CARDOPAN 320 mg FĠLM TABLET

CARDOPAN 320 mg FĠLM TABLET sanovel FORMÜLÜ Her film tablet 320 mg valsartan içerir. Boyar madde: Titanyum dioksit, kırmızı demiroksit, FD&C Blue No 2, FD&C Yellow R No 6. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ Farmakodinamik özellikler : Anjiyotensin I den anjiyotensin dönüģtürücü enzim (ADE) aracılığıyla oluģan anjiyotensin II, renin anjiyotensin aldosteron sistemi (RAAS) nin aktif hormonudur. Anjiyotensin II çeģitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere çok çeģitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiyotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca, sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını artırır. Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör antagonistidir. Anjiyotensin II nin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT 1 reseptör alt tipini selektif olarak etkiler. AT 2 alt tipi kardiyovasküler etkiler ile ilgili değildir. AT 1 reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayan valsartanın bu resöptöre olan afinitesi AT 2 reseptörüne olan afinitesinden çok daha fazladır (yaklaģık 20,000 katı) Valsartan, anjiyotensin I i anjiyotensin II ye dönüģtüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiyotensin dönüģtürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkili olmadığı ve ne bradikinini ne de P maddesini güçlendirici etki göstermedikleri için, anjiyotensin II antogonistlerin öksürük ile iliģkisi yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karģılaģtırıldığı klinik çalıģmalarda, kuru öksürük görülme sıklığı valsartan ile tedavi edilen hastalarda ADE inhibitörüyle tedavi edilenlere göre anlamlı Ģekilde (p< 0.05) daha düģük olmuģtur (sırasıyla % 2.6 ya karģı 7.9). ADE inhibitör terapisi süresince kuru öksürük hikayesi olan hastalarla yapılan bir klinik çalıģmada, valsartan alan hastaların % 19.5 inde, bir tiyazid diüretik alan hastaların % 19.0 unda ve bir ADE inhibitörü alan hastaların % 68.5 inde öksürük görülmüģtür (p< 0.05). Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bunları bloke etmez. Hipertansiyon hastalarına valsartan uygulanması, nabız sayısında değiģiklik yapmaksızın kan basıncını azaltır. Hastaların çoğunda, tek bir oral doz uygulanmasından sonra, 2 saat içinde antihipertansif etki baģlar ve 4-6 saat içinde kan basıncının azaltımına doruk düzeyde ulaģılır. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar boyunca, kan basıncında maksimum azalma, herhangi bir dozla genellikle 2-4 hafta içinde elde edilir ve uzun süreli tedavi boyunca aynı Ģekilde devam eder. Valsartan, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düģüģ sağlanır. Valsartan kullanımının birdenbire kesilmesine rebound hipertansiyon veya baģka bir advers klinik olay eģlik etmemiģtir. Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalıģmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glukozu veya ürik asit üzerinde dikkate değer etkileri görülmemiģtir. Kalp yetmezliği Valsartan kalp yetmezliği çalıģması (Val-HeFT), valsartan ın standart kalp yetmezliği tedavisi gören sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu < % 40 olan NYHA sınıf II (62 %) - sınıf IV (% 2) kalp yetmezliği vakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karģılaģtıran kontrollü çok uluslu randomize bir çalıģmadır. Bu çalıģmaya katılan hastalar ADE inhibitörleri P-03 1

