DERLEME Hacettepe Tıp Dergisi 2004; 35:127-134 Primer sklerozan kolanjit Rengin Elsürer 1, Yusuf Bayraktar 2 1Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Gastroenteroloji Ünitesi, Ankara SKLEROZAN KOLANJ T Sklerozan kolanjit intrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarının patchy inflamasyonu, fibrozisi ve daralmasıyla karakterize kronik kolestatik bir hastalıktır. Hastalığın doğal seyri sırasında safra kanallarının progresif tıkanması, biliyer siroz, hepatik yetmezlik ve kolanjiyokarsinom görülmektedir. Primer sklerozan kolanjit (PSK) En sık görülen sklerozan kolanjit şeklidir. Tek başına veya diğer hastalıklarla, en sık inflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH) ile birlikte görülen idiyopatik bir hastalıktır. Sekonder sklerozan kolanjit Bilinen bir nedene ikincil gelişen sklerozan kolanjit şeklidir. Obstrüksiyon, staz veya postoperatif biliyer strüktür, koledokolitiyazis, paraziter hastalıklar, konjenital biliyer anomaliler, kistik fibrozis zemininde gelişen tekrarlayıcı bakteriyel kolanjite ikincil olabilmektedir [1]. Sklerozan kolanjit sınıflaması Tablo 1 de gösterilmiştir. PR MER SKLEROZAN KOLANJ T (PSK) Tanım PSK, etyoloji veya hastalık ilişkisi bulunmayan, İBH, sistemik fibrozis ve diğer otoimmün hastalıklarla birliktelik gösteren sklerozan kolanjit olarak tanımlanmaktadır [1]. Epidemiyoloji Batılı toplumlarda PSK prevalansının 6-8/100,000 olduğu tahmin edilmektedir [1]. Amerika Birleşik Devletleri nde tahmin edilen prevalans 6.3/100,000 dir. Gerçek popülasyon taraması sadece Norveç te yapılmıştır ve PSK insidansı 1.3/100,000 olarak bulunmuştur. Olguların %75-90 ında İBH hastalığa eşlik etmektedir. Ülseratif kolit (%87), Crohn hastalığından (%13) daha sıktır [2]. İBH bulunan olguların çok az bir kısmında PSK bulunmaktadır (ülseratif kolitte %3-5.6, Crohn hastalığında %1.2). PSK olgularında İBH nin histolojik bulguları, kolon mukozasının displazisi de dahil olmak üzere, semptomların başlangıcından yedi yıl kadar önce tespit edilebilmektedir. Ülseratif kolit, beraberinde PSK bulunan olgularda bulunmayanlara göre daha hafif seyretmektedir. PSK nedeniyle karaciğer transplantasyonu yapılan olgularda immünsüpresif zeminde İBH gelişebilmekte- Cilt 35 Say 3 2004 127
Elsürer ve Bayraktar Tablo 1. Sklerozan kolanjit sınıflaması* PRİMER (PSK) Eşlik eden hastalık yok veya inflamatuvar bağırsak hastalığı ile birlikte Ülseratif kolit (ÜK) Crohn hastalığı (CH) Sistemik idiyopatik fibrozis ile birlikte Retroperitoneal fibrozis ve retraktil mezenteritis Reidel s tiroidit Mediastinal fibrozis Orbital psödotümör İnflamatuvar psödotümör Peyroni hastalığı İdiyopatik otoimmün veya kollajen vasküler hastalıklarla birlikte Sistemik lupus eritematozis Sistemik skleroz Tip 1 diabetes mellitus Sjögren sendromu Çölyak şupru Otoimmün hemolitik anemi Membranöz nefropati Rapidly progresif glomerülonefrit Romatoid artrit Kronik sklerozan sialadenit ALLOİMMÜN TİP Hepatik allogreft reddi Kemik iliği naklinde graft versus host reaksiyonu İNFİLTRATİF TİP Histiyositoz X Sarkoidoz Sistemik mastositoz Hipereozinofilik sendrom (eozinofilik kolanjit) İMMÜNYETMEZLİK TİPİ Konjenital immünyetmezlik Kombine immünyetmezlik Disgamaglobulinemi X e bağlı agammaglobulinemi * 1 no lu kaynaktan alınmıştır. Kazanılmış immünyetmezlik Selektif immünglobulin A eksikliği AIDS Anjiyoimmünoblastik lenfadenopati SEKONDER Obstrüktif kolanjit Koledokolitiyazis Cerrahi strüktür Safra yolları parazitleri Rekürren piyojenik kolanjit Fungal infeksiyonlar Kistik fibrozis Pankreatit Konjenital hastalıklar Caroli hastalığı Koledok kistleri Toksik İntraduktal formaldehid veya hipertonik salin İntraarteryel floksiüridine (FUDR) İskemik Vasküler travma Toksik vaskülit (FUDR) Hepatik allogreftin arteryel oklüzyonu Paroksismal noktürnal hemoglobinüri Neoplastik Kolanjiyokarsinom Hepatoselüler karsinom Metastatik kanser Lenfoma dir. İBH ile PSK yakın ilişkili olmasına rağmen her iki hastalığın progresyonunun birbirlerinden bağımsız olduğu düşünülmektedir [1]. PSK nadiren retroperitoneal fibrozis veya mediastinal fibrozis ile birlikte görülebilir [2]. PSK olgularının %70 i erkeklerden oluşmaktadır. Ortalama tanı yaşı 40 tır. Beraberinde İBH olmayan PSK olgularının çoğunluğu kadındır [2]. Sigara içenlerde insidans içmeyenlere göre daha azdır. Tanı anında olguların %44 ü asemptomatiktir. Olguların çoğunda intrahepatik ve ekstrahepatik hastalık birlikte bulunmaktadır. Olguların %27 sinde intrahepatik, %6 sında ekstrahepatik tutulum ön plandadır [1]. 128 H ACETTEPE T IP D ERG S
