İyi İmalat Uygulamaları Denetim Süreci Uzunluğu İnceleme Raporu

İyi İmalat Uygulamaları Denetim Süreci Uzunluğu İnceleme Raporu Doçent Dr. Özden Gür Ali 1 Temmuz 212 Giriş ve Amaç Türkiye de satılan ithal ilaçların üretim yerlerinin iyi imalat uygulamaları (İİU veya GMP)sertifikasyonu için 29 yılında T.C. Sağlık bakanlığı tüm üretim yerlerinin kendi kurulları tarafından denetlenmesi uygulamasını başlatmıştır. Bu uygulamada bir ilacın sertifikasyonu için o ilacın bitmiş ürünlerin bulk, primer ambalaj üretim tesisleri ve biyoteknolojik ürünlerin etken maddelerinin üretim tesislerinin üretim yerlerinin denetlenmesi gerekmektedir. Araştırmacı İlaç Firmaları Derneği üyeleri başvuru sayısının zaman içinde artması ve denetimlerin her ilaç için üç yılda bir yenilenmesi gereğinden yola çıkarak sertifikasyon süresinin objektif olarak incelenmesi için Koç Üniversitesi öğretim üyesi Dr. Özden Gür Ali den bir rapor talep etmişlerdir. Bu raporun amaçlarından biri, ilaç şirketlerinin iç planlama süreçlerinde kullanılmak üzere tamamlanma süresi öngörü modeli geliştirmek; diğeri de tamamlanma süresinin uzunluğunu ve bu uzunluğu etkileyen faktörleri veriye dayanarak belgeleyerek süreç iyileştirme çalışmalarına zemin hazırlamaktır. AIFD bu amaçla üyesi şirketlerden anket ile kendi ilaçlarının süreç bilgileri hakkında veri toplamaktadır. Bu veri toplama çalışması ilk olarak Ocak 212de gerçekleştirilmiş, elde edilen bilgilerin yararlılığı göz önüne alınarak üçer ayda bir aynı verilerin toplanarak analizin tekrar edilmesine karar verilmiştir. Veri Kaynağı Bu çalışmada kullanılan veriler AIFD tarafından üyesi olan şirketlerden 3 Nisan 212ye kadar olan gelişmeleri hakkında Mayıs ayında bir anket ile toplanmıştır. Veride 35 şirketten, 839 ürün ve 323 üretim yerine dair 1182 ürün yer çifti başvurusu mevcuttur. Örneğin, X firmasının A ve B ürünleri olduğunu ve bu ürünlerin ikisinin de X firmasının X1 lokasyonunda üretildiğini, ayrıca B ürününün X2 lokasyonunda da üretildiğini varsayalım; bu durumda X firması için denetlenmesi gereken iki ürün (A ve B), iki yer (X1 ve X2) ve üç ürün yer çifti (A X1, B X1, ve B X2) mevcuttur. Ankette her bir ürün denetim yeri çifti için başvuru tarihi, firma ve denetim yeri, başvurunun yeni ilaç ruhsat için olup olmadığı, Türkiye ilaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK) tarafından atanan öncelik kategorisi ve anket tarihine dek tamamlanan süreç aşamalarının tarihleri belirtilmiştir. Bu aşamalar 1) TİTCK Kalite Kontrol Şubesinde GMP Denetim Dosya Başvurusu, 2) Dosyanın Denetim Hizmetleri Dairesi ne (DHD ye) gelişi, 3) Denetim Hizmetleri Dairesinin denetime gidişi, 4) DHD tarafından Denetim Raporunun Yazılıp Kalite Şube'ye iletilmesi, 5) TİTCK Kalite Kontrol Şubesi GMP raporu, ve 6) Sertifika yayınlanması olarak belirtilmiştir. Bu raporda incelenen süreç GMP denetim dosya başvuru tarihi ile başlamakta ve sertifika yayınlanma tarihi ile sona ermektedir. Ayrıca, ürünün o denetim yeri için yapılan daha önceki başvuruların denetimine dahil olup olmadığı da sorulmaktadır. Ürün ve yer verilerden yola çıkarak ürün için denetlenecek üretim yeri sayısı ve üretim yerinde denetlenen/ denetlenecek ürün sayısı da hesaplanmıştır. Bu ankette, önceki anketten faklı olarak fiziki ve dosya üzerinden denetim yapılan tüm ilaç başvuruları kapsama alınmıştır. Ankette bildirilen ürün yer çiftlerinden 49 adedi dosya üzerinden 1

