KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN BRCA1/2 GEN MUTASYONLARININ BÖLGESEL VE ETNİK DAĞILIMI İLE KLİNİK ÖZELLİKLERİ

Transkript

1 KALITSAL MEME KANSER HASTALARINDA SAPTANAN BRCA1/2 GEN MUTASYONLARININ BÖLGESEL VE ETNİK DAĞILIMI İLE KLİNİK ÖZELLİKLERİ Prof.Dr. Hülya Yazıcı İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü Kanser Genetiği Bilim Dalı Başkanı

2 Breast & Ovarian Family Registries A Unique Resource for Gene-Environment Studies N. California Cancer Center* *Huntsman U of Utah *Cancer Care Ontario *Metropolitan NY *Fox Chase Univ of Melbourne

3 15% 20% 5% 10% 5% 10% Breast Cancer Ovarian Cancer Sporadic Family clusters Hereditary ASCO

4 YILLARI ARASINDA LABORATUVARIMIZDA İNCELENEN VAKALARIN DAĞILIMI 937 AİLE VAKA 380 VAKA ( ) 929 VAKA ( ) **2008 KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ** 1080 VAKA SİSTEME GİRİLDİ. 881 VAKANIN BRCA1/2 SONUÇLARI VE DEMOGRAFİK BİLGİ GİRİŞİ. 630 VAKANIN İSE DEMOGRAFİK VE KLİNİK BİLGİ GİRİŞİ GİRİLDİ.

5 BRCA ANALİZİ İÇİN SEÇİLEN HASTALARIN DEMOGRAFİK VE HASTALIK BİLGİLERİNİ İÇEREN FORM Kasim SORULUK ANKET

6 BRCA ANALİZİ YAPILMASI PLANLANAN HASTALARI BİLGİLENDİRME KLAVUZLARI Kasim

7 2008 KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ Poliklinik kapsamında her bir hasta Klinisyen (Medikal Onkolog/Cerrah), Klinik Genetik Uzmanı (Hekim), Moleküler Kanser Genetiği Uzmanı (PhD) Genetik Danışman ve Uzm. Psikolog dan oluşan bir ekip tarafından birlikte değerlendirilmektedir.

8 KALITSAL KANSER SENDROMLARINA İLİŞKİN RİSK HESAPLANMASINDA KULLANILAN YÖNTEMLER Gail Modeli Claus Modeli Couch Modeli Shattuck-Eidens Modeli Berry Modeli Frank Modeli BRCAPRO BOADICEA NCCN Kriterleri

9 Kasim

10

11 PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ 1. Görüşme Ad- Soyad: Tarih:../../.. Dosya no: Sayın Katılımcı, Hastalık ve sağlık ile ilgili değerlendirmelerinizi öğrenmek amacıyla bir anket çalışması yürütmekteyiz. Size soracağımız soruların doğru veya yanlış bir yanıtı yoktur. Samimi yanıtlar vermeniz, araştırmanın sonuçlarının sağlıklı bir biçimde değerlendirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır. Katılımınız için şimdiden teşekkür ederiz. 1.Yaşınız: Cinsiyetiniz Kadın Erkek 3.Medeni durum: Evli Bekar Dul Boşanmış 4. Eğitim Durumu: 37 SORULUK ANKET Okur-yazar BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ +

12 PSİKOLOJİK DURUM TESPİTİ 2. Görüşme (Sonuç alma) 1 -Sonucla ilgili ne düşünüyorsunuz? 2-Sonuçla ilgili duygularınız ne? (Mutlu, üzüntülü, endişeli, suçlu vb.) 3- Testi yaptırmadan öncesine göre kaygı düzeyinizde artma var mı? -Evet - Hayır 4- Şu anki kaygı düzeyinizi değerlendirmeniz istense 1-hiç kaygılı değilim, 10- çok aşırı kaygılıyım olmak üzere kaygı düzeyinize kaç puan verirsiniz? Testi yaptırmadan öncesine göre moral durumunuzda bozulma var mı? -Evet - Hayır 6-Şu anki moral durumunuzu değerlendirmeniz istense 1-moralim çok iyi, 10- moralim çok bozuk olmak üzere moral durumunuza kaç puan verirsiniz? Sonucu aldıktan sonra keşke bu testi yaptırmasaydım diye düşündünüz mü? -Evet - Hayır 8- Sonucu aldıktan sonra keşke iyi ki bu testi yaptırmışım diye düşündünüz mü? -Evet - Hayır 9-Test sürecinde verilen danışmanlıktan memnun musunuz? -Memnunum -Memnun değilim 9 SORULUK ANKET BECK DEPRESYON ÖLÇEĞİ

