DÜNYA DA TİROİD KANSERİ A. Tiroid Kanseri Patogenez: Tiroid kanseri, tiroid follikül epitelinden köken alan genellikle öldürücü olmayan bir kanser türüdür. Nadir olan medüller tipi ise follikül epitelinden değil paramedüller C hücrelerinden köken alır. Tiroid kanseri, en sık görülen endokrin bez kanseri olmakla beraber tüm kanserler içinde küçük bir bölümü oluşturur. Tiroid kanseri başlıca alt tipleri ve oranları Tablo-1 de verilmiştir. Tiroid Kanseri Tipi Tüm Tiroid Kanserleri İçinde Oranı (%) Papiller Karsinom 82.2 Folliküler Karsinom 6.1 Medüller Karsinom 4.4 Hurtle hücreli karsinom 3.9 Anaplastik / İndiferansiye Karsinom 1.4 Diğer 1.9 Tablo-1: Başlıca Tiroid Kanseri Oranları a. Papiller Kanser: En sık görülen ve en iyi prognozlu tiptir. En sık 3. ve 4. dekatta kadınlarda görülür. Sıklıkla lenfatik invazyon yapar ama bu prognozu fazla etkilemez. Kadın/Erkek oranı 3-10 arasında bildirildiğinden ve adolesans öncesi ya da ileri yaş gibi seks hormon hakimiyeti olmayan dönemlerde cinsiyet farkı izlenmediğinden Estrojen metabolizması ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.. Olguların hemen hepsinde tirozin kinaz reseptörleri (RET veya NTRK1), BRAF ya da RAS ı kapsayan üç yolaktan biri ya da bir kaçının mutasyonu vardır. 10 yıllık sağkalım %95 in üzerindedir. Klasik papiller tiroid kanseri dışında folliküler, enkapsüle, uzun hücreli (tall cell), diffüz sklerozan varyant, gibi alt tipleri 1
bulunmakta ve tedavide temel yaklaşımı değiştirmemekle birlikte küçük farklılıklar arzetmektedir. b. Folliküler Kanser: İyot eksikliği endemik bölgelerde ve nodüler guatr zemininde sık görülen tiptir. Papiller kansere göre daha geç yaşta 4.-5. dekatta pik yapar. Olguların hemen yarısında RAS onkogen ailesine (HRAS, NRAS ve KRAS) ait bir mutasyon saptanırken diğer yarısında PAX8-PPARγ1 füzyonu [t(2;3)(q13;25)-tiroid follikül epiteli son farklanma basamağında etkili bir homeobox geni olan PAX8 ve Peroksizom Proliferatörü ile Aktive olan nükleer Reseptör γ1 geni] vardır. Hematojen yolla yayılım özelliği kemik ve akciğer metastaz sıklığını artırmaktadır. 10 yıllık sağ kalım %90 civarındadır. c. Medüller Kanser: Parafolliküler C hücrelerinden gelişen nöroendokrin neoplazmlardır ve önemli bir bölümü ailesel kanser özelliğindedir. Ailesel vakaların hemen hepsinde RET protoonkogeninde nokta mutasyon bulunurken sporadik olgularda %40-50 oranında bu mutasyon görülür. Multipl Endokrin Neoplazi Tip 2 nin komponenti olabilir. d. Anaplastik Kanser: De novo olarak tiroid follikül epitelinden ya da gelişmiş olan tiroid karsinom hücresinin dediferansiyasyonu ile oluşabilir. Genellikle p53 mutasyonu görülür ve eksperimental tedavi seçenekleri olmasına rağmen * genellikle %100 e yakın öldürücüdür. * Güncel hedefe yönelik kemoterapi yaklaşımları, gen tedavileri ve diğer deneysel tedaviler bu ölümcül kanser tipinin tedavisinde denenmektedir. 2
