KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN BRCA1/2 GEN MUTASYONLARININ BÖLGESEL VE ETNİK DAĞILIMI İLE KLİNİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN BRCA1/2 GEN MUTASYONLARININ BÖLGESEL VE ETNİK DAĞILIMI İLE KLİNİK ÖZELLİKLERİ DEMET AKDENİZ 1, BUĞRA TUNCER 1, SEDA KILIÇ 1, ÖZGE ŞÜKRÜOĞLU 1, KEVSER ALTUNDAĞ 1, LEYLA KILIÇ 1, RUMEYSA ÇİFTÇİ 1, SEVDA ÖZEL 2, SENEM KARABULUT 1, MELTEM EKENEL 1, PINAR SAİP 1, HÜLYA YAZICI 1 İ.Ü.ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ 1 İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ, HALK SAĞLIĞI ABD 2 Tartışma Bülent KARABULUT Ege ÜTF Tıbbhi Onkoloji BD 5. Türk Tıbbi Onkoloji Kongresi,

2 Kanser Genetiği polikliniği kapsamında sürdürülen BRCA1/2 gen analizi yapılan 1080 vakanın genetik, klinik, etnik, demografik özellikleri ile vakaların bölgesel dağılımlarının bildirilmesi amaçlanmış vakanın 662 si meme ca, 29 u erkek meme ca, 175 i sağlıklı, 207 si over ca, 13 ü ise farklı tip kanser tanısı taşımakta ve bu çalışma kapsamında 662 meme kanser hastası arasında BRCA1/2 gen mutasyonu saptananlarla saptanmayanların demografik, klinik, patolojik özellikleri ile bölgesel dağılımları karşılaştırılmış, sağkalım analizleri yapılmış.

3 «Çalışma grubumuzda Karadeniz, Marmara, Doğu Anadolu bölgeleri ve Balkan Türklerinde BRCA1/2 mutasyon sıklığının diğer bölgelere göre daha yüksek olduğu görülmüştür. Gebelik sayısı, emzirme, ilk adet yaşı, menapoz yaşı, doğum kontrol hapı kullanımı gibi meme kanseri için risk arttırıcı faktörlerle, spor alışkanlığı, radyasyona maruz kalma, sigara ve alkol kullanımı gibi sekonder risk faktörlerinin hiçbiri çalışma grubumuzda anlamlı bulunmamıştır (p>0.05).» Bölgesel, ırksal ve coğrafik farklıkılar literatürde tanımlanmıştır. BRCA mutasyonu ile primer ve sekonder meme kanseri risk faktörleri arasında bir ilişki varlığı literatürde de gösterilmemiştir.

4 Some founder mutations were found in different populations. In Iceland, a founder mutation 999del5 in BRCA2, accounts for more than 75% of BC families with more than 4 cases. In Finland, 6 founder mutations in BRCA1 and 5 in BRCA2 were identified. In Israel, 3 founder mutations were identified in Ashkenazi Jews.

5 BRCA1/2 founder mutations in Ashkenazi BC/OC patients BRCA1 (17q) delAG, exon insC, exon 20 BRCA2 (13q) delT, exon 11

6 «Çalışma grubumuzda BRCA1 mutasyon varlığı ile tümör karakteristikleri arasında yapılan incelemede ER (p<0.001) ve HER2 pozitifliği (p< 0,007) ile Triple negatiflik (p<0,005) arasında anlamlılık saptanmıştır. «Triple Negative Meme Kanseri (TNBC) İnvaziv meme kanserlerinde %10-15 oranında görülür Yüksek grade li tümör Genç kadınlarda daha sık (<50 yıl) Pre-menopozal Afrikalılarda daha sık BRCA1 ilişkili tümörlerdir Cancer 2007;109:25 32

7

8 BRCA1 in TNBC ve Basal-like tümörler ile potansiyel ilişkisi BRCA1 Sporadik veya herediter DNA tamir kusurları Kromozom inaktivasyonları P53 mutasyonu Genomik instabilite TNBC Bazal-like Adv Anat Pathol 2007;14:419 30