denetime tabidir. Bazı ürünlerin bir üretim yeri için fiziki denetim, diğer bir üretim yeri için dosya üzerinden denetim başvurusu olduğu görülmektedir. Anket verilerinden ürün yer başvurularının %71inin yeni ruhsat için olduğunu görüyoruz. Başvuruların %56sının denetim için ana ürün olduğu, %31inin o denetim yerinde var olan denetime dâhil olduğu ifade edilmiş, kalan %13 için ise bu konuda bir yorumda bulunmamıştır. Ürün ve denetim yeri ilişkisi Genelde ürünlerin bir veya iki yerde üretildiğini, ancak altı değişik yerde üretim denetimi yapılması gereken ürünlerin de mevcut olduğunu (Grafik 1) görüyoruz. En sık rastlanan durum denetim yerinde denetlenecek tek ürün olmasıdır, ancak Grafik 2 de görüldüğü gibi aynı yerde yedi ürüne kadar sıklıkla görülebilmekte, hatta nadir de olsa otuzdan fazla ürünün aynı yerde denetlenmesi durumu oluşabilmektedir. Ürün için denetlenmesi gereken yer sayısı ürün sayısı 7 6 5 4 3 2 1 575 216 31 15 2 2 1 2 3 4 5 6 7 denetlenmesi gereken yer sayısı Grafik 1. Ürün başına denetim yeri sayısının dağılımı Denetim yerinde ürün sayısı 12 11 denetlenecek yaer sayısı 1 8 6 4 2 69 36 34 17 8 11 4 9 5 3 3 5 4 2 2 1 o yerde denetlenecek ürün sayısı Grafik 2. Denetim yerindeki ürün sayısının dağılımı 2

Öncelik kategorisine dağılım Başvuruların Yeni Ruhsat ve Ürün Yer Değişikliği için olmasına göre atandıkları öncelik kategorisi dağılımı Tablo 1de gösterilmektedir. (Tablodaki her kolonun toplamı %1dür.) Kategori Üretim Yeri Değişikliği Yeni ruhsat Toplam 1 23% 16% 18% 2 24% 29% 28% 3 16% 18% 17% 4 5% 11% 9% Bilinmiyor* 23% 11% 14% Uygulama geçerli değildi* 1% 15% 13% Toplam ürün yer sayısı 34 842 1182 Tablo 1 Başvuru türüne göre ürün yerlerin öncelik kategorisi dağılımı *Bu tablodaki Uygulama Geçerli Değildi ifadesi, Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu nun ürünlere kategori atama uygulamasından önce denetim için kategori atanmamış ürünleri ifade eder (Aralık, 21 dan önce denetim başvurusu yapılmış ürünler). Bilinmiyor ifadesi ise, Türkiye ilaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu nun ürünlere kategori atama uygulamasından sonra başvurulmuş ancak kategori bilgisi kurum tarafından henüz firmalara ulaşmamış olan ürünleri ifade eder (Aralık, 21 dan sonra başvurusu yapılmış ürünler). Ürün yer başvurularının %18i en öncelikli kategoriye atanırken, önemli bir kısmının kategorisi bilinmemektedir. Bunların bir kısmı yeni ve henüz kategori atanmamış dosyalardır; ancak önemli bir kısmı altı ila on altı aydır sürmesine rağmen kategorisinin bilinmediği başvurulardır (69 ürün yer). Öte yandan 211 yılında başvurusu yapılmış ve sertifikası 25 gün içerisinde yayınlanmış kategorisi bilinmeyen ürünler de mevcuttur (bu 13 fiziki denetim dosyasının 1unun var olan denetime dâhil olduğu ifade edilmiştir). Üretim Yeri Değişikliği başvurularının Yeni Ruhsat başvurularına göre yüzde olarak daha fazla kategori 1e atandığı (%23e karşı %16), öte yandan kategorisi bilinmeyen başvuruların da Üretim Yeri Değişikliği başvuruları arasında daha fazla olduğu gözlemlenmektedir (%23e karşı %11). Başvuruların küçük bir kısmını oluşturan dosya üzerinden denetim sürecinden geçen ürünlere odaklanırsak, Tablo2de görüldüğü gibi, Üretim Yeri Değişikliği başvurularından çok farklı olarak, Yeni Ruhsat başvurularının kategori 2ye atandığını görüyoruz. 3