13 BRCA1/2 GEN ANALİZİNDE LABORATUVARIMIZDA KULLANILAN SANGER DİZİ ANALİZİ, YÖNTEMLER MLPA ( Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification ), *****NEXT GENERATION DİZİ ANALİZİ (2015) bp lik gen bölgesi

14 HASTA SAYISI N(%) SAĞLIKLI MEME CA BİLAT. MEME CA ERKEK MEME CA MEME CA + OVER CA TANI MEME CA + DİĞER CA OVER CA OVER CA+ ENDOMETRİYUM DİĞER TOPLAM

15 Table 2: BRCA1 mutations identified in families Family No Mutation Type Exon Mutation Effect on Transcript Family Type FN001 FS delGTAAA Truncation BR/IOV FN001 FS delGTAAA Truncation BR/IOV FN030 FS delG Truncation BR/IOV FN030 FS delG Truncation BR/IOV FN030 FS delG Truncation BR/IOV FN030 FS delG Truncation BR/IOV FN049 FS insC Truncation BR/IOV FN051 FS delC Truncation BR/IOV FN057 FS TCAA Truncation BR/IOV FN065 FS insC Truncation BR/IOV FN098 FS delTTAAA Truncation BR/IOV FN137 FS delC Truncation BR/IOV FN137 FS delC Truncation BR/IOV FN137 FS delC Truncation BR/IOV FN147 FS 2 185insA Truncation BR/IOV FN147 FS 2 185insA Truncation BR/IOV FN343 MS 11 G3376T Truncation BR/IOV FN347 FS 2 185insA Truncation BR/IOV FN405 FS insC Truncation BR/IOV FN441 FS delTTAAA Truncation BR/IOV FN505 FS insC Truncation BR/IOV FN520 FS insA Truncation BR/IOV FN520 FS insA Truncation BR/IOV FN534 FS insC Truncation BR/IOV FN538 FS delCTAinsTT Truncation BR/IOV FN600 FS delCAGT Truncation BR/IOV FN625 FS insC Truncation BR/IOV FN633 FS insC Truncation BR/IOV FN651 GR 2,11,20 Ex2dup, Ex11dup,Ex20dup Genomic Rearrangement BR/IOV FN659 GR 2,11,20 Ex2dup, Ex11dup,Ex20dup Genomic Rearrangement BR/IOV FN673 GR 17,18,19,21,22,23 Ex17-19dup,Ex21-23dup Genomic Rearrangement BR/IOV FN720 FS delTTAAA Truncation BR/IOV FN744 FS insC Truncation BR/IOV FN766 FS delGTAAA Truncation BR/IOV FN843 FS delA Truncation BR/IOV FN852 FS 2 64delinsATA Truncation BR/IOV FN862 FS delGA Truncation BR/IOV FN862 FS delGA Truncation BR/IOV FN867 FS delA Truncation BR/IOV FN876 FS delA Truncation BR/IOV FN904 FS insC Truncation BR/IOV

16 Table 3: BRCA2 mutations identified in families Family No Mutation Type Exon Mutation Effect on Transcript Family Type FN009 FS delC Truncation BR/IOV FN060 FS insA Truncation BR/IOV FN127 FS delA Truncation BR/IOV FN130 FS insA Truncation BR/IOV FN238 FS delTAACT Truncation BR/IOV FN383 FS delC Truncation BR/IOV FN413 FS delC Truncation BR/IOV FN447 FS insT Truncation BR/IOV FN549 FS insA Truncation BR/IOV FN578 FS dela Truncation BR/IOV FN580 FS inst Truncation BR/IOV FN632 FS delT Truncation BR/IOV FN678 FS delA Truncation BR/IOV FN738 FS delC Truncation BR/IOV FN739 FS insT Truncation BR/IOV FN752 FS C>A Truncation BR/IOV FN768 FS delC Truncation BR/IOV FN776 FS delCT Truncation BR/IOV FN794 FS delT Truncation BR/IOV FN797 FS delCT Truncation BR/IOV FN810 FS dupA Truncation BR/IOV FN840 FS delTC Truncation BR/IOV FN630 GR 17,18,19,21 Ex17-19dup,Ex21dup Genomic Rearrangement BR/IOV FN848 FS delAGTAAA Truncation BR/IOV FN864 FS T>G Truncation BR/IOV FN879 FS G>A Truncation BR/IOV De novo mutations***