9 «Sağkalım analizi için tüm hastaların medyan takip süresi 37,9 ay (3-325ay) hesaplanmıştır. Ortalama 5 yıllık sağkalım(os) %90,58, ve 5 yıllık hastalıksız sağkalım (PFS) %65,2 olarak bulunmuştur. BRCA pozitifliği ile OS ve PFS arasında anlamlılık görülmemiştir (p>0,59 ve p>0,41). Cox regresyon testi ile yapılan multivariate analizinde BRCA1 pozitifliğinin ileri klinik (p<0,003) ve patolojik evre (p<0,002) ile azalmış sağkalım arasında ilişkili olduğu, BRCA2 pozitifliğinin ise her iki parametre için anlamlılık göstermediği saptanmıştır (p>0,56). «Alt grup analizlerinde ER, HER-2 ve TNBC ayrı ayrı bakıldığında sağ kalımlar nasıl? RESEPTÖR DURUMU BRCA1 NEGATİF(%) POZİTİF(%) TOPLAM TRİPLE NEGATİF 61(%85) 11(%15) 72 ER+/PR+/CERBB2 +/TEKLİ YA DA BİRLİKTE POZİTİFLİK 284(%94) 18(%6) 302 P VALUE 0,008 TOPLAM

10

11 Kümülatif İnsidans «BRCA1/2 gen mutasyon frekansı %11 olarak bulunmakla beraber 30 yaş altında hiçbir vakada BRCA1/2 gen mutasyon varlığına rastlanmamıştır. «YAŞ BRCA1 VE BRCA2 BİRLİKTE TOPLAM P VALUE NEGATİF(%) POZİTİF(%) <30 95(%86) 15(%14) (%87) 37(%13) (%83) 43(%17) 255 >50 201(%88) 27(%12) 228 TOPLAM , yaş üzeri 70 yaş üzeri %1.19 %9.67 DevCan: Probability of developing or dying of cancer software. Version 5.1: Statistical Research and Application Branch, National Cancer Institute; 2003.

12 Klinik Sesitivite 45 yaş üzeri (Adjusted for methodologic underascertainment) 70 yaş üzeri % %2-10 Hopper et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Loman et al. J Natl Cancer Inst Malone et al. Cancer Peto et al. J Natl Cancer Inst Anglian Breast Cancer Study Group. Br J Cancer Newman et al. JAMA Anton-Culver et al. Eur J Cancer Claus et al. Cancer Easton et al. Am J Hum Genet Easton et al. Am J Hum Genet Newman et al. Epidemiol Rev Peto et al. J Natl Cancer Inst Szabo and King. Am J Hum Genet Whittemore et al. Am J Hum Genet. Mar 1997.

13 Penetrans 45 yaş üzeri 70 yaş üzeri BRCA1 %20 40 %35 85 BRCA2 %10 25 %45 85 BRCA1 ve BRCA2 %15-30 %35-65 Anglian Breast Cancer Study Group. Br J Cancer. 2000; Easton et al. Am J Hum Genet. 1995; Antoniou et al. Am J Hum Genet. 2003; Antoniou et al. Br J Cancer. 2002; Antoniou et al. Genet Epidemiol. 2000; Brose et al. J Natl Cancer Inst. 2002; Ford et al. Am J Hum Genet. 1998; Schubert et al. Am J Hum Genet

14 Taşıyıcı Oranı Genel Populasyon BRCA1 1 / 800 ve 1 / 1,400 BRCA2 1 / 450 ve 1 / 800 BRCA1 ve BRCA2 1 / 300 ve 1 / 450 Anglian Breast Cancer Study Group. Br J Cancer. 2000; Antoniou et al. Br J Cancer. 2002; Antoniou et al. Genet Epidemiol. 2000; Ford et al. Am J Hum Genet. 1995; Peto et al. J Natl Cancer Inst. 1999; Whittemore et al. Am J Hum Genet. Mar 1997.

