Başkent Üniversitesi İlaç Tedavisinin Kemik ve Yumuşak Dokulardaki Geç Etkileri Dr. Özgür Özyılkan Tıbbi Onkoloji BD
Kemoterapi Ajanlarının Yan Etkileri Bütün organlarda potent yan etkileri vardır. Toksik etki ve yan etki genellikle hızlı bölünen hücreler üzerinedir. Kemik iliği, saç folikülleri ve GİS en çok etkilenendir. Geç etkiler en çok kas iskelet sistemine olur
Eğitim Doktor Hemşire Hasta Hasta yakınları
Yumuşak Dokulardaki Geç Etkileri
Vezikan İlaçlar 1. DNA-bağlanan vezikan ilaçlar Alkilleyici ajanlar Antrasiklinler Diğerleri Nitrojen Mustart Daunorubisin, Doxorubisin, epirubisin, idarubisin Daktinomisin, Mitomisin C 2. DNA-bağlanmayan ilaçlar Vinka alkaloidleri Taksanlar Vinblastin, vinkristin, vinorelbin Dosetaksel, paklitaksel
Vezikan İlaçlar ---------------------------------------------------------------- Group 1 Group 2 ---------------------------------------------------------------- Actinomycin D Aclacinomycin Amsacrine CDDP Bisantrene Dacarbazine Daunorubicin Docetaxel Doxorubicin Etoposide Epirubicine Esorbicin Idarubicin Fluorouracil Mechlorethamine Liposomal doxorubicin Mitomycin C Mengaril Vinblastine Mitoxantrone Vincristine Oxaliplatin Vindesine Paclitaxel Vinorelbine -------------------------------------------------- Ener RA, Ann Oncol 15, 858 862,2004
İrritan İlaçlar 1. Alkilleyici ajanlar Karmustin, dakarbazin, karboplatin, sisplatin, siklofosfamid, ifosfamid, melfalan, oksaliplatin 2. Antimetabolit Sitarabin, fludarabin, 5-FU, gemsitabin, raltitrekset, metotreksat 3. Diğerleri Irinotekan, bleomisin, etoposit
İrritan İlaçlar ---------------------------------- Bleomycine Carboplatin Cyclophosphamide Carmustine Gemcitabine Ifosfamide Irinotecam Melphlalan Pentostatin Plicamycin Streptozocin Topotecam ------------------ Ener RA, Ann Oncol 15, 858 62,2004
İrritasyon Nekroz
Bazı ilaçların ekstravazasyon Mekloretamin bulguları-1 Flebit ve ağrı Lezyonlar geç iyileşir Mitomisin C Semptomlar aylar sonra ortaya çıkabilir.deri lezyonları nadiren enjeksiyon bölgesinin distalinde gelişir, lezyonlar haftalarca sürebilir.
Bazı ilaçların ekstravazasyon bulguları-2 Antrasiklinler Genellikle hemen ağrıya neden olur. Lezyonlar haftalar boyunca yavaşça oluşur, lokal olarak genişler Vinka alkoloidleri Yavaş iyileşen ve en çok ağrıya neden olan ülserasyonlar oluşur, lokal pareztezi yapar Oxaliplatin Başlangıçta palpabl şişlik ve hassasiyet oluşturur, sonrasında ağrılı, nekrotik lezyonlara dönüşür
EKSTRAVAZASYONUN ÖNLENMESİ! Sitotoksik ilaç uygulaması yapılan tüm bölümlerde, ilaçların uygulanması ve ekstravazasyon durumunda yapılması gerekenler hakkında yazılı kılavuzlar olmalıdır. İçinde tüm gerekli araç-gereç ve ilaçların bulunduğu bir ekstravazasyon kiti hazır bulundurulmalıdır.
Son 48 saat içinde venoponksiyon uygulanan hastalarda, aynı ekstremiteye venoponksiyon seviyesinin altından kateter ve ilaç uygulaması yapılmamalıdır. Tüm ekstravazasyonlar ilgili otoritelere bildirilmelidir.
Bolus veya kısa infüzyon uygulamalarında bile, kelebek uygulamasından kaçınılmalı, mutlaka venöz kateter kullanılmalıdır. Küçük, frajil venlerin kullanımından kaçınılmalıdır. Lenfödem veya nörolojik defisit durumunda, ilgili ekstremite kullanılmamalıdır. Tendon, arter ve sinirlere yakın venlerin kullanımından kaçınılmalıdır.