17 *Türk populasyonunda BRCA1/2 gen mutasyon sıklığı 11% olarak bulundu. *Türk populasyonuna özgü özel bir mutasyon Founder Mutation bulunmadığı saptandı. *Bulunan mutasyonların 60% (41/630) BRCA1 geninde, 40% (26/630) ise BRCA2 geninde saptandı. Table 1 : Type of BRCA1 and BRCA2 mutations in families BRCA 1 BRCA 2 Type of mutation n(%) n(%) Frame Shift 37(90%) 25(96%) Missense 1(2%) 0(0%) Genomic Rearrengement 3(8%) 1(4%) Total 41(100) 26(100%)

18 YAŞ BRCA1 VE BRCA2 BİRLİKTE TOPLAM P VALUE NEGATİF(%) POZİTİF(%) <30 95(%86) 15(%14) (%87) 37(%13) (%83) 43(%17) 255 0,398 >50 201(%88) 27(%12) 228 TOPLAM Yaş aralıklarına göre mutasyon dağılımlarında bir fark görülmedi.

19 Table 4 : Distribution of patients as a familiy history Family History BRCA Non- Carriers OR (CI) P Value BRCA1 Carriers OR (CI) P Value BRCA2 Carriers OR (CI) P Value <2 Breast ca and Ov. Ca 380(69,7%) 3,16(1,86-5,35) p< (37,5%) 3,69(1,9-7,17) p< (50%) 2,08(0,92-4,71) >=2 Breast ca and Ov. Ca 165(30.3%) 25(62,5%) 12(50%) p=0.06 Ailesinde 2 den fazla meme ve/veya Over kanser hikayesi olan vakaların BRCA1 mutasyonu taşıma olasılığının yüksek olduğu, BRCA2 mutasyonu taşıma olasılığının ise sınırda ancak yükselen bir Trend gösterdiği saptandı.

20 Table : Association between clinical/pathological features and BRCA status BRCA Non-carriers BRCA1 Carriers BRCA2 Carriers Clinical/Pathological Features No. of Patients OR 95% CI p No. of Patients OR 95% CI p No. of Patients OR 95% CI p No. of patients Age at diagnosis,years Mean±SD 41,7±11,7 41,3±9,6 40,8±8,8 Histologic Types IDC 430 3,07 0,41-23,14 0, ,95 0,93-0,97 0, ,09 0,14-8,42 0,71 ILC 53 0,58 0,2-1,67 0,22 1 0,23 0,03-1,7 0,08 3 1,27 0,36-4,43 0,45 IDC and ILC 36 0,66 0,2-2,21 0,36 1 0,35 0,05-2,62 0,24 2 1,22 0,27-5,42 0,51 Histological Grades Grade ,85 0,28-2,53 0,47 1 2,29 0,3-17,3 0,35 3 0,4 0,11-1,43 0,15 Grade ,48 0,81-2,69 0, ,52 0,71-3,26 0,18 7 1,34 0,53-3,35 0,34 Grade ,72 0,4-1,27 0, ,57 0, , ,04 0,44-2,45 0,54 Hormone Receptors ER positive 292 0,62 0,35-1,08 0, ,28 0,13-0,58 0, ,65 0,88-7,95 0,05 PgR positive 267 1,22 0,68-2,18 0, ,83 0,41-1,68 0, ,34 0,85-6,45 0,06 HER2 positive 128 0,41 0,19-0,9 0,01 3 0,24 0,07-0,81 0, ,79 0,28-2,18 0,43 Triple negative 79 0,49 0,26-0,91 0, ,346 0,16-0,71 0, ,05 0,35-3,2 0,59 Pathological Stages Stage ,01 0,4-1,59 0,55 9 1,03 0,46-2,27 0,55 6 0,98 0,37-2,58 0,57 Stage ,08 0,59-1,96 0, ,92 0,44-1,92 0,48 6 1,37 0,52-3,57 0,34 Stage ,18 0,63-2,2 0,36 7 1,69 0,71-3,96 0,15 8 0,73 0,3-1,78 0,31 Stage 4 8 0,58 0,25-1,31 0,14 6 0,45 0,17-1,55 0,08 2 1,04 0,23-4,59 0,65 Clinical Stages Stage ,11 0,62-1,99 0, ,03 0,5-2,14 0,54 7 1,22 0,48-3,04 0,43 Stage ,92 0,49-1,76 0,46 8 1,01 0, ,58 6 0,82 0,31-2,15 0,42 Stage ,24 0,66-2,32 0,3 8 1,48 0,65-3,34 0,22 7 0,95 0,34-2,38 0,54 Stage ,58 0,25-1,31 0,14 6 0,45 0,17-1,15 0,08 2 1,04 0,23-4,59 0,65 Metastatic Status Yes 178 1,08 0,61-1,9 0, ,08 0,53-2,19 0,48 9 1,06 0,44-2,54 0,52 Nodes involvement Yes 224 1,27 0,72-2,22 0, ,49-2 0, ,79 0,73-4,35 0,13 Therapy Chemoterapy 429 0,94 0,92-0,96 0, ,94 0,92-0,96 0, ,94 0,92-0,96 0,32 Radioterapy 244 0,99 0,56-1,73 0, ,75 0,37-1,5 0, ,53 0,63-3,72 0,23 Surgery 442 0,73 0,16-3,36 0, ,41 0,08-1,92 0, ,97 0,95-0,98 0,53 Last Status 0,41 0,47 0,48 Exitus 72 0,86 0,41-1,79 6 0,88 0,35-2,21 4 0,85 0,28-2,59 Alive 382 1,15 0,55-2, ,12 0,45-2, ,16 0,38-3,54 Mamografic Density 0,34 0,03 0,12 Low-medium 341 0,8 0,4-1, ,32 0,09-1, ,86 0,77-4,52 High 103 1,23 0,61-2,47 3 3,11 0,93-10,4 8 0,53 0,21-1,29