SADECE DOSYA ÜZERİNDEN DENETİMLER Kategori Üretim Yeri Değişikliği Yeni ruhsat Toplam 1 19% % 1% 2 15% 61% 37% 3 23% % 12% Bilinmiyor 42% 26% 35% Uygulama geçerli değildi % 13% 6% Toplam ürün yer sayısı 26 23 49 Tablo 2. Sadece fiziki denetimsiz ürün yerlerin öncelik kategorisi dağılımı Zaman içerisinde başvuru sayısı Grafik 3 de görüldüğü gibi başvuru sayısı 21 yılında toplam 466 ürün yer iken, 211 yılında 551 olmuş, yıllık %18.2 artış gözlemlenmiştir. Son gözlemlenen tam çeyrek olan 212 ile biten yılda gözlemlenen başvuru sayısı 575, 211 ile biten tam yıldaki başvuru sayısına göre %3.4 artış kaydetmiştir. (Burada 212 nisan ayında da başvurular görülmesine rağmen olası bir mevsimsellik etkisinden kaçınmak için tam yılları karşılaştırmaktayız.) ürün yer başvurusu sayısı Zaman içerisinde başvuru hacmi ve atanan kategori 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 29 21 21 21 Q3 21 211 211 211 Q3 211 212 1 4 24 15 3 21 45 11 26 18 3 2 3 2 26 71 31 12 23 71 3 1 3 12 21 13 19 5 4 24 4 1 4 1 21 24 18 3 3 17 1 Bilinmiyor 6 23 32 3 52 74 9 Uygulama geçerli değildi 6 15 74 58 19 212 Grafik 3. Zaman içerisinde başvuru hacmi ve atanan kategori kırılımı 4

3 Nisan 212 itibarıyla yıllık gözlemlenen ürün yer başvuru sayısı ve bu başvurulardan ne kadarının onaylanarak GMP sertifikası elde ettiği Grafik 4de özetlenmiştir. Bu verilere göre, 29daki başvuruların hepsi 3 nisan 212 itibarıyla sonuçlandırılmış olmakla beraber, 21 başvurularının ancak %42si ve 211 başvurularının ancak %8i bu zamana kadar sonuçlandırılmıştır. Yıllık başvuru ve sertifika sayısı 6 5 466 551 Ürün yer sayısı 4 3 2 197 159 Toplam başvuru 1 42 6 6 29 21 211 212 Başvuru yılı Grafik 4. Başvuru yılına göre ürün yer başvurusu ve bunlar arasından 3 Nisan 212 itibarıyla bunlardan GMP sertifikası elde etmiş olanların sayısı 5