(% 93), diüretikler (% 86), digoksin (% 67) ve beta- bloker (% 36) dahil standart kalp yetmezliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanmak üzere rasgele gruplandırılmıģtır. Hastaların yaklaģık 2 yıl izlendiği bu çalıģmada valsartan dozu, günde iki kez 40 mg dan tolere edilen en yüksek doz olan günde iki kez 160 mg a kadar kullanılmıģtır. Val- HeFT çalıģmasında bütün nedenlere bağlı mortaliteyle, hastanın ölmesi, reanimasyonla hayata döndürüldüğü ani kardiyak ölümünün gerçekleģmesi, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatırılması veya hastaneye yatırılmasa da en az 4 saat süreyle intravenöz inotrop yada vazodilatör ilaçlar kullanılması Ģeklinde tanımlanan kalp yetmezliği morbiditesi olmak üzere, 2 primer bitiģ noktası üzerinde durulmuģtur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, valsartan ve plasebo gruplarında birbirine yakın olmuģ; buna karģılık valsartan grubundaki morbidite plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak azalmıģtır. Valsartan la sağlanan baģlıca fayda kalp yetmezliği nedeniyle ilk hastaneye yatırılmaya kadar geçen zamanda azalma Ģeklinde olmuģtur. Bu faydalar en çok ADE inhibitörü yada beta bloker kullanmayan hastalarda elde edilmiģtir. Buna karģılık beta bloker, ADE inhibitörü ve valsartandan oluģan üçlü kombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranları plasebo lehine olmuģtur. Alt grup analizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütün bunların gerçek farkları mı yansıttığı yoksa Ģans eseri olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. Farmakokinetik özellikler : Oral uygulama sonrası valsartan ın absorpsiyonu hızlıdır, bununla beraber emilen miktar çok değiģik olabilir. Valsartan ın ortalama mutlak biyoyararlanımı % 23 tür. Valsartan çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t 1/2α < 1 saat ve t 1/2β yaklaģık 9 saat). Valsartan ın farmakokinetiği test edilen dozlarda lineerdir.tekrarlanan uygulamada valsartan ın kinetiğinde değiģiklik olmaz ve günde bir doz alındığında az miktarda birikme olur. Kadınlarda ve erkeklerde benzer plazma konsantrasyonları gözlenmiģtir. Valsartan, baģlıca serum albumin olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır. Kararlı hal dağılım hacmi düģüktür (17 L). Plazma klerensi karaciğerden geçen kan miktarı (yaklaģık 30 L/saat) ile karģılaģtırıldığında nispeten yavaģtır (yaklaģık 2 L/saat). Oral dozlama sonrası, baģlıca değiģikliğe uğramamıģ Ģekilde % 83 ü feçesle ve % 13 ü idrarla atılır. Kalp yetmezliği hastalarında valsartan ın doruk plazma konsantrasyonuna ulaģıncaya kadar geçen süre ve elimanasyon yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülerdekine yakındır. Klinikte kullanılan doz sınırları arasında (günde iki defa 40-160 mg) valsartan ın AUC ve C max değerleri, doz arttıkça ve bu artıģla neredeyse orantılı olarak yükselmektedir. Birikim faktörü ortalama 1.7 dir. Oral kullanım sonrası valsartan ın görünür klerensi yaklaģık 4.5 L/saat tir. Kalp yetmezliği olan hastaların yaģı, valsartan ın görünür klerensini etkilemez. Yaşlı hastalar: Bazı yaģlı hastalarda, genç öznelerle karģılaģtırıldığında valsartan sistemik düzeylerinin biraz daha yüksek olduğu gözlenmiģtir ve yaģlı hastalar için daha düģük bir baģlangıç dozu (40 mg) önerilir. Böbrek fonksiyonu bozukluğu: Renal klerensi total plazma klerensinin ancak % 30 u kadar olan bir maddeden beklendiği Ģekilde böbrek fonksiyonlarıyla sistemik valsartan düzeyleri arasında herhangi bir bağlantı görülmemiģtir. Bu nedenle de hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 20-50 ml/dak.) doz ayarlaması gerekmez. Orta- Ģiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur ve bu hastalar için 40 mg lık baģlangıç dozu önerilir. Diyaliz uygulanan hastalarda herhangi bir çalıģma yapılmamıģtır. Bununla birlikte, valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından diyalizle uzaklaģtırılması muhtemel değildir. P-03 2