Yavaş bolus olarak uygulanacak ilaçlarda, kateter ele uygulanmayıp, ön kola uygulanmalıdır. Ekstravazasyon durumunda ön koldaki doku ve kaslar, ligament, sinir ve kemikleri etkilenmekten koruyabilir. Sitotoksik ilacın uygulanmasından önce, ve ilaç uygulamasını takiben, kateterden 5 dakika süreyle, serum fizyolojik veya %5 dekstroz solüsyonu uygulanmalıdır.
Hastalar, ağrı veya herhangi bir rahatsızlık durumunda, ilgili hemşireye derhal haber vermelerinin önemi konusunda bilgilendirilmelidir. Kateterden kan çekilerek, kateterin pozisyonu kontrol edilmelidir. Hastanın herhangi bir yakınması durumunda, ilaç uygulaması derhal durdurulmalı, enjekte edilen ilaç mümkün olduğunca aspire edilmeli, kateter yerinde bırakılarak doktora bilgi verilmelidir.
Doktor konuyla ilgili talimatları verip, tedaviye başlayabilir. Ekstravazasyon ve tedavisi konusundaki bilgiler, hastanın dosyasına ve ekstravazasyon formuna not edilmelidir.. Schrijvers DL, Ann Oncol, 14, 26-30,2003
EKSTRAVAZASYONA GENEL YAKLAŞIM -İnfüzyonu durdurun -Eğer mümkünse, ilacı uzaklaştırmak için 3-5 ml kan veya sıvı çekin -Dokuyu aspire etmeye kalkışmayın
-Antidot verilmesi gerekmiyorsa, infüzyon iğnesini çekin -Ciltte etkilenen alanın çevresini işaretleyin -48 saat süreyle, ilgili ekstremite kalp seviyesinin üzerinde olacak şekilde, ekstremite elevasyonu uygulayın -Etkilenen bölgeye basınç uygulaması ve sürtünmeden kaçının
-Eritem, ağrı ve nekroz açısından takip edin. Semptomlarda artma durumunda, hastayı cerrahiye konsülte edin -48 saat sonrasında, hastayı ekstremitesini hareket ettirmesi için yüreklendirin Mullin S, Beckwith MC, Tyler LS. Prevention and management of antineoplastic extravasation injury. Hospital Pharmacy 2000 Jan;35:57-74.
İlaç Antidotları-1 İlaç Antidot Uygulama Antrasiklin DMSO Topikal 1-2 ml 1mM %50-99 DMSO Soğuk uygulama 1.5 ml ile iki kez pamuklu çubuk ile uygulanır, üzeri kapatılmaz, kuruması beklenir, 6-7 sa bir tekrar,7-14 gün Mitomisin C DMSO Aynı şekilde DMSO uygulanır
İlaç Antidotları-2 İlaç Antidot Uygulama Mekloretamin Sodium-Thiosulfat 170-333mM solusyonlar Konsantre Cisplatin Sodium-Thiosulfat izotonik Na-thiosulfat (1g/10ml) ile hazırlanır, mekloretaminin her mg için veya her 100mg cisplatinin için 2 ml iv, sonrasında lezyon çevresine saat yönünde 1 ml sc, 3-4 sa tekrar edilir.
İlaç Antidotları-3 İlaç Antidot Uygulama Vinka alkoloidleri Hyaluronidaz SF ile karıştırılıp 1-6ml Epipodotoksinler lezyon bölgesine iv/ sc(saat yönünde) uygulanır. Her 1ml ilaç için 1 ml antidot uygulanır,3-4 saat süresince tekrar edilir. Sıcak uygulama Paklitaksel Hyaluronidaz Aynı şekilde Soğuk uygulama
Mullin S, Beckwith MC, Tyler LS. Prevention and Management of Antineoplastic Extravasation Injury. Hospital Pharmacy 2000 Jan;35:57-74.