Denetleme süreci uzunluğu Anketteki 1182 ürün yer başvurusunun 245i için sertifika yayınlanmış ve süreç tamamlanmıştır, kalan 937 adedi için ise devam etmektedir. Sürenin analizi için ankette bildirilen son tarih olan 3 Nisan 212 son gözlem tarihi olarak kullanılmıştır. Tamamlanan ve devam eden başvurular için gözlemlenen sürenin dağılımı Grafik 5de gösterilmiştir. Ürün yer başvuru sayısı 18 16 14 12 1 8 6 4 2 Mevcut başvurular için gözlemlenen süre 9 91 18 181 27 271 36 361 45 tamamlanmış 5 22 17 64 75 25 22 13 2 devam eden 126 139 155 129 82 129 77 84 15 1 451 54 541 63 631 72 Gözlemlenen gün sayısı 721 81 811 9 91 99 991 18 Grafik 5. Gözlemlenen sürenin devam eden ve tamamlanmış başvurulardaki dağılımı 3 Nisan 212 itibarıyla Denetim Başvuru Süreci durumu Fiziki Dosya Üzerinden N Ortalama Standard Min Ortanca Q3 Max sapma 225 49.33 126.61 165 33 396 476 918 Sürmekte olan 98 338.11 24.57 3 168 318 493 84 2 148.4 48.39 69 95 179 179 179 Sürmekte olan 29 141.41 78.43 42 7 133 152 38 Tablo 3. başvuruların gerçekleşen süresi ve sürmekte olan başvuruların 3 Nisan 212ye kadar olan sürelerinin gün cinsinden dağılımı. Tablo 3 tamamlanmış başvuruların gerçekleşen süresini ve sürmekte olan başvuruların 3 Nisan 212 ye kadar olan sürelerinin dağılımını fiziki ve dosya üzerinden denetim süreçleri için ayrı ayrı göstermektedir. Burada N gözlemlenen ürün yer sayısı, min en küçük, max en büyük değerdir. Gözlemlerin dörtte biri değerinden küçük, dörtte biri Q3 değerinden büyüktür. Ortanca değer ise dağılımın yarısının kendisinden büyük yarısının küçük olduğu orta değerdir. Devam etmekte olan başvuruların ortalama gözlemlenen süresi 6

tamamlanmış olanlara göre çok daha kısadır, çünkü Grafik 6 de görüldüğü gibi tamamlanan, yani 6. Aşamaya gelmiş başvurular daha eski başvurulardır, yeni başvuruların çoğu ise henüz ilk iki aşamadadırlar. Ayrıca, aynı zamanda başlamış iki başvurunun kısa zamanda biteninin tümü gözlemlenmişken halen devam etmekte olanın ancak bir kısmı gözlenmiş olacaktır. Bu nedenle denetleme sürecinin uzunluğunu hesaplamak için bu iki gruptaki başvuruların gözlemlenen sürelerinin ortalamasını almak yanıltıcı bir sonuç verir; hesaplanan değer gerçek süreç uzunluğundan daha kısa olur. Önceki anket sonuçları (2 Ocak 212) Denetim Süreci Başvuru durumu N Ortalama Standart sapma Min Ortanca Q3 Max Fiziki 21 519.64 131.87 27 389 569 612 756 Sürmekte olan 819 297.91 195.51 4 112 274 451 828 Tablo 4. 2 Ocak 212ye kadar olan verilerle hazırlanmış olan bir önceki anketteki süre dağılımları. Tablo 3deki süreleri Tablo 4da belirtilen, bir önceki anket verisinde hesaplanan sürelerin dağılımını, yani min,, ortanca değer, Q3 ve max istatistiklerini karşılaştırdığımızda (tamamlanmış başvuruların iki yüksek uç değeri göz ardı edilirse) tamamlanmış başvuruların süresinin kısalmış olduğunu, öte yandan sürmekte olan başvuruların başvurudan beri geçirdiği sürenin uzamış olduğunu tespit ediyoruz. Sürmekte olan başvuruların sürelerinin standart sapmasının arttığını gözlemliyoruz. Ürün yer sayısı 2 18 16 14 12 1 8 6 4 2 Başvuruların süreçte tamamladıkları en son aşama 29 21 21 21 Q3 21 211 211 211 Q3 6 6 15 96 31 55 2 13 8 1 211 5 1 3 2 31 2 11 9 27 2 212 4 3 6 3 3 2 1 3 1 6 18 19 7 18 7 27 16 1 2 2 8 58 4 31 78 56 27 2 2 1 8 18 31 19 25 18 88 2 Başvuru tarihi 212 Grafik 6. Başvuruların 3 Nisan 212 itibarıyla tamamladıkları son aşama başvuru tarihine göre ayrılmıştır. Grafik 6 ürün yer başvurularının başvuru çeyreğine göre süreçte hangi aşamada olduğunu göstermektedir. Burada 4. ve 5. aşamada bekleyen fazla bir dosya olmadığı, dosyanın Denetim Hizmetleri Dairesine gelişi ve denetime gidişi aşamalarında yoğunluk görülmektedir. 7