Karaciğer bozukluğu: Hafif- orta Ģiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarla yapılan bir farmakokinetik çalıģmada valsartanın plazmada kalıģ süresi, sağlıklı gönüllülerle karģılaģtırıldığında 2 kat artmıģtır. ENDĠKASYONLARI Hipertansiyon: Cardopan hipertansiyon tedavisinde endikedir. Kalp Yetmezliği: ADE inhibitörlerini tolere edemeyen hastalarda kalp yetmezliğinin (NYHA sınıf II - IV) tedavisinde endikedir. KONTRENDĠKASYONLARI - CARDOPAN ın herhangi bir bileģenine karģı aģırı duyarlılık gösterenlerde, - Hamilelik - ġiddetli karaciğer bozukluğu, siroz, safra obstrüksiyonu olan hastalarda, UYARILAR / ÖNLEMLER Sodyum ve/veya hacim azalması olan hastalar: Sodyum azalması ve/veya hacim azalması Ģiddetli olan hastalarda, örneğin yüksek doz diüretik alanlarda, Valsartan ile terapiye baģlandıktan sonra, nadir durumlarda semptomatik hipotansiyon oluģabilir. Sodyum ve/ veya hacim azalmasını düzeltmek için diüretik dozu azaltılamayan hastalarda 40 mg lık baģlangıç dozu önerilir. Renal arter stenozu: Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyonlu 12 hastada kısa süreli valsartan uygulanması böbrek hemodinamiğinde, serum kreatininde veya kan üre azotunda (BUN) anlamlı değiģikliklere neden olmamıģtır. Bununla birlikte, renin anjiyotensin aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek yada iki yanlı renal arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinini yükseltebildiğinden bir güvenlik önlemi olarak hastanın izlenmesi önerilir. Karaciğer bozukluğu: Hafif orta Ģiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda valsartan ın anlamlı olarak artmıģ plazma konsantrasyonlarını gösteren farmakokinetik verilere dayanılarak, daha düģük bir doz önerilir (Bknz. Kullanım Ģekli ve dozu). Bu hastalarda 80 mg lık doz aģılmamalıdır. ġiddetli karaciğer bozukluğu, siroz, safra obstrüksiyonu olan hastalarda kontrendikedir (Bknz. Kontrendikasyonları) Renal fonksiyon bozukluğu: Renin anjiyotensin aldosteron sisteminin inhibe olmasının bir sonucu olarak, mevcut renal bozukluğu veya Ģiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda serum kreatinin ve kan üresinde artıģlar ve böbrek yetmezliğini içeren (çok nadir) renal fonksiyon değiģiklikleri bildirilmiģtir. Kalp yetmezliği: Valsartan ile tedavi edilen kalp yetmezliği vakalarında kan basıncı çoğu zaman biraz düģer ama dozaj talimatı yerine getirilirse, semptomatik hipotansiyon nedeniyle valsartan tedavisine son verilmesi gerekmez. Kalp yetmezliği olan hastalarda tedaviye baģlarken, dikkatli olmak gerekir. RAAS in inhibe olması nedeniyle, duyarlı kiģilerde böbrek fonksiyonunun değiģikliğe uğraması beklenebilir. Böbrek fonksiyonu RAAS aktivitesine bağımlı olabilecek, Ģiddetli kalp yetmezliği vakalarında, ADE inhibitörlerinin ve anjiyotensin reseptör antagonistlerinin kullanılmasına oligüri ve/ veya ilerleyici azotemi ve (ender olarak) akut böbrek yetmezliği ve/ veya ölüm eģlik etmiģtir. Valsartan ile benzer sonuçlar bildirilmiģtir. Kalp yetmezliği olan hastalarda, valsartanın bir ADE inhibitörü ve bir beta bloker ile eģ zamanlı kullanımı önerilmemektedir. P-03 3

Hamilelik döneminde kullanımı: Hamilelik kategorisi: C (ilk trimesterde) ve D (ikinci ve üçüncü trimesterde) Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine in utero maruz kalan fetusun zarar gördüğü veya öldüğü bildirilmiģtir. Bu nedenle renin anjiyotensin sistemine doğrudan etkili olan diğer bütün ilaçlar gibi valsartan da gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında hamilelik tespit edilirse, valsartan tedavisi mümkün olan en kısa sürede kesilmelidir. Laktasyon: Valsartan ın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir ama valsartan emziren sıçanların sütüne geçmiģtir. Bu