21 RESEPTÖR DURUMU BRCA1 NEGATİF(%) POZİTİF(%) TOPLAM TRİPLE NEGATİF 61(%85) 11(%15) 72 ER+/PR+/CERBB2 +/TEKLİ YA DA BİRLİKTE POZİTİFLİK 284(%94) 18(%6) 302 P VALUE 0,008 TOPLAM Triple Negatiflik ile BRCA1 gen mutasyonu taşıyıcılığı arasında anlamlılık bulundu (p<0.008).

22 Şekil 1: BRCA mutasyon taşıyıcılarında Hormon reseptör durumunun yaşa göre dağılımı. 30 yaş altında, BRCA mutasyonu taşıyan Triple negatif hastaya rastlanmadı.

23 Şekil 2: BRCA mutasyon taşıyıcılarının Histolojik Grad ve yaşa göre dağılımı. *BRCA1 mutasyonu taşıyan grupta 40 yaş altında Grade 1 histolojiye rastlanmadı. *BRCA2 mutasyonu taşıyan grupta 30 yaş altında Grade 1 histolojiye rastlanmadı.

24 Şekil 3: BRCA mutasyon taşıyıcılarında HER2 reseptörünün yaşa göre dağılımı. 50 yaş üstünde BRCA1 ve BRCA2 taşıyıcılarında HER2 pozitif vakaya rastlanmadı. BRCA taşıyıcılarında HER2 pozitivitesinin daha az olduğu görüldü.

25 BRCA Frequency Geographic Regions n % of total n Region of Marmara ,4 Region of Aegean 16 2,9 Region of Mediterranean 26 4,6 Region of Black Sea ,6 Region of Middle Anatolia 64 11,4 Region of Southeastern Anatolia 19 3,4 Region of Eastern Anatolia 86 15,3 Balkans 25 4,5 Total ,0 Case Processing Summary Cases Included Excluded Total n Percent n Percent n Percent BRCAFrequency * GeographicRegions ,0% 69 11,0% ,0%

26 Figure 5: Distribution of BRCA1 and BRCA2 mutations according to geographical regions in Turkey. Marmara bölgesinde BRCA1 gen mutasyon sıklığı, İç anadolu ve güney doğu anadolu bölgesinde BRCA2 gen mutasyon sıklığı yüksek görüldü. Karadeniz bölgesinde ise her iki gen mutasyon sıklığı eşit olarak gözlendi. Meme kanser sıklığının en fazla olduğu iller ise Giresun ve Malatya olarak belirlendi.

27 MENTORS Dr. Hilmi Özçelik Dr. Irene Andrulis

28 ARAŞTIRMA EKİBİ Öğretim Üyesi Dr. Hülya Yazıcı ç Doktora Öğrencileri MSc. Özge Şükrüoğlu* MSc. Seda Kılıç* MSc. Demet Akdeniz MSc. Buğra Tunçer* MSc. Mukaddes Avşar Yüksek Lisans Öğrencileri Kevser Altundağ Nurcan Çırak Gözde Kuru Laboratuvar Teknisyenleri Arzu Burnuva*

29

30 Teşekkürler

31 GENETİK DANIŞMA VE / VEYA BRCA1 VE BRCA2 GEN TESTİ İÇİN HASTA NASIL YOLLANIR? HASTA İSTEM KAĞIDI İLE, İ.Ü. ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ KANSER GENETİĞİ POLİKLİNİĞİ İÇİN TEL: randevu alır.