Uzun süredir sonuçlanmamış başvurular Grafik 5de görülen süre dağılımında 63 gün ve daha uzun süren ürün yer başvurularının özelliklerine baktığımızda, şunları görüyoruz: Sadece %13ü tamamlanmış (genelde %2 tamamlanmış) Genelde başvuruların %14 + %13ü kategorilendirilmemiş iken, bu grupta bilinmeyen kategori mevcut değil Genelde başvuruların %18i kategori 1de iken bu grupta %13ü kategori 1de Ürün yer başvurularının %81i yeni ürün için (genelde %71) Bu gruptaki tüm başvurular fiziki yöntem ile denetleniyor Bu gruptaki başvuruların % 13ü o yerde var olan denetlenmeye dâhil olmuş (genelde %3) Fiziki denetimden geçen Ana Ürün olduğu beyan edilen başvurular Başlıca başvuru türlerinin süreç uzunluklarını göstermek amacıyla Fiziki denetim sürecinden geçen ana ürün yer başvurularının kategoriye göre dağılımı Tablo 5de özetlenmektedir. Burada ana ürün ankette Denetim için Ana Ürün olarak işaretlenen ürünler olarak tanımlanmıştır. 3 Nisan 212 itibarıyla Fiziki Denetimden geçen Ana Ürün süre dağılımı Başvuru N Ortalama Standard Min Ortanca Q3 Max Kategori durumu sapma 1 2 3 4 Bilinmiyor Sürmekte olan Sürmekte olan Sürmekte olan Sürmekte olan Sürmekte olan 119 149 63 4 51 344 353 297 468 176 22 222 126 185 124 11 3 14 63 4 181 16 249 444 45 319 37 269 54 165 486 57 34 614 262 84 795 669 665 465 39 17 17 4 3 383 554 533 33 234 77 123 176 1 33 399 34 33 228 33 426 429 33 228 379 548 52 33 228 379 674 611 33 245 593 674 918 33 245 Uygulama Sürmekte olan 48 634 57 462 584 637 692 73 geçerli değildi 79 418 86 186 353 396 476 694 Tablo 5. Fiziki denetimden geçen ana ürünlerin kategori bazında sürmekte olan ve tamamlanmış ürün yer çiftlerinin süre dağılımı 8

Sağkalım (survival) analizi Devam etmekte olan süreçle ilgili gözlemler, teknik terim ile ifade edersek, sağ taraftan sansürlenmiş gözlemlerdir. Bu tür sansürlenmiş süreç uzunluğu verilerinin sağlıklı analizi için sağkalım analizi (survival analysis) yöntemi kullanılmalıdır. Bu raporda başvurudan sertifika yayınlanmasına kadar geçen gün sayısı (X), ürün yer başvurusunun özellikleri yardımıyla modellenmektedir. Aşağıdaki doğrusal fonksiyon katsayıları (ϒ vektörü) ve σ dağılım şekil parametresi, sansürlü ve sansürsüz tüm gözlemlerin gözlemlenme olasılığını en yüksek düzeye çıkarma yöntemi ile (maximum likelihood) kestirilmiştir. Modeldeki tüm katsayılar istatistiksel olarak anlamlı derecede sıfırdan farklıdırlar. Regression Table ln ` Standard 95.% Normal CI Predictor Coef Error Z P Lower Upper Intercept 5.31998.85419 62.56. 5.1533 5.48666 k1.975539.514529 1.9.58 -.3292.1984 k2.516981.659525 7.84..387716.646245 k3.53189.82348 6.46..37424.693194 k4.43898.831962 5.27..27536.61159 Yeni_ruhsat -.15995.53229-2.11.35 -.24626 -.73638 fiziki_1 1.3515.761939 17.13. 1.15582 1.45449 yerde denetlenecek ürün sayısı -.1348.24696-5.28. -.178882 -.8277 Var_olana_katilma -.29636.47656-4.4. -.3329 -.116242 Shape 3.22366.15715 2.92999 3.54676 Log-Likelihood = -1811.748 Modelde X için Weibull hata dağılımı kullanılmıştır. Başvuru özelliklerinin tamamlanma süresine etkisi Modelin etkilerini yorumlarsak: Fiziki denetleme, aynı özelliklerde olan bir ürün yer için dosya üzerinden denetleme prosedürü ile karşılaştırıldığında süreci 2.5 katından fazla uzatmaktadır. Başvuruya atanan öncelik kategorisinin kategori ataması olmayan 211 öncesi başvurularla bilinmeyen kategorinin süreç uzunluğunda diğer değişkenler etkileri sabit tutulduğunda anlamlı bir fark olmadığı görülmüştür. Diğer kategorilerdeki başvuruların sonuçlanması bunlara göre daha uzun sürmektedir: Kategori 1 az bir farkla %1 daha uzun, kategori 2 %68, kategori 3 %7, kategori 4 %54 daha uzun olmaktadır. Yeni ruhsat alınan ilaç için ürün yer için sertifika başvurusu üretim yeri değişikliği başvurularına göre %1 daha hızlı tamamlanmaktadır. Denetim yerinde denetlenecek ürün sayısının bir artması süreyi %1 kısaltmaktadır. Ürünün denetim yerindeki var olan denetime katılması, ana ürün olması veya durumunun bilinmemesine nispeten süreyi %19 kısaltmaktadır. 9