Primer sklerozan kolanjit Prognoz Tanı anında semptomatik olan olguların sağkalım süreleri asemptomatik olgulardan daha kısadır. Tanı aldıktan sonra beklenen sağkalım süresi veya karaciğer transplantasyonuna kadar geçen tahmini süre 10-15 yıldır [2]. On yıllık sağkalım süresi ortalama %68.8 dir. Hastalıkla birlikte İBH bulunan olgularda beklenen sağkalım süresi daha uzundur [1]. Yaş, serum total bilirubin, albumin, aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri ve varisiyel kanama hikayesi, dört yıllık sağkalım süresini belirlemede yararlıdır. Yaş, serum bilirubin düzeyi ve tanı anındaki histolojik evre kötü prognozun bağımsız belirleyicileridir. PSK da ikincil siroz gelişen olgularda Child-Turcotte-Pugh sınıflamasına göre sınıf A, B ve C de yedi yıllık sağkalım süreleri sırasıyla %89.8, %68 ve %24.9 dur [1]. Etyoloji ve patogenez Hastalığın etyolojisi ve patogenezi bilinmemektedir, ancak toksinler, infeksiyon, iskemi, genetik ve otoimmün faktörler suçlanan nedenler arasındadır [1]. Enterohepatik toksinler: PSK ile İBH, özellikle ülseratif kolit birlikte sık görülmektedir. İki hastalık arasındaki bu ilişki; inflamasyonlu kolonik mukozadan bakteriyel ürünlerin veya toksik safra asitlerinin safra yollarına geçmesi sonucunda kronik kolanjit gelişebileceği görüşünü doğurmuştur. İnsanlarda intraluminal formaldehid, hipertonik salin veya intraarteryel FUDR gibi kemoterapötik ajanların uygulanmasıyla PSK ya benzer morfolojik değişikliklerin geliştiği gösterilmiştir. Biliyer bir toksin olan α-naftilizotiyosiyanürün sıçanlara verilmesiyle insanlardaki sklerozan kolanjite benzer kronik kolanjit geliştiği gösterilmiştir. Ayrıca, PSK olgularının biliyer epitel hücreleri endotoksin için güçlü immün boyanma göstermektedir. Ancak ülseratif kolit ile PSK nın seyri, süresi ve şiddeti arasında herhangi bir ilişki gösterilememiştir. Kolektomi sonrasında veya ülseratif kolitten yıllar sonra da PSK gelişebilmektedir. Bu nedenle her iki hastalık arasındaki güçlü birliktelik, ortak nedene veya yatkınlığa iki ayrı organ cevabını akla getirmektedir [1]. İnfeksiyon: Biliyer sistem steril olmakla birlikte, sekonder infeksiyonlar PSK ya benzeyen sklerozan kolanjit benzeri bir tabloya yol açabilmektedir. Bunun en tipik örneği CD4+ lenfosit sayısı düşük AIDS olgularında PSK ya benzer radyolojik bulguların gösterilmesidir. Bu olgularda biliyer sistemden Cryptosporidium, Microsporidia ve sitomegalovirüs izole edilmiştir [1]. Genetik ve immünolojik faktörler: Hastalık HLA ile ilişkilidir ve ailesel bir yatkınlık bulunmaktadır. Diğer otoimmün hastalıkların bulunduğu ailelerde PSK, bulunmayanlara göre daha sıktır. HLA ilişkisi HLA B8, DR52a, Cilt 35 Say 3 2004 DRB1*0301, DRB1*1301, DRB*0101, Cw*0701 ile gösterilmiştir. PSK olgularında ayrıca tümör nekroz faktörü (TNF) polimorfizmi olduğu saptanmıştır. Olgularda bulunan HLA DR4 alleli hızlı progresyonun bir göstergesidir. Serum otoantikorlarının pozitif bulunma sıklığı artmıştır. En sık görülen otoantikorlar antinükleer sitoplazmik antikor (ANCA) (%84), antikardiyolipin antikor (ACA) (%66) ve antinükleer antikor (ANA) (%53) dur. Bu antikorlarda sadece ACA nın histolojik evreyle ilişkisi gösterilmiştir. Serum kompleman düzeyleri olguların %80-88 inde yüksektir ve kompleman klerensi düşmüştür. Dolaşımda C3d ve C4d kompleman fragmanlarının düzeyleri yükselmiştir. Bu bulgular, kompleman sisteminin klasik yolla aktive olduğunu göstermektedir. Serum interlökin (IL)-8 ve IL-10 düzeylerinin yüksek bulunması artmış humoral cevabı göstermektedir. Portal mononükleer infiltratta T-lenfositleri