Tiroid kanser etyolojisi tüm kanserlerde olduğu gibi net olmamakla beraber yapılan epidemiyolojik ve moleküler araştırmalar bazı ipuçları vermektedir. Tiroid kanseri riskinin obezite ile doğru orantılı olarak arttığı gösterilmiştir. Bunda Leptin metabolizmasının rolü olmakla beraber pek çok kanserle ilişkisi gösterilen obezitenin kendisinin de doğrudan tiroid kanserine yol açması olasıdır. Ayrıca yarı ömrü 8 gün gibi kısa bir süre olan I 131 doğrudan solunduğunda süratle tiroid bezinde toplanır ve karsinogenezi başlatabilir. I 131 doğada da bulunabilir ve ana sorun vücutta çok düşük yoğunlukta da olsa iyodun doğrudan tiroidde sekestre edilmesidir. Tiroid bezinin iyoda olan yüksek afinitesi radyoaktif olsun olmasın onu bünyesinde tutmasına neden olur. Tiroid kanseri etyolojisindeki büyük bilinmezlerden birinin bu olması muhtemeldir. Endemik guatr olan bölgelerde folliküler tiroid kanseri artışı bildirilmektedir. Bununla beraber bu artışın gösterilemediği çalışmalar da mevcuttur. İyot eksikliği ve yüksek tiroid stimülan hormon (TSH) nedeniyle tiroid follikül hücreleri hipertrofi ve hiperplaziye zorlanmakta sonuçta karsinogeneze giden yolda ilk adım atılmaktadır. Ergenlik öncesi çocuklarda çok çok nadir olan tiroid kanseri cinsiyet farkı da gözetmemektedir. Yine ileri yaş döneminde de sıklığı azalarak kadın baskınlığı düşmektedir. Adolesan dönemde cinsiyet tercihi hemen kızlardan yana artar. Kadınlarda erkeklere oranla en belirgin olarak fazla görüldüğü yaş grubu fertil çağ ve bu dönemin sonlarıdır. Estrojen metabolizmasının tiroid kanseri gelişiminde rolü olduğuna dair çalışmalar bulunmaktadır. Tiroid kanseri artışının gerçek bir artıştan ziyade tıbbi teknoloji ve sağlık hizmetlerinin insanlara ulaşmasında yaşanan gelişmeler nedeniyle artmış tanı başarısından kaynaklandığı tün Dünya otoritelerince uygun bulunan bir hipotezdir. Nitekim kadavra çalışmalarında asemptomatik bireylerde %2 gizli 3
tiroid kanseri bulunduğu bildirilmiştir. Ülkemizden yapılan bir kadavra çalışmasında da benzer sonuçlar alınmıştır. Marmara Bölgesi nden 108 kadavranın incelendiği çalışmada kadavraların 36 sında tiroid patolojisi, bunların da 4 ünde (%3,7) okkült mikropapiller tiroid kanseri tespit edilmiştir. Bu sıklık kanser insidansı verilen 100.000 nüfus için oranlanırsa tespit edilen tiroid kanseri vakalarının gerçekte olanın yarısından azı olduğu anlaşılmaktadır. Bu yalancı artış tüm dünya genelinde geçerlidir. Gerçekte zaten bildiğimizin 2 misli olan bir hastalıkla karşı karşıya isek tıbbın tanı imkanlarının ileri düzeyde geliştiği son 20 yıldaki tanı artışı pekala buna bağlanabilir. Son yıllarda tiroid kanseri artışı özellikle erken evre ve özellikle asemptomatik de olabilen papiller kanserde görülmüştür. Üstelik sıklığı 2 ye, 10 a katlansa da tiroid kanseri daha az öldürücü olmuştur. Kadın, erkek, yaşlı, çocuk tüm nüfusta arttığı bildirilen hastalık hayatın farklı zamanlarında farklı cinsiyetleri etkilediği bilinen belli bir etyolojik nedene bağlanamaz. B. Dünya da Tiroid Kanseri Tiroid kanserleri insanlarda görülen kanserlerin %2 sinden azını oluştursa da en çok öldüren endokrin malignitedir. Ortalama tanı yaşı 45 tir. Yaklaşık olarak dünyada yıllık 200.000 kişiye tanı konulup bunların 35.000 inin bu hastalıktan öleceği tahmin edilmektedir. Kadınlarda 2008 de tanı konan ilk 7 kanserden biridir ve kadınlarda tüm kanserlerin %3 ünü, erkeklerde %1 ini oluşturur. Çocukluk çağı kanserlerinin ise %1.4 ünden sorumludur. Kadın/Erkek oranı bazı ülkelerden 5/1 (Japonya) gibi yüksek bildirilse de 2/1 olarak bildirildiği (ABD) ülkeler de vardır; ancak ortalama 3-4/1 dir. 15 yaşından küçük çocuklarda çok nadir olmakla beraber 5 gibi küçük bir yaşta bile tanı konabilir. Geçtiğimiz yüzyılda dünya çapında 2-3/100.000 olarak bildirilen tiroid kanseri insidansı son 20 yılda 2-5 kat artmıştır. 4