Mevcut başvurular için tamamlanma süreleri Bu model kullanılarak henüz tamamlanmamış olan her başvuru için birer iyimser, kötümser ve ortanca tamamlanma süresi hesaplanmıştır. İyimser tahmin o başvuru özelliklerine göre belirlenen dağılımın yüzde onluk dilimi, kötümser değer yüzde doksanlık dilimi ve ortanca değer de yüzde ellilik dilimidir. Bir başka değişle gerçekleşecek tamamlanma süresinin iyimser değerden yüzde on olasılıkla daha kısa olması, kötümser değerden yüzde on olasılıkla daha uzun olması; ortanca değerden ise yüzde elli olasılıkla daha uzun, yüzde elli olasılıkla daha kısa olması beklenir. Grafik 7 ankette bildirilen 839 ürün için sertifikasyon süresinin dağılımını göstermektedir. ürün yer başvurularında gerçekleşen süre, devam edenlerde tahmin edilen ortanca değer kullanılmıştır. Ürün sertifikasyonu için ürünün tüm denetim yerlerinin süreci tamamlanması gerektiğinden, tüm denetim yeri başvurularının aynı zamanda yapıldığı varsayılarak, ürünün denetim yerleri arasında en uzun süreye sahip olanı esas alınmıştır. Grafikte görüldüğü üzere ürün sertifikasyon süreleri üç ila kırkiki ay arasında değişmekte, ancak ana kütle bir ila üç yıl arasında bulunmaktadır. 25 Anket ürünleri için gerçekleşen veya ortanca tamamlanma süreleri 2 Ürün sayısı 15 1 5 Gün sayısı Grafik 7 Anketteki mevcut ürünlerin tamamlanma sure dağılımı tamamlanmış başvuruda gerçek sure, devam eden başvurularda tahmin edilen ortanca değer kullanılmıştır. Grafik 8 devam eden ürün başvuruları için ortanca süreler yerine iyimser ve kötümser süreler kullanılarak elde edilmiştir. İyimser bakış açısıyla ürünlerin İİU sertifikasyonunun büyük kısmının dokuz ay ila yirmi dört ay arasında tamamlanması beklenirken, kötümser bakış açısıyla bu aralık iki ila dört buçuk yıl arasında bulunmaktadır. İlk anket çalışmasının sonuçları ile karşılaştırıldığında kötümser zaman aralığı çok daha geniştir ve sürecin her üç yıllık tekrarlanma zorunluluğu göz önüne alındığında piyasaya çıkamama olasılığını ortaya koymaktadır. 1

Ürün sayısı 4 35 3 25 2 15 1 5 Anket ürünleri için gerçekleşen veya iyimser ve kötümser tamamlanma süreleri İyimser Kötümser Gün sayısı Grafik 8. Anketteki mevcut ürünlerin iyimser ve kötümser tamamlanma süresi dağılımı tamamlanmış başvuruda gerçek süre, devam eden başvurularda tahmin edilen ortanca değer kullanılmıştır. 11