çoğunluktadır ve PSK olgularında serum ve portal alanlarda otoimmüniteyle ilişkili olan gama-delta T-hücrelerin sayısı artmıştır [1]. İskemi: Biliyer arteryel sistemde cerrahi sırasında meydana gelen travma veya hepatik allogreft reddine sekonder arteryel intimal hasar ve proliferasyon PSK ya benzer bir tabloya neden olmaktadır. Vaskülitlerde görülen ANCA, vasküler hasarın bir göstergesi olan antiendotel hücre antikoru (AECA) ve ACA ların PSK ile ilişkili olması, PSK patogenezinde immünolojik vasküler hasar olduğunu düşündürmektedir [1]. Tanı Tanı tipik kolanjiyografik bulgular, klinik, biyokimyasal ve hepatik histolojik bulgularla ve sklerozan kolanjite yol açan diğer nedenlerin ekarte edilmesiyle konulur. Tanı için endoskopik retrograd kolanjiyografi (ERCP) altın standarttır. Perkütan transhepatik kolanjiyografi (PTK) ile tipik duktal değişiklikleri göstermek mümkündür ancak intrahepatik safra yollarının genişlemediği olgularda yapılması güçtür [1]. Tanı için ERCP nin başarısız olduğu olgularda PTK uygulanır [2]. Karaciğer fonksiyon testleri bozuk, asemptomatik, medikal veya endoskopik tedavi planlanmayan olgularda ERCP endike olmadığından, manyetik rezonans kolanjiyografi (MRCP) tanıda yardımcıdır [1]. Sensitivitesi %83-88, spesifisitesi %92-98 olan MRCP, intrahepatik safra yollarının görüntülenmesinde kolanjiyografiye göre yetersiz kalmaktadır [2,3]. Karaciğer biyopsisi sıklıkla PSK ile uyumlu bulunmakla birlikte nadiren diagnostiktir. Biyopsi hastalığın evrelendirilmesi ve prognozunun belirlenmesinde yardımcıdır. Hastalığın şiddetini belirlemede histoloji veya kolanjiyografi tek başına yeterli değildir, semptomlar, fizik muayene bulguları, laboratuvar testleri, portal hipertansiyon için yapılan 129
Elsürer ve Bayraktar görüntüleme yöntemleri veya üst endoskopi ile birlikte değerlendirilmelidir [2]. Patoloji Laparotomide ortak safra kanalı kalınlaşmış ve serttir. Safra kanalı etrafında ve porta hepatiste inflamatuvar adezyonlar görülebilmektedir. Hilusta ve gastrohepatik ligament içinde büyümüş lenf nodlarına rastlanabilmektedir. Epitel ve safra bezleri etrafında mikst tipte inflamatuvar infiltrasyon mevcuttur. Ana kanallar içinde safra çamuru ve yumuşak pigment taşları bulunabilmektedir. Benzer fibroz kalınlaşma ve kronik inflamasyon safra kesesinde görülebilmektedir. Büyük intrahepatik safra kanallarının ince-duvarlı, tübüler veya sakküler dilatasyonu, semisirküler veya anüler fibrozisi, safra kanallarının fibroz bant halini alması ve tam veya kısmi luminal obstrüksiyon PSK için patognomoniktir [1]. Karaciğer biyopsisi Tablo 2. Primer sklerozan kolanjitin histolojik sınıflandırması Evre I Portal hepatit ± safra kanalı değişikliği ve kolanjit Evre II Periportal fibrozis veya hepatit Evre III Septal fibrozis veya köprüleşme nekrozu Evre IV Biliyer siroz Karaciğer biyopsisinde en sık görülen karakteristik bulgu interlobüler ve septal safra kanallarının soğan zarı şeklinde fibrozisidir. Periduktal fibrozise ek olarak lenfosit, nötrofil, plazma hücreleri ve eozinofillerden oluşan pleomorfik infiltrasyon bulunabilmektedir. Kronik hepatitte görülen güve yeniği nekrozu PSK olgularında da bulunabilmektedir ve kolanjiyografi yapılmaksızın karaciğer biyopsisine dayanarak olgulara yanlışlıkla kronik hepatit tanısı konulmasına yol açabilmektedir. İntrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarının etrafındaki peribiliyer bezlerde proliferasyon, nonspesifik inflamasyon, fibrozis ve destrüksiyon görülebilmektedir. Patogenezde iskeminin rolünün olduğu düşünülmesine rağmen damarsal patoloji nadirdir veya yoktur. Parankimde nonspesifik kolestatik değişiklikler mevcuttur. Bakır atılımının bozulması sonucu parankimde bakır boyanması artmıştır. Ludwig ve arkadaşlarının PSK için geliştirdikleri histolojik sınıflandırma Tablo 2 de gösterilmiştir. Histolojik evre her zaman semptomlarla ilişkili değildir [1]. Olguların bir kısmında, genellikle kronik İBH ile birlikte, kolestatik biyokimyasal bulgular ve safra kanallarının etrafında tipik konsentrik soğan zarı şeklinde fibrozis olmasına