Ekstravazasyonda Antidot Kullanım Klavuzu-1 İlaç Antidot Tedavi 1.Antrasiklin DMSO Hemen lokal uygula, 8 sa bir tekrar, 7 gün Buz ile soğuk uygulama 2.Mitomisin C DMSO Hemen lokal uygula,8 sa bir tekrar, 7 gün
Ekstravazasyonda Antidot Kullanım Klavuzu-2 İlaç Antidot Tedavi 1.Nitrojen Mustard Sodium tiosülfat 4mlNa tiosülfat+6ml streil su karışımıdan 2 ml sc uygula 2. Vinka Alkoloidleri Hyaluronidaz 150-1500U sc Sıcak uygulama
Giunta R. Ann Oncol. 2004 Jul;15(7):1146
Diğer Yumuşak Dokudaki Geç Etkiler
Kemoterapi sonrası gelişen Myalji ve artralji vardır CMF veya CAF tedavilerinden 1-3 ay sonra gelişir NSAID a cevapsızdır Aylar içerisinde kendiliğinden iyileşir romatizma
Artralji Paclitaksel Tamoksifen Aromataz inhibitörleri
Raynaud fenomeni CDDP Vinblastin Bleomisin
El-Ayak Sendromu Uyuşma, karıncalanma, kızarıklık, pullanma, şişlik vardır Sitarabin Kapasitabin Vinerolbin
Kas ağrısı Fludarabine Cytarabine Gemcitabine
Kas Güçsüzlüğü Vinerolobin CDDP Taksanlar
Kemikdeki Geç Etkileri
Kemoterapötik ilaçların büyümeye olumsuz etkisi! Doksorubicin: Büyüme plağını ve trabekülar hacmi etkiler Metotreksat: Büyüme plağını etkiler CDDP: Trabekülar hacmi etkiler Van Leeuwen BL., EJSO 2003,29,49-58
Aseptik kalça nekrozu Uzun süren steroid tedavisi sonrası gelişir Şiddetli ağrı vardır Erken tanıda MRI kullanılabilir
Kanser Tedavisi Sonrası Gelişen Osteoporoz Kanser tedavisinde geliştirilen ilaçlar yaşam süresini belirgin şekilde uzatmıştır. Birçok tedavi şemasının osteoporoz geliştirme riski vardır. Osteoporoz kısa sürede gelişebileceği gibi yıllar sonra da olabilir. Erken önlemler osteoporoz riskini azaltabilir.
Kemiğin yenilenmesi
Normal Osteoporotik Kemik
Gelişen osteoporoza bağlı kırılma riski vardır! Önlem alınırsa küçük travmalarla bile gelişebilen kırıklar önlenebilir!
Kırılma riski olan bölgeler
Malign tümörlerde kemoterapi sonrası gelişebilecek osteoporoz Pfeilschifter J. J Clin Oncol (2000) 18: 1570-93
Tümör tedavisi sonrası gelişen hipogonadizm Hipogonadizm; hormon bağımlı tümörlerde gelişebilir (Ör: Prostat Kanseri, Meme Kanseri). Hipogonadizm; kanser kemoterapisi sonrasında hormon bağımlı olmayan tümörlerde gelişebilir (Ör. HD, NHL..)
Meme kanseri hastalarda kemoterapiye bağlı hipogonadizm CAF veya CMF adjuvan kemoterapisi alanlarda over yetmezliği % 63 96 bir yılda gelişebilir. Siklofosfamid hipogonadizm de esas sebeptir. Granulosa hücrelerini etkilemektedir. Tedaviden 2 4 ay sonra amenore gelişebilmektedir.
Ramaswarmy B, Semin Oncol, 30, 763-75,2003
Meme kanseri hastalarında endokrin tedavisi ve osteoporoz Kullanılan hormon tedavileri osteoporoza sebep olan over yetmezliğine neden olmaktadır. SERM ler östrojen antagonistliğine bağlı osteoporoza sebep olurlar. GnRH agonist tedavi 6 ayda osteoporoz geliştirir. Aromataz inhibitörleri post menapozal hastalarda rezidü östrojeni %95 lere varan baskılaması ile osteoporoza sebep olurlar.
Ramaswarmy B, Semin Oncol, 30, 763-75,2003
Prostat kanserli hastalarda hipogonadizm Prostat kanserinde androjen baskılayıcı tedavilerin hastalarda osteoporoza bağlı kırıkları 1.5 ile 2.5 yılda % 5 7 arttırdığı gözlenmiş.
