 yaş 85 CF li hasta; 43 KF plasebo grubu 42 KF ibuprofen po. grubu (20-30 mg/kg/2 kez/gün)= (ilaç plazma düzeyi 50-100 µg/ml) İbuprofen grubunda FEV1 de azalmada anlamlı yavaşlama (sadece 13 yaş altı hastalarda), İbuprofen grubundaki hastalar IBW i çalışma boyunca koruyabildiler, (5-13 yaş arası çocuklarda bu etki daha belirgin) Konstan MW, et al. N Eng J Med 1995;332: 848-54.

KF DE İBUPROFEN Nötrofil migrasyon ve fonksiyonlarını bozucu etkisi plazma konsantrasyonu >50 µg/ml olduğunda vardır, daha düşük düzeylerde inflamasyonu paradoksik olarak arttırır, proinflamatuar etki gösterip, KF de pulmoner hasarı arttırır. Bu nedenle kullanımı boyunca plazma ilaç düzeyi sıkı monitorize edilmelidir. Konstan MW, et al. Am Rev Respir Dis 1990;141: 186-92.

KF DE KOLŞİSİN 5-28 yaş, 8 end-stage KF li hastaya 1 mg/gün 6-12 ay kolşisin verildi; Antibiyotik ihtiyacında anlamlı azalma, FEV1 ve FVC de anlamlı düzelme saptanmadı! Yan etki olarak hafif diyare görüldü. Randomize kontrollü ve daha geniş serilere ihtiyaç var. Sermet I, et al. Mediators Inflamm 1999;8: 13-15.

KF DE METOTREXAT 5 end-stage KF li hastaya (8-19 yaş), 10-20 mg/m 2, haftada 1 kez MTX Tedaviden 1 yıl sonra öncesine göre FEV 1 de anlamlı artış saptandı, 4 hastada serum IgG düzeyinde düşme saptandı, Ağır yan etki gözlenmedi. Randomize kontrollü ve daha geniş çalışmalara ihtiyaç var. Ballmann M, et al. Respir Med 2003;97: 498-500.

KF DE MONTELUKAST.II. KF li hastalarda astım ya da allerjik rinit komponenti de varsa; <5 yaş 4 mg 6-14 yaş 5 mg >15 yaş 10 mg Montelukast kullanılabilir Prescott WA, et al. Pharmacotherapy 2005;25: 556-73.

KF DE MONTELUKAST.I. Selektif sisteinil lökotrien reseptör antagonistidir, 11 KF li hastaya (16-44 yaş), FEV1< %65, 10 mg montelukast, 2 hafta verildi;. Egzersiz toleransında ve PEF de anlamlı artış,. FEV1 de değişiklik yok Morice AH, et al. Thorax 2001;56: 244-5. 16 CF li çocuk hasta (6-18 yaş), FEV1>%70, Randomize, çift kör, crossover çalışma, 3 hafta verildi, Montelukast aldıkları dönemde hastalarda;. Serum ECP ve eozinofil sayısında belirgin düşme saptandı,. FEV1 ve FVC üzerinde etkisi olmadığı görüldü. Schimitt-Grohe S, et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;89: 599-605.

Antiinflamatuvar Tedavi IL-10 Pentoksifilin Anti IL-8 Ab LTB4 antagonisti Omega 3 yağ asit IF-γ Konstan MW. Adv Drug Del Rev 2002;54:1409-23.

12 hafta, haftada 3 kez, inhale verildi; SFT, Balgam bakteri koloni sayısı, Balgamdaki inflamatuvar markerlar üzerine iyileştirici etkisi saptanmadı.

Antiinflamatuvar Tedavi. Antioksidanlar - Glutatyon (inhale) - Vitamin E (oral) - Beta karoten (oral). Proteaz inhibitörleri - Rekombinant alfa-1-antitripsin (inhale) - Rekombinant sekratuar lökoproteaz inhibitörü (inhale) Scjidlow DV. Paed Respir Rew 2000; 1: 107-13.

P< 0.01

J Pediatr Endocrinol Metab. 2006 Mar;19(3):237-44. Growth hormone normalizes pubertal onset in children with cystic fibrosis. Vanderwel M, Hardin DS. University of Texas Southwestern Medical School, Division of Pediatric Endocrinology, Dallas, USA

Akciğer Transplantasyonu. FEV1 < %30 çocukların %50`den fazlası 2 yıl içerisinde kaybediliyor Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.

Akciğer Transplantasyonu. İki ayrı sağlıklı vericiden bilateral lob transplantasyonu (sağ ve sol akciger alt loblar). Transplantasyon sonrası; 1 yıllık survival %70-80 5 yıllık survival %30-45 Woo MS. Paed Respir Rev 2004; 5: 249-54.

KF li erişkin hastalardan; Kemik iliği stromal (mezenşimal) stem cell hücreleri toplandı İnvitro ortamda havayolu epiteline farklılaştı İnvitro ortamda bu hücrelere gen transferi yapıldı Klor sekrete edebilen hücreler haline getirildi Plan: Kişinin gen transferi yapılan kendi hücrelerinin otolog KIT ile yine kendisine verilmesi

KF de kür sağlayacak tedaviye ulaşmak için çalışmalar büyük bir hızla sürmektedir, Bu sağlanıncaya kadar, yapmamız gereken; -KFtanısını erken koymak, - Beslenme, - Antibiyotik tedavisi, - Fizyoterapiyi devam ettirmek olmalıdır.