rağmen kolanjiyografi tamamen normal olarak bulunmaktadır ve hastalık küçük safra kanalı PSK sı olarak adlandırılmaktadır [4]. Bu olgularda tanı, artmış serum bilirubin ve alkalen fosfataz (ALP) düzeyleri ve periduktal fibrozisin görüldüğü karakteristik karaciğer biyopsi bulgularıyla konulur [6]. Uzun dönem prognozunun klasik PSK olgularından daha iyi olması, hastalığın PSK nın erken evresi olduğunu düşündürmektedir. Ancak hastalık progresif seyretmektedir ve bazı olgularda klasik PSK ya ve/veya karaciğer transplantasyonunu gerektiren son dönem kronik karaciğer hastalığına kadar ilerleyebilmektedir [6]. Radyolojik bulgular Ultrasonografide intrahepatik ve ekstrahepatik safra kanallarında dilatasyon, siroz bulguları, kitle lezyonu ve safra kesesi hacminde artış görülebilir. Tomografik bulgular nonspesifik olmakla birlikte dağınık, geniş ve ana safra kanalı ile ilişkisiz görülen intrahepatik safra yolları tipiktir. Olguların %66 sında lenfadenopati saptanır. MRCP, ERCP ye göre tutulan organları daha iyi gösterir [1]. Kolanjiyografik bulgular Genellikle ERCP ile yapılan kolanjiyografik görüntüleme tanı konulmasını sağlar, hastalığın yaygınlığı ve varsa dominant strüktür hakkında bilgi verir. Genellikle hem intrahepatik hem de ekstrahepatik safra kanalları yaygın olarak tutulmuştur. Tek başına ekstrahepatik tutulum, İBH olmayan olgularda olanlardan daha sıktır. Bölgesel duktal tutulum uzun süre stabil kalabilir veya tüm safra kanallarını tutan hastalığa dönüşebilir. Difüz, multifokal, genellikle kısa (0.2-2 cm), anüler ve bant şeklinde, normal veya geniş kanallarla birbirlerine bağlanan darlıklar, tespih tanesi görünümü tipiktir. Tam dolmayan intrahepatik safra kanalları, budanmış ağaç görünümüne neden olur [1]. Dominant strüktürler %7 olguda görülebilir ve en sık (%75) hepatik kanalın sağ ve sol ana hepatik dallara ayrıldığı bölgededir [1,2]. Olguların %15-20 sinde safra kesesi ve sistik kanal tutulur. Safra kesesinde taş veya mukozal dolma defekti görülebilir [1]. Bazı olgularda büyük safra kanallarında Crohn hastalığındakine benzer ülserasyonlar görülebilir [2]. PSK nın pankreas kanal anormallikleri ile ilişkisi tartışmalıdır. Olguların %5-77 sinde pankreatik kanalın tutulduğu bildirilmiştir. Pankreatik kanalın yan dallarında hafif değişiklikler sıktır [1]. Ayırıcı tanı Bazı diğer hastalıklar safra kanallarında değişiklik ve strüktür gelişmesine ve PSK ya benzer kolanjiyografik bulgulara neden olabilmektedir. Siroz, karaciğere metastaz, kolanjiyokarsinom ve multipl karaciğer apseleri 130 H ACETTEPE T IP D ERG S
Primer sklerozan kolanjit biliyer sistemin dikkatli radyolojik incelemesi sonucunda PSK dan ayırt edilebilmektedir. Primer biliyer sirozda, PSK dan farklı olarak intrahepatik safra kanallarının düzgün daralması ve duktal irregülarite bulunmamaktadır. Ayrıca, olgularda yüksek titrelerde bulunan antimitokondriyal antikor pozitifliği ve orta yaşlı kadınlarda sık görülmesi de PSK dan ayırt edilmesinde yardımcı bulgulardır [1]. Klinik bulgular Hastalık en sık 25-45 yaş arasında görülür [1]. Klinik bulgular değişkenlik gösterir. Olguların büyük çoğunluğu tanı anında asemptomatiktir ve kolestatik karaciğer fonksiyon bozukluğu nedeniyle araştırılırken tanı alırlar. Asemptomatik olguların bazılarında histolojik ve radyolojik olarak ileri evre hastalık bulunabilir. Olguların bazıları uzun yıllar asemptomatik kalabilir [2]. Tanı anındaki en sık görülen semptomlar sarılık, kaşıntı ve karın ağrısıdır [1]. Semptomlar geliştiği anda olguların çoğunda hastalık ileri evrededir. Histolojik ve radyolojik olarak erken evre hastalığın bulunduğu olgular asemptomatik olabilirler, ancak tüm olgular takipte semptomatik hale gelirler. Olguların %10-15 inde intermittant bakteriyel kolanjit epizodları bulunmaktadır [2]. Nadiren akut hepatit benzeri tablo ile seyredebilir. İntestinal malabsorbsiyon ve anoreksi aşırı kilo kaybına yol açabilir. Stabil olgularda ani kilo kaybı kolanjiyokarsinomu akla getirmelidir. Tanı anında siroz komplikasyonları ve portal hipertansiyon nadirdir [1]. En sık görülen