15 Aile hikayesi varlığında epidemiyolojik verilere gereksinim vardır Değişken Tahmin Noktası Aralık Kümülatif İnsidnas(%) /- 10 Klinik Duyarlılık (%) BRCA mutasyon taşıyılık oranı 1 / / Penetrans (%) (BC BRCA+) 58 * Güçlü Aile Öyküsü (%) Klinik Sensitivite güçlü aile öyküsü varlığında (%) Güçlü aile öyküsü varlığında penetrance (%) (BC FmHx+ & BRCA+) Aile hikayesi risk oranı 3.2 ** 2-5 * value fixed by the first three variables ** risk ratio computed using the other 6 variables Lancet. Oct Pharoah et al. Int J Cancer. 1997

16

17 KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ Poliklinik kapsamında her bir hasta Klinisyen (Medikal Onkolog/Cerrah), Klinik Genetik Uzmanı (Hekim), Moleküler Kanser Genetiği Uzmanı (PhD) Genetik Danışman ve Uzm. Psikolog dan oluşan bir ekip tarafından birlikte değerlendirilmektedir.

18 GENETİK DANIŞMA VE / VEYA BRCA1 VE BRCA2 GEN TESTİ İÇİN HASTA NASIL YOLLANIR İSTEM KAĞIDI İLE, İ.Ü. ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ İÇİN TEL: randevu alır.

19 HASTANIN AİLE HİKAYESİ HAKKINDA BİLGİ TOPLAYARAK GELMESİ VE AİLESİNDE KANSER VAKASI VARSA KANSERE YAKALANAN KİŞİNİN KAÇ YAŞINDA VE NE TİP BİR KANSERE YAKALANDIĞI BİLGİSİNİ EDİNİP GELMESİ GEREKLİDİR. BUNUN YANINDA, HASTA YANINDA PATOLOJİ RAPORUNUN BİR FOTOKOPİSİNİ VE O GÜNE KADAR KENDİNE YAPILMIŞ TÜM TEDAVİ ŞEMALARININ BİR FOTOKOPİSİNİ GETİRİR. SAĞLIKLI KİŞİ İSE HASTA AKRABALARININ VARSA PATOLOJİ RAPORLARINI GETİRİR.

20 İ.Ü.ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ NDE BRCA1/2 GEN ANALİZİ İÇİN HASTA ALIM ALGORİTMASI Enstitüsü Hastaları: Poliklinik doktoru tarafından hasta ön elemeden geçirilerek Kanser Genetiği polikliniğine yollanır. Kanser Genetiği polikliniğinde hastanın aile ağacı çizilir. Hastanın risk skorunun normal populasyondan yüksek olup olmadığı hesaplanır (Genellikle aile ağacı incelenerek; BRCAPRO ya da İstatistiksel Model Tablolarından olası riskleri belirlenir). Yüksek bulunursa genetik danışma eşliğinde hastaya riskleri anlatılarak test edilmesinin yararlı olacağı anlatılır. Hasta kabul ettikten sonra kanı alınır ve analiz edilir. Uygun değilse hasta ve gönderen doktor bilgilendirilerek geri çevrilir.

21 İ.Ü.ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ NDE BRCA1/2 GEN ANALİZİ İÇİN HASTA ALIM ALGORİTMASI (Devam) Dışarıdan Gelen Hastalar: Poliklinik başvuruları yapılır ve Onkoloji Enstitüsü hasta dosyası açılır. Açılan dosyada hastanın patoloji raporu ve o güne kadar geçirmiş olduğu tüm tedaviler dosyaya hekim tarafından işlenir ve hastanın rutin muayenesi yapılır ve Kanser Genetiği polikliniğine yollanır. Kanser Genetiği polikliniğinde hastanın aile ağacı çizilir. Hastanın risk skorunun normal populasyondan yüksek olup olmadığı hesaplanır. (Genellikle aile ağacı incelenerek; BRCAPRO ya da İstatistiksel Model Tablolarından olası riskleri hesaplanır) Yüksek bulunursa hastanın kanı alınır ve analiz edilir. Uygun değilse hasta ve gönderen doktor bilgilendirilerek geri çevrilir.