Amerikan SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results) programı verilerine göre sıklığında 1999 dan 2008 e 7 kat artış gösterilirken bu artışın çok büyük bir kısmının Evre-1 kanserler ve mikroinvaziv papiller kanserlerden oluştuğu izlenmektedir. Aynı zamanda 5 yıllık sağ kalımı da %99.4 ten %99.8 e yükselmiştir. Şekil-1 de son 10 yılda Amerika da tiroid kanser insidansı yükselen eğrisi ve artışın erken evrede daha belirgin olduğuna dair grafikler izlenmektedir. Şekil-1: 1999-2008 yılları arasında ABD de görülen tiroid kanseri insidansı (a. solda erkek, sağda kadın verileri mevcuttur) ve evresi (b) nin yıllara göre değişimi. İngiltere nin 1975-1985 ve 1995-2005 tarih aralıklarındaki kanser kayıtlarını değerlendirerek yaptığı çalışmada tiroid kanser ASR si 15-29 yaş arası kadınlarda 6.9 dan 12.4 e, 30-49 yaş arası kadınlarda 21.2 den 42.3 e yükselmiştir. Yine bu yıllar için 15-29 yaş arası erkeklerde 1.9 dan 3.3 e, 30-49 yaş arası erkeklerde 7.4 ten 12.7 ye çıkmıştır. Prepubertal dönem için de her iki cinsiyet için de benzer olarak 0.2 den 0.6 ya olacak şekilde bir artış izlenmiştir. Çin den bildirilen, 1983 ten 2007 ye kadar olan zaman aralığı için yapılan bileşik nokta regresyon analizi sonuçlarına göre, tiroid kanseri APC (Annual Kanser verileri tanı, kayıt ve analiz zorlukları nedeniyle ortalama 4 yıl geriden hesaplanarak verilir. Kayıtların 3-5 yıl öncesine ait olması bir dünya standardıdır ve rapor hazırlanırken en güncel veriler kullanılmıştır. 5
Percentage Change) değerinin, kadınlarda 14.4 ten 19.9 a, erkeklerde 2.6 dan 4.9 a yükseldiği görülmüştür. Kore verilerine göre tiroid kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir. Kore de kanser halkın başlıca ölüm nedeni ve önemli bir halk sağlığı sorunudur. Bu nedenle kanser kayıtçılığına ülkede çok önem verilmiş ve güvenilirliği üst düzeyde olan Dünya nın en büyük kanser kayıt merkezlerinden biri kurulmuştur. Tiroid kanserinin özellikle kadınlarda 1993 ten beri yılda 1.25 kat arttığı izlenmektedir. 2009 yılında Kore li kadınlarda tiroid kanserinin yaşa standardize insidans oranı (ASR) 100.000 de 79.6 olarak bildirilmiştir. Raporunda Kore li otör bu artışın gerçek bir artıştan çok tanı başarısındaki ve kanser kayıt kalitesindeki artışa bağlı olduğu yorumunda bulunmuştur. Şekil-2 de Kore de son 10 yılda artan tiroid kanseri insidansı grafikleri verilmiştir. Şekil-2: Kore kanser kayıt merkezi verilerine göre son 10 yılda artan tiroid kanseri insidansları erkek (solda) ve kadın (sağda) için. Fransız tiroid kanseri komitesi, tiroid kanseri sıklığında, 1980 den 2007 ye yıllık olarak kadınlarda %8.1, erkeklerde %6.2 lik artış bildirmiştir. Fransız yazar raporuna ayrıca 1990 dan 2002 ye tiroid tanısal ultrason muayeneleri (%3 ten %84.8 e), sitopatolojik incelemeleri (%8 den %36 ya) ve tiroid 6