fizik muayene bulgusu sarılık ve hepatomegalidir. Splenomegali olguların üçte birinde mevcuttur [1]. Serum ALP düzeyleri tipik olarak iki-beş kat artmıştır ve genellikle serum gamma glutamil transpeptidaz (GGT) ve 5 nükleotidaz düzeylerinde artışla birliktedir. Serum aminotransferaz düzeyleri artmış olmakla birlikte üç-dört kattan fazla artış nadirdir. Sarılığı olan olgularda serum direkt bilirubin düzeylerinde yüksektir [1]. Sıklıkla bilirubin düzeylerinde, erken evreler dahil, belirgin dalgalanmalar görülebilir [2]. Düşük serum albumin düzeyleri ilerlemiş hastalığın veya malnütrisyonun göstergesidir. Vitamin K eksikliğine veya malabsorbsiyona bağlı olarak protrombin zamanı uzayabilmektedir. Bakteriyel kolanjit atakları sırasında lökositoz (polimorfonükleer hücre hakimiyeti) bulunabilmektedir. Olguların çok az bir kısmında eozinofili görülmektedir, ancak bu bulgunun klinik anlamı bilinmemektedir [1]. Hipergamaglobulinemi olguların %30 unda mevcuttur. En sık immünglobulin M (IgM) düzeyi (%50) yüksek bulunur [1,2]. Olguların %65-84 ünde ANCA, %35 inde AECA pozitif bulunabilmektedir. Antimitokondriyal antikor tipik olarak negatiftir [1]. Komplikasyonlar Hastalığa bağlı pek çok komplikasyon gelişebilmektedir. Bu komplikasyonlar Tablo 3 te özetlenmiştir. Kronik kolestaz yağ ve yağda çözünen vitaminlerin malabsorbsiyonuna neden olur. Kalsiyum eksikliği gelişebilmektedir. İleri presirotik ve sirotik karaciğer hastalığında vitamin A, D, K ve E eksikliği görülebilmektedir. En sık gelişen komplikasyon gece körlüğü ve osteoporozdur. İleri yaş, uzun İBH süresi ve ileri evre karaciğer hastalığı osteoporoz için risk faktörleridir. Safra asitlerinin ve bakırın parankimal hücrelerde birikimi ve safra kanallarındaki fibroinflamatuvar olayın karaciğer parankimine doğru ilerlemesi, progresif karaciğer parankimin hasarına neden olur; porto-portal köprüleşme ve biliyer siroz gelişir. Olgularda varis kanaması, asit ve karaciğer yetmezliği gibi ileri evre karaciğer hastalığının komplikasyonları gelişir. Karaciğer yetmezliği PSK olgularında en sık görülen ölüm nedenidir. Ülseratif kolit nedeniyle opere edilen olgularda mortalite artmıştır ve en sık görülen postoperatif komplikasyon kanamadır. Opere edilen olgularda ileal poş infeksiyonuna daha sık rastlanmaktadır. PSK tanısı konulduktan sonra olguların %77 sinde biliyer taş tespit edilmektedir. Bu olgular endoskopik girişimden fayda görürler [1]. PSK olgularının %20 sinde kronik pankreatit gelişmektedir. Kronik pankreatit gelişmesinde safra çamurunun ve Oddi sfinkterinde meydana gelen fibrozisin dışında otoimmün mekanizmaların da rolü olduğu düşünülmektedir [7]. PSK premalign bir hastalıktır. Olguların %3-20 sinde kolanjiyoselüler karsinom gelişmektedir. Malignansi tanısı konulduktan sonra ortalama sağkalım süresi beş aydır. Tümör en sık ortak safra kanalında ve bifurkasyonunda gelişir. Alkol ve sigara kullanımı malignansi riskini arttırır [1]. Tanı sıklıkla PSK tanısı aldıktan sonraki ilk bir yılda konulmaktadır (%50). PSK tanısı sırasında sarılık, kaşıntı, karın ağrısı ve halsizlik semptomu olan Tablo 3. Primer sklerozan kolanjit komplikasyonları Nütrisyonel komplikasyonlar Sekonder biliyer siroz Kanama Biliyer taş oluşumu Pankreas hastalıkları Kolanjiyokarsinom Hepatoselüler karsinom Kolon neoplazileri İleal poş infeksiyonu Cilt 35 Say 3 2004 131
Elsürer ve Bayraktar olgularda kolanjiyoselüler karsinom daha sıktır ve malignansi öncesinde bir yıldan uzun süren İBH hikayesi mevcuttur [8]. Malignansi gelişimini düşündüren kolanjiyografik bulgular arasında belirgin duktal dilatasyon, progresif strüktür gelişimi ve 1 cm den büyük polipoid kitle lezyonu sayılabilir. Serum CA 19-9 ve CEA düzeyleri tanıda yardımcıdır. ERCP sırasında sitolojik fırça örneklenmesi ile %50 olguda tanı konulur. Çoğunlukla eksplorasyon yapılmadan tanı koymak güçtür. PSK olgularında hepatoselüler karsinom daha sıktır ve hepatoselüler karsinom fibrolamellar varyantı bildirilen olgular mevcuttur. Ayrıca, bu olgularda kolon neoplazilerine daha sık rastlanmaktadır [1]. PSK olgularında