nedenle emziren annelerin valsartan kullanması önerilmemektedir. Araç ve Makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi: Valsartan ın araç kullanımı üzerindeki etkisiyle ilgili herhangi bir veri yoktur. Diğer antihipertansif ilaçlarda olduğu gibi tedavi esnasında bazen baģdönmesi ve yorgunluk olabileceği akılda tutulmalıdır. YAN ETKĠLER / ADVERS ETKĠLER Genel olarak klinik çalıģmalarda advers olaylar hafif ve geçici olmuģtur. Kontrollü klinik çalıģmalarda, valsartan alan hastalarda laboratuvar parametrelerinde klinik olarak anlamlı değiģiklikler nadir olarak görülmüģtür. Ender durumlarda valsartan kullanımına hemoglobin ve hematokrit azalması eģlik etmiģtir, bazen nötropeni gözlenmiģtir. Bazen serum potasyumda yükselme görülmüģtür ama klinik anlamı olan nadirdir ve hiçbir hasta hiperkalemi nedeniyle ilacı kesmemiģtir. Renal bozukluğu olan veya yaģlı hastalar aynı zamanda potasyum destekleride alıyorlarsa serum potasyum izlenmelidir. Pazarlama sonrası deneyimlerde genel olarak hafif ve geçici advers olaylar bildirilmiģtir. Çok nadir olarak bildirilenler: Tüm vücutta: Halsizlik Kardiyovasküler : Senkop Gastrointestinal : Diyare, karaciğer fonksiyon abnormaliteleri Hematolojik : trombositopeni Kas- iskelet sistemi : Eklem ağrısı, kas ağrısı Sinir sistemi: BaĢ dönmesi, baģ ağrısı, hafif ve geçici tad bozukluğu Renal: Renal bozukluk ve böbrek yetmezliğinin izole durumları Solunum: öksürük, epistaksis Aşırı hassaslık: Anjiyoödem, döküntü kaģıntı, serum hastalığı ve damar iltihabını içeren baģka aģırı hassasiyet/ alerjik reaksiyonların izole durumları Valsartan kalp yetmezliği çalıģmasının (Val-HeFT) ilk 4 ayı dahil, çift-kör olarak gerçekleģtirilen kısa süreli kalp yetmezliği çalıģmalarında, valsartan kullanan hastalardaki sıklığı, plasebo kullanan hastalardakinden daha fazla olan ve insidansı % 1 in üzerinde bulunan ilaçla bağlantılı Ģu advers olaylar görülmüģtür: baģ dönmesi, postural baģ dönmesi, hipotansiyon, postural hipotansiyon, yorgunluk, ishal, sırt ağrısı, eklem ağrısı ve hiperkalemi. Bu çalıģmalara katılan bütün hastalar çoğu zaman aralarında diüretikler, digital, beta blokerler veya ADE inhibitörleride bulunmak üzere çok sayıda ilacın yer aldığı, standart kalp yetmezliği tedavisi uygulanmakta olan vakalardı. Val-HeFT çalıģmasının uzun dönemdeki verileri, kısa sürelü tedaviler sırasında ortaya çıkmamıģ herhangi bir önemli advers olayın söz konusu olmadığını göstermiģtir. Laboratuvar bulguları Ender bazı vakalarda valsartan kullanımına hemoglobin ve hematokrit azalması eģlik edebilir. Kontrollü klinik çalıģmalarda valsartan kullanan hastaların % 0.8 ve 0.4 kadarında sırasıyla hematokrit ve hemoglobinde anlamlı azalmalar (> % 20) görülmüģtür. Buna karģılık plasebo grubundaki hastaların % 0.1 inde hem hematokrit hem de hemoglobin düzeyi azalmıģtır. P-03 4

Valsartan kullanan hastaların % 1.9 unda, plasebo kullanan hastaların ise % 0.8 inde nötropeni görülmüģtür. Kontrollü klinik çalıģmalarda serum potasyum düzeyleri valsartan verilen hastaların % 4.4 ünde ve plasebo verilenlerin % 0.9 unda % 20 den fazla artmıģtır. Valsartan kullanılan hastalarda karaciğer fonksiyonu parametrelerinin zaman zaman yükseldiği bildirilmiģtir (> % 150). Kalp yetmezliği olan hastalarda serum kreatinin düzeyleri valsartan kullananların % 3.9 ve plasebo verilenlerin % 0.9 unda % 50 den fazla artmıģtır. Yine bu hastaların sırasıyla % 10.0 ve % 5.1 inde, serum potasyum düzeylerinin % 20 den fazla arttığı görülmüģtür. Kalp yetmezliği çalıģmalarında, valsartan kullananların % 16.6 ve plasebo kullananların % 6.3 ünde kan üre azotunun (BUN) % 50 den fazla yükseldiği gözlemlenmiģtir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. ĠLAÇ ETKĠLEġĠMLERĠ VE DĠĞER ETKĠLEġĠMLER Klinik çalıģmalarda valsartan ile birlikte kullanımı incelenen ilaçlar simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin, glibenklamid içerir. Simetidin ile birlikte kullanıldığında sistemik valsartan düzeyleri marjinal olarak artabilir. Glibenklamid ile kombinasyonu sistemik valsartan düzeylerinde bir azalmaya neden olabilir. Valsartan önemli ölçüde metabolize olmadığından sitokrom P450 sisteminin metabolik indüksiyonu veya inhibisyonu Ģeklindeki klinik olarak önemli ilaç- ilaç etkileģimleri valsartan ile beklenmez. Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen in vitro çalıģmalarda yine proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlar olan diklofenak, furosemid ve varfarin gibi ilaçlarla bu düzeyde herhangi bir etkileģim görülmemiģtir. Spironolaktan, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum desteklerinin veya potasyum içeren yapay tuzlarla birlikte kullanılması serum potasyumunda artıģlara neden olabilir. Birlikte tedavi tavsiye edilmez. KULLANIM ġeklġ VE DOZU Hipertansiyon: Hacim azalması olmayan hastalarda monoterapi olarak kullanıldığında önerilen CARDOPAN baģlangıç dozu günde bir kez 80 veya 160 mg dır. Kan basıncının daha fazla düģmesi gereken hastalarda daha yüksek bir doz ile baģlatılabilir. CARDOPAN, günde bir kez uygulanan günlük 80 320 mg doz aralığı boyunca kullanılabilir. Antihipertansif etki, 2 hafta içinde kendini gösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye varır. Eğer baģlangıç doz aralığının üzerinde ilave antihipertansif etki gerekiyorsa, doz 320 mg lık maksimum doza yükseltilebilir veya bir tiyazid diüretik eklenebilir. Bir diüretiğin eklenmesinin, 80 mg ın üzerindeki doz artıģlarından daha büyük etkisi vardır. YaĢlı hastalar, hafif orta derecede böbrek bozukluğu veya hafif orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalar için baģlangıç dozu ayarlaması gerekli değildir. Hepatik veya Ģiddetli renal bozukluğu olan hastalarda CARDOPAN in dozlanmasında dikkatli olunmalıdır. CARDOPAN diğer antihipertansiflerle birlikte uygulanabilir. CARDOPAN aç veya tok karnına alınabilir. Kalp yetmezliği: Önerilen baģlangıç dozu günde iki kez 40 mg dır. Hasta tolere ettiği sürece günde iki defa 80 ve 160 mg (en yüksek doza) yükseltilmelidir. Bu sırada birlikte kullanılan diüretik dozunun azaltılması düģünülmelidir. Klinik çalıģmalarda verilmiģ en yüksek doz, bölünmüģ dozlarda günde 320 mg dır. Bir ADE inhibitörü ve bir beta bloker ile birlikte uygulanması tavsiye edilmez. Valsartan ın çocuklardaki emniyeti ve etkinliği saptanmamıģtır. P-03 5

DOZ AġIMI VE TEDAVĠSĠ AĢırı dozda valsartan kullanılmasıyla ilgili herhangi bir deneyim olmamakla birlikte, bu gibi vakalarda beklenecek baģlıca belirti belirgin hipotansiyondur. Eğer hasta ilacı yeni almıģsa hemen kusturulmalıdır. Aksi taktirde intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanır. Valsartan ın hemodiyalizle uzaklaģtırılması olası değildir. SAKLAMA KOġULLARI 25 O C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ VE AMBALAJ MUHTEVASI 28 film tabletlik blister ambalajlarda PĠYASADA MEVCUT DĠĞER FARMASÖTĠK DOZAJ FORMLARI CARDOPAN 80 mg, 28 Film Tablet CARDOPAN 160 mg, 28 Film Tablet REÇETE ĠLE SATILIR. - Doktora danıģmadan kullanılmamalıdır. - Kullanmadan önce prospektüsü okuyunuz. - Çocukların göremeyeceği, eriģemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. Ruhsat Tarihi No : 20.02.2008 214/59 Ruhsat Sahibi Üretim Yeri : SANOVEL ĠLAÇ SAN. VE TĠC. A.ġ. Büyükdere Cad. 34398 Maslak Ġstanbul : SANOVEL ĠLAÇ SAN. VE TĠC. A.ġ. Çanta 34580 Silivri Ġstanbul Prospektüs Onay Tarihi : 22.02.2008 P-03 6