cerrahileri (%12.5 ten %37 ye) artışlarını da ekleyerek insidans artışındaki etkenlerin bunlar olduğunu savunmuştur. Meksika SEER analizi sonuçlarına göre de başlıca papiller kanser olmak üzere tiroid kanserinin 1973 ten 2003 e istatistiksel anlamlı olarak arttığı bildirilmiştir. 1973 te tüm tiroid kanserlerinin %74 ünü papiller kanser oluştururken 2003 te bu oran %87 ye çıkmıştır. Ayrıca papiller kanser folliküler varyantı 1.7 kat artmıştır. İspanya dan 1978-2001 yılları arasında tiroid kanseri ASR sinin kadınlarda 1.56 dan 8.23 e, erkeklerde 0.33 ten 2.65 e çıktığı bildirilmektedir. Artış temel olarak papiller kanser olsa da tiroid kanseri insidansının özellikle İyot eksikliği olan bölgelerde daha hızlı arttığı belirtilmiştir. Litvanya da 1978 de erkeklerde 0.7, kadınlarda 2.5/100.000 olan insidansın 2003 te erkeklerde 1.5 e, kadınlarda 11.4 e yükseldiği gösterilmiştir. Raporda 1997 den sonra kadın insidansında keskin bir artış olduğu belirtilmiştir. En yüksek artış evre-1 tiroid kanserindedir. Aynı artış erkeklerde ise izlenmemektedir ve insidans artışıyla beraber mortalitede de beklenilen artış görülmemiştir. Bu özellikler de yazarın bu artışı tanısal başarı artışına bağlamasına neden olmuştur. Şekil-3 te Litvanya da 1978 den beri tiroid kanseri insidansı artışı gösterilmektedir. 7
Şekil-3: Litvanya da son 20 yılda tiroid kanseri insidansı artışı (100.000 nüfusta). 1998 den sonraki keskin artış dikkat çekmektedir. Jamaika da yapılan küçük ama güncel bir çalışmada tiroid kanseri insidansının 1978-1992 arasında 0.62 iken 1993-2007 arasında 2.25 e çıktığı belirtilmektedir. Kanada Kanser Kayıt Merkezi nin Yıllık İstatistik Katoloğu nda da yine son yıllarda artan tiroid kanseri insidansına dikkat çekilmiştir (Şekil-4). Şekil-4: Kanada Kanser Kayıt Merkezi 1997-2008 arasında değişiklik gösteren kanserlerin 5 yıllık prevelansları Tiroid kanserinin son yıllardaki artışı yalnızca Türkiye de değil, iyi kanser kayıtçılığı yapılan pek çok ülkede de bildirilmektedir. Tablo-2 de Globocan verilerine göre ülkelerden bildirilen son tiroid kanseri insidansları ve mortalite oranları verilmiştir. İnsidanslar arasında ciddi farklılıklar olmasına rağmen mortalite oranlarında anlamlı farklılık olmaması da asemptomatik bile olabilen tiroid kanserinin epidemiyolojisi hakkında fikir vericidir. Yani son yıllarda artan tiroid kanserinin gerçek bir artışı değil de tanı ve kayıt başarısını yansıttığı düşünülebilir. 8
Ülke Erkek Kadın İnsidans(ASR) Mortalite İnsidans(ASR) Mortalite Amerika Birleşik Devletleri 4,6 0,3 15,1 0,3 Kanada 4,2 0,3 14,6 0,2 İngiltere 1,4 0,2 4,1 0,3 Fransa 5,1 0,2 15,6 0,3 Almanya 2,6 0,3 4,5 0,3 İtalya 4,0 0,3 14,3 0,4 Kore Cumhuriyeti 10,9 0,3 59,5 0,7 İsrail 3,7 0,5 13,3 0,6 Çin 0,8 0,2 2,1 0,2 Meksika 2,6 0,4 3,4 0,8 Birleşik Arap Emirlikleri 0,9 0,4 4,9 1,7 Afrika 1,0 0,8 2,1 1,3 Zambiya 0,9 0,6 1,0 0,7 Uganda 0,7 0,5 1,8 1,2 Japonya 1,7 0,3 4,4 0,4 Tablo-2:Bazı ülkelerin 2008 verilerine göre tiroid kanserinin kadınlarda ve erkeklerdeki insidans ve mortalite oranları 9