hepatobiliyer malignansi (kolanjiyoselüler karsinom, hepatoselüler karsinom, safra kesesi karsinomu) gelişme oranı %13.3 tür ve en sık ilk bir yılda saptanmaktadır; hepatobiliyer malignansi 161, kolorektal karsinom 10, pankreas karsinomu 14 kat daha sıktır [9]. Tedavi PSK nın medikal, endoskopik veya cerrahi (karaciğer transplantasyonu dışında) tedavisi bulunmamaktadır (Tablo 4). Tedavi palyatiftir. Tedavinin amacı komplikasyonların tedavisi ve karaciğer transplantasyonu için optimal zamanın belirlenmesidir [1]. Kronik kolestaz ve komplikasyonlarının tedavisi Kaşıntı PSK da sık görülen bir semptomdur ve santral opiyoid reseptörlerinin artmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. Tedavisinde kolestiramin yeterli safra asit akışı olduğu sürece etkilidir ve başlangıç dozu günde üç kez 4 gram dır. Doz hastaya göre ayarlanmalıdır ve tedavinin başlangıcından sonraki iki-dört gün içinde Tablo 4. Primer sklerozan kolanjitin medikal tedavisi* Etkisiz Antibiyotikler Azatioprin Kolestiramin Kolşisin Glikokortikoidler Siklosporin Budesonid D-Penisilamin Metotreksat Takrolimus Transdermal nikotin Pentoksifilin * 1 no lu kaynaktan alınmıştır. Muhtemel etkili Ursodeoksikolik asit (yüksek doz?) kaşıntı kaybolur. Kolestiramini tolere edemeyen olgularda kolestipol kullanılabilir. Diğer ilaçlarla birlikte kullanıldıklarında 2.5-3 saat arayla alınmalıdırlar. Kaşıntının geçmediği olgularda rifampin (günde iki kez 150 mg) veya fenobarbital (geceleri 60-100 mg) kullanılabilir. Antihistaminikler hafif kaşıntısı olan olgularda sıklıkla yararlıdır. Tüm tedavilere dirençli kaşıntıda naloksan veya naltreksan denenebilecek ilaçlardandır. Plazmaferez özellikle karaciğer transplantasyonu planlanan olgularda kullanılan tedavideki son seçenektir. Ayrıca, olgularda yağda çözünen vitaminlerin düzeyleri yakın takip edilmeli ve gerekirse yerine konulmalıdır. Tekrarlayan kolanjit atakları antibiyotik tedavisiyle etkili olarak tedavi edilmekle birlikte PSK nın progresyonunu yavaşlatmada antibiyotik tedavisinin etkili olduğu gösterilememiştir. Kolanjitin tedavi ve profilaksisinde safra yollarına geçişi iyi olan siprofloksasinin kullanılması önerilmektedir. Kullanılabilecek diğer ilaçlar arasında amoksisilin ve trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) sayılabilir. Dominant strüktürlerin balon dilatasyonu veya stentle genişletilmesi ile bakteriyel kolanjit ataklarının sayısı azalır, kolanjiyografik bulgularda ve biyokimyasal testlerde düzelme gözlenir [2]. Primer sklerozan kolanjitin tedavisi Hastalığın tedavisinde pek çok kloretik, immünsüpresif ve antifibrotik ilaç denenmiştir, ancak ilaçların hiçbirisi hastalığın doğal seyrini değiştirememiştir [2]. Ursodeoksikolik asit: Kolestatik hastalıkların tedavisinde kullanılan hidrofilik bir safra asitidir. Normalde safra asit konsantrasyonunun %3 ünü oluşturur. Farmakolojik dozda (10-15 mg/kg/gün) oral alımından sonra, pasif noniyonik difüzyon yoluyla esas olarak ince bağırsak, daha az kolondan absorbe edilir. Yemeklerle birlikte alındığında absorbsiyon artar. Karaciğerde glisin ve daha az olarak taurin ile konjuge edilerek safraya aktif halde salınır. Konjuge formları distal ileumdan, endojen safra asitleri ile yarışarak absorbe olurlar ve enterohepatik sirkülasyona karışırlar. Absorbe olmayan fraksiyonu kolonda dekonjuge edilerek litokolik asite dönüştürülür ve karaciğerde sülfolizasyon sonrası ekskrete edilir. Böbrekten eliminasyon %5 civarındadır [10]. Ursodeoksikolik asit kullanılması ile safranın hidrofilik özelliği arttığından hidrofobik safra asitlerinin hücre duvarında olan zararlı etkileri önlenir. Ayrıca, ursodeoksikolik asit, kalsiyum ve protein kinaz C aracılığıyla bazolateral sekresyonu arttırır ve kolanjiyoselüler hidrofobik safra asit miktarını azaltır. Sonuç olarak ursodeoksikolik asit; kolanjiyositleri sitotoksik safra asitlerinin etkisinden korur. İlacın bir diğer etki mekanizması safra asitlerinin biliyer sekresyonu arttırarak endo- 132 H ACETTEPE T IP D ERG S