HH ve NHL tedavisi sonrası hipogonadizm Alkilleyici ajanlar ve RT sonrası menapoz gelişebilir. 30 yaş altında %30, ileri yaşlarda %60 80 COPP, MOPP, ABVD alanlarda gonadal yetersizlik gelişir. ABVD alanlarda daha az olur! Erkeklerde prokarbazin kullanımına bağlı %90 95 germ hücre fonksiyon bozukluğu gözlenmiş.
Kemik iliği transplantasyonu sonrası hipogonadizm Adölesan öncesi yüksek doz kemoterapi (özellikle busulfan) % 92 100 over yetersizliği yapmaktadır.
Testis kanseri sonrası hipogonadizm CDDP kullanımına bağlı kür şansı yüksek kanserlerdir. Gonadal toksisite CDDP kümülatif dozu 400 mg/m 2 aşınca görülüyor Gelişen hipogonadizm osteoporoza sebep oluyor.
Kemoterapinin hormonlardan bağımsız iskelet sistemine etkisi I Metotreksate osteopati Ifosfamid tedavisi sonrası hiposfatemi Siklofosfamid uygulaması ile osteoblast ve osteoklastlarda azalma Doksorubisin kemik formasyonunu olumsuz etkiler. Interferon uygulaması ile osteoblast ve osteoklastlarda fonksiyon bozukluğu
Kemoterapinin hormonlardan bağımsız iskelet sistemine etkisi II Glukokortikoidler; Çok hızlı kemik kaybına sebep olur. Osteoblast aktivite azalması vardır.
Kemoterapinin hormonlardan bağımsız iskelet sistemine etkisi III Tiroid kanserlerinde L-Thyroxine ile TSH süpresyonu: Osteoklastları uyarır ve kemik metabolizmasını olumsuz etkiler.
Kemoterapi sonrası gelişen Önlenebilir Tedavi edilebilir osteoporoz
Osteoporoz: Önleme ve Tedavi-1 Tedavi Doz Yan etki Meme kanserinde kullanımı FDA onaylı bisfonatlar Alendronat 5 mg po GI irritasyon yok myalji,artralji Önleme-tedavi 35 mg/hf 10 mg/gün 70 mg/hf Risedronat Tedavi-önleme 5mg/gün 35mg/hf yok Hilner BE, J Clin Oncol,21,4042-57,2003
Osteoporoz: Önleme ve Tedavi-2 Tedavi Doz Yan etki Meme kanserinde kullanımı Selektif östrojen modülatörü Raloksifen 60mg/gün Sıcak basması Tmx ile çapraz bacakda kramp Tmx sonrası tavsiye nadiren DVT edilmez PTH (sentetik) Teriparitid 20U/gün sc Baş dönmesi Tavsiye edilmez bacakta kramp nadiren hiperkalsemi Hilner BE, J Clin Oncol,21,4042-57,2003
Osteoporoz: Önleme ve Tedavi-3 Tedavi Doz Yan etki Meme kanserinde kullanımı Östrojen/Progesteron Kombinasyonları Sadece önlemede değişken memede hassasiyet Tavsiye edilmez Östrojenler vajinal kanama,kah inme,pe, meme kanseri Sadece önlemede değişken aynı yan etkiler Tavsiye edilmez Hilner BE, J Clin Oncol,21,4042-57,2003
Osteoporoz: Önleme ve Tedavi-4 Tedavi Doz Yan etki Meme kanserinde kullanımı Kalsiyum 1200mg/gün kabızlık, gaz yok Vit D 400-600mg yok yok Kalsitonin 200 U/gün rinit yok (nazal sprey) (tek tarafa) Hilner BE, J Clin Oncol,21,4042-57,2003
Bifosfonatların etki mekanizması - Osteoklastları doğrudan inhibe eder -Dolaylı olarak osteoblastik aktiviteyi arttırarak osteoklastları inhibe eder. -Osteoklastların yenilenmesini engelleyerek sayıca azalmalarına sebep olur Fleisch SH, Bisphosphonates in Bone Disease 1993
Sağlıklı Yaşam için; Sigara kesilmesi İdeal kilonun korunması Düzenli egzersiz Sınırlı alkol tüketimi Folik asit ve vit D içerikli vitaminlerin tüketilmesi Yağ alımının kısıtlanması Kırmızı et yerine balık, tavuk eti tüketilmesi Sebze ve meyve tüketiminin arttırılması Yeterli kalsiyum alımı (1500 mg/gün)