22 PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ 1. Görüşme Ad- Soyad: Tarih:../../.. Dosya no: Sayın Katılımcı, Hastalık ve sağlık ile ilgili değerlendirmelerinizi öğrenmek amacıyla bir anket çalışması yürütmekteyiz. Size soracağımız soruların doğru veya yanlış bir yanıtı yoktur. Samimi yanıtlar vermeniz, araştırmanın sonuçlarının sağlıklı bir biçimde değerlendirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Katılımınız için şimdiden teşekkür ederiz. 1.Yaşınız: Cinsiyetiniz Kadın Erkek 3.Medeni durum: Evli Bekar Dul Boşanmış 4. Eğitim Durumu: 37 SORULUK ANKET Okur-yazar BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ +

23 PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ 2. Görüşme (Sonuç alma) 1 -Sonucla ilgili ne düşünüyorsunuz? 2-Sonuçla ilgili duygularınız ne? (Mutlu, üzüntülü, endişeli, suçlu vb.) 3- Testi yaptırmadan öncesine göre kaygı düzeyinizde artma var mı? -Evet - Hayır 4- Şu anki kaygı düzeyinizi değerlendirmeniz istense 1-hiç kaygılı değilim, 10- çok aşırı kaygılıyım olmak üzere kaygı düzeyinize kaç puan verirsiniz? Testi yaptırmadan öncesine göre moral durumunuzda bozulma var mı? -Evet - Hayır 6-Şu anki moral durumunuzu değerlendirmeniz istense 1-moralim çok iyi, 10- moralim çok bozuk olmak üzere moral durumunuza kaç puan verirsiniz? Sonucu aldıktan sonra keşke bu testi yaptırmasaydım diye düşündünüz mü? -Evet - Hayır 8- Sonucu aldıktan sonra keşke iyi ki bu testi yaptırmışım diye düşündünüz mü? -Evet - Hayır 9-Test sürecinde verilen danışmanlıktan memnun musunuz? -Memnunum -Memnun değilim 9 SORULUK ANKET BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ

24 Ailesel Meme-Over Kanseri 3 35y 58y 50y 50y 43y Meme Kanseri Over Kanseri 2 Thyroid 20y

25 Aile Hikayesi, Meme Kanseri ve BRCA1/2 Mutasyon statusu 1,000,000 kadın (Takipli 20 ve 70 arasında) Güçlü Aile Öyküsü 10,000 Pozitif 990,000 Negatif Meme Kanseri Gelişimi 3000 Evet 7000 Hayır 93,700 Evet 896,300 Hayır BRCA1/2 Mutasyon varlığı 900 Evet 2100 Hayır 300 Evet 6700 Hayır 550 Evet 93,150 Hayır 750 Evet 895,550 Hayır

26 Türkiye de yapılan en geniş kapsamlı genetik araştırma ve değerli bir çalışma Ancak sağlıklı kontrol grubunun sayısal düşüklüğü bazı sonuçlarda yanlış yüksekliklere neden olmuş olabilir. Toplum bazlı çalışmalar için çok daha fazla sağlıklı bireyin taranması gerekir. Ancak meme kanseri tanısı almış hastalar arasında yapılan istatistik çalışmaları literatür ile doğru orantılı Bu çalışmanın yapılabilmiş olması bile çok önemli, çok merkezli, çok daha fazla hasta veya sağlıklı bireyin katıldığı çalışmalar toplulumuzdaki insidans, frekans, penetrans gibi sorulara daha açıklık getirebilir.

27 Çalışmada emeği geçen tüm arkadaşlarımı gönülden tebrik ediyorum, çalışmalarını daha geniş ölçülere kavuşturmak amacı devam etmelerini temenni ediyorum