Primer sklerozan kolanjit jen safra asit düzeyini ve serum bilirubin düzeyini düşürmektir. Safra asiti bağımlı ve bağımsız safra akışını arttırır. Bu etkisini taşıyıcı proteinler (Bsep, Mrp2) aracılığıyla meydana getirir. Hidrofobik safra asitlerinin birikimine bağlı apopitozis, kolestatik karaciğer hastalıklarında hepatosit ölümünün esas nedenidir ve ursodeoksikolik asit antiapopitotik etki göstererek safra asitine bağlı apopitozise karşı koruyucudur [10]. Sonuç olarak ursodeoksikolik asit kolestazı azaltır, biyokimyasal parametrelerde düzelme sağlar, ancak halsizlik, kaşıntı gibi semptomlara, histolojik progresyona, sağkalım süresine ve transplantasyon zamanına etkisi bulunmamaktadır [1]. Tedavi için önerilen doz 13-15 mg/kg/gün dür. Safranın yetersiz alkalinizasyonu ilacın absorbsiyonunu azaltacağından, PSK olgularında ilacın daha yüksek dozlarda kullanılabileceği düşünülmektedir, ancak bunun için yapılmış kontrollü ve kapsamlı çalışmalar bulunmamaktadır [10]. Tablo 5 te ursodeoksikolik asitin PSK da kullanımı ile ilgili yapılmış olan kontrollü çalışmalar özetlenmiştir, bu çalışmaların hiçbirinde ursodeoksikolik asitin hastalığın doğal seyrinde etkili olduğu gösterilememiştir [2]. Ülseratif koliti olan ve steroid alan olgularda PSK gelişmektedir veya hastalık progresyon göstermektedir ve steroidlerle monoterapi etkili gibi görünmemektedir. Budesonid ile serum ALP ve AST düzeyleri düşerken, serum bilirubin düzeyleri yükselmektedir. Portal inflamasyonda belirgin düzelme olmaktadır, ancak steroidlerin fibrozis ve hastalığın evresine etkileri bulunmamaktadır. Steroidlerin ursodeoksikolik asit ve azatioprinle kombinasyonları ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır [11]. Ayrıca, steroidlerin osteoporoz gelişmesini ve ilerlemesini hızlandırıcı etkileri vardır [2]. Azatioprin, siklosporin A, metotreksat, takrolimus, kolşisin ve pentoksifilin ile ilgili kontrollü ve kontrolsüz çalışmalar ve vaka raporları bildirilmiştir. Ancak bu ilaçların hiçbirisi ile monoterapi önerilmemektedir [12]. Kolşisinin tek başına veya steroid ile birlikte kullanımının etkisiz olduğu gösterilmiştir. Siklosporinin kaşıntı, halsizlik, karaciğer fonksiyonları veya transplantasyonsuz sağkalım süresine etkisi bulunmamaktadır. Yapılan kontrolsüz bir çalışmada takrolimus (FK 506) un bir yıl sonunda karaciğer fonksiyonlarında iyileşme sağladığı gösterilmiştir, ancak kısa süreli kullanımı ve histolojik ve kolanjiyografik bulguların olmayışı ilacın kullanımını kısıtlamaktadır. Metotreksat kontrolsüz bir çalışmada karaciğer fonksiyonlarında ve histolojisinde iyileşme sağlamıştır, ancak yapılan çift-kör kontrollü bir çalışmada transplantasyonsuz sağkalım süresini uzatmadığı sonucuna varılmıştır. Pentoksifilin TNF üretimini önlemektedir, ancak semptomlar ve karaciğer fonksiyonlarında iyileşme sağlamamaktadır. Kapriüretik ve antifibrotik özelliği olan D-penisilaminin semptomlara, karaciğer fonksiyonlarına ve histolojisine, sağkalım süresine etkisi bulunmamaktadır [2]. Bir antifibrotik ilaç olan pirfenidon PSK olgularında bir yıl süreyle kullanılmış, karaciğer fonksiyonlarında, inflamasyon ve fibrozis derecesinde, histolojik evrede ve kolanjiyografik bulgularda iyileşme saptanmamıştır [11]. Bir antihiperlipidemik olan bezafibratın kullanıldığı PSK vakaları bildirilmiştir. Bezafibrat karaciğer fonksiyon testlerinde iyileşme sağlamıştır ancak kısa takip süresi ve histolojik iyileşme ile ilgili veri olmaması nedeniyle ilacın kullanımı için daha fazla çalışma gerekmektedir [13]. Yakın geçmişte spesifik antilenfosit aktiviteye sahip bir nükleosid analoğu olan Cladribine ile yapılan bir çalışmada, erken evre PSK olgularında hepatik lenfositik inflamasyonu azalttığı gösterilmiştir [12]. PSK da dominant strüktürün endoskopik dilatasyonu ve ursodeoksikolik asit tedavisi kombine edildiğinde, transplantasyonsuz sağkalım süresinin uzadığı gösterilmiştir [14]. Tekrarlayan dilatasyonlara ek olarak intermittant stent yerleştirilmesi veya nazobiliyer kateter perfüzyonu alternatif tedavilerdir. Bu nedenle ERCP tanı için altın standart olmanın yanında aynı zamanda önemli bir tedavi aracıdır. Dominant strüktüre ayrıca cerrahi olarak dilatasyon veya koledokojejunostomi uygulanabilir. Ancak bu tedavi şekli erken evre histolojik değişiklikleri olan ve semptomatik ekstrahepatik veya perihiler strüktürü olan olgularda tercih edilmektedir. Tablo 5. Ursodeoksikolik asitin primer sklerozan kolanjitte kullanımıyla ilgili yapılan kontrollü çalışmalar* Beuers Stiehl Lindor Mitchell Hasta sayısı 14 20 105 24 UDCA dozu 13-15 mg/kg/gün 750 mg/gün 13-15 mg/kg/gün 20 mg/kg/gün Tedavi süresi 12 ay Ort= 45 ay Ort= 0.5-72 ay 24 ay Semptomlar Değişiklik yok Değişiklik yok Değişiklik yok Değişiklik yok Karaciğer İyileşme Bilirubin dışında İyileşme İyileşme fonksiyon testleri iyileşme Histoloji İyileşme İyileşme Değişiklik yok İyileşme * 2 no lu kaynaktan alınmıştır. Cilt 35 Say 3 2004 133
Elsürer ve Bayraktar Uygun yapılmayan cerrahi girişimler gelecekte yapılacak karaciğer transplantasyonunda komplikasyonlara neden olabilmektedir [12]. İleri evre PSK da karaciğer transplantasyonu etkili olan tek tedavi yöntemidir. Transplantasyon endikasyonları arasında varislere veya portal gastropatiye bağlı kanama, dirençli asit ve/veya bakteriyel peritonit, tekrarlayan bakteriyel kolanjit, progresif kas atrofisi ve hepatik ensefalopati sayılabilir. Transplantasyon sonrası üç yıllık sağkalım süresi %85-90 arasındadır. Transplante edilen safra kanallarında strüktür gelişimi sık karşılaşılan bir problemdir. Transplantasyon sonrası tekrar PSK gelişme sıklığı ve zamanı tartışmalıdır, ancak olguların ortalama %10-20 sinde PSK gelişmektedir [2]. Kaynaklar 1. Farrell RJ, Kelly CP. Sclerosing cholangitis and recurrent pyogenic cholangitis. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH (eds). Sleisenger & Fordtran s gastrointestinal and liver disease pathophysiology/diagnosis/management. Vol 2. 7 th ed. China, 2002; 1131-47. 2. Lee YM, Kaplan MM, and the Practice Guideline Committee of the ACG. Management of primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2002; 97:528-34. 3. Textor J, Flacke S, Pauleit D, et al. Three-dimensional magnetic resonance cholangiopancreatography with respiratory triggering in the diagnosis of primary sclerosing cholangitis: comparison with endoscopic retrograde cholangiography. Endoscopy 2002; 43:984-90. 4. Chapman RG. Small duct primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002; 36:692-4. 5. Bayraktar Y, Arslan S, Sağlam F, Uzunalimoğlu B, Kayhan B. What is the association of primary sclerosing cholangitis with sex and inflammatory bowel disease in Turkish patients? Hepatogastroenterology 1998; 45:2064-72. 6. Angulo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Small-duct sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Hepatology 2002; 35:1494-500. 7. Ichimura T, Kondo S, Ambo Y, et al. Primary sclerosing cholangitis associated with autoimmune pancreatitis. Hepatogastroenterology 2002; 49:1221-4. 8. Boberg KM, Bergquist A, Mitchell S, et al. Cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis: risk factors and clinical presentation. Scand J Gastroenterol 2002; 37:1205-11. 9. Bergquist A, Ekbom A, Olsson R, et al. Hepatic and extrahepatic malignancies in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2002; 36:321-7. 10. Paumgartner G, Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology 2002; 36:525-31. 11. Angulo P, MacCarty RL, Slyvestre PB, Jorgensen RA, Weisner RH, Larusso NA. Prifenidone in the treatment of primary sclerosing cholangitis. Dig Dis Sci 2002; 47:157-61. 12. Holtmeier J, Leuschner U. Medical treatment of primary sclerosing cholangitis. Digestion 2001; 64:137-50. 13. Kita R, Kita-Sasai Y, Hanaoka I, et al. Beneficial effect of bezafibrate on primary sclerosing cholangitis (three case reports). Am J Gastroenterol 2002; 97:1849-51. 14. Stiel A, Rudolp G, Klöters-Plachky P, Sauer P, Walker S. Development of dominant bile duct stenoses in patients with primary sclerosing cholangitis treated with ursodeoxycholic acid: outcome after endoscopic treatment. J Hepatol 2002; 36:151-6. 134 H ACETTEPE T IP D ERG S