Osteosarkoma Güncel Yaklaşım ve Prognostik Faktörler

Transkript

1 Osteosarkoma Güncel Yaklaşım ve Prognostik Faktörler Dr Kemal Kösemehmetoğlu Hacettepe Patoloji

2 Osteosarkom 2 pik 2. ve 7. dekat Diz çevresi %60 Metafiz %95

3 Osteosarkom 2 pik 2. ve 7. dekat Diz çevresi %60 Metafiz %95 Codman üçgeni

4 Osteosarkom 2 pik 2. ve 7. dekat Diz çevresi %60 Metafiz %95 Codman üçgeni Osteoid üreten malign hücreler

5 Lab Invest Vol. 82, No. 4, p. 365, 2002 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ Konvansiyonel Düşük dereceli santral Jukstakortikal Parosteal Periosteal Yüksek dereceli yüzey Dev hücreli Telanjiektatik Küçük hücreli Osteosarkom Tipleri

6 «Kemik tümörlerinin tanısı katıksız morfolojidir.»

7 Metastazlar Melanom metastazı Karsinom metastazı Akciğer Meme Kolon Prostat Mesane Pankreatobilier Jinekolojik Böbrek Skuamöz hücreli karsinom Tiroid karsinomu Hematopoietik maligniteler Lösemi Lenfoma Myelom Sarkom metastazı Antikor S100P, SOX10, HMB45, Melan-A, MiTF, Tirozinaz panck (AE1/3), Cam5.2, EMA, CK7, CK20 TTF1, Napsin A GATA3, AR, ER/PR, GCDFP15 CK20, CDX2, Villin PSA, PSAP, NKX3.1 P63, GATA3, 34BE12, Üroplakin CK17, CK19 PAX8, WT1 PAX8, Napsin A, CD10 P40, p63, CK5/6 TTF1, TG TdT, CD34, MPO LCA, CD3, CD20, CD30 CD138, MUM1 S100, SMA, desmin, CD34 Kandalaft ve Gown Arch Pathol Lab Med 2016 Kemik Kökenli Osteojenik/Kondrojenik Olmayan Sarkomlar Antikor Moleküler Epitelioid sarkom panck, Cam5.2, INI1, CD34 SMARCB1 delesyonu Anjiosarkom CD34, CD31, ERG, Fli1 Epitelioid hemanjioendotelyom CD34, CD31, ERG, Fli1, CAMTA1 WWTR1-CAMTA1 Psödomyojenik hemanjioendotelyom CD31, panck, ERG, FOSB Sklerozan epiteloid fibrosarkom MUC4 EWSR1-CREB3L1 FUS-CREB3L2 Sinovyal sarkom Cam5.2, TLE1 SYT-SSX Myoepitelyal tümörler S100, EMA, panck, INI1 EWSR1 rearranjmanları

8 Kemik Tümörlerinde Tanısal ve Prognostik Belirteçler İHK Moleküler Ewing sarkomu NKX2.2, Fli1 EWSR1 breakapart FISH RTPCR (EWSR1-ERG, EWSR1-FLI1) CIC-DUX4 sarkomu DUX4, Fli1, WT1, ERG CIC-DUX4 BCOR-CCNB3 sarkomu CCNB3 BCOR-CCNB3 Osteosarkom SATB2, P16* Konvansiyonel kondrosarkom IDH1/2 mutasyonu Mezenkimal kondrosarkom HEY1-NCOA2 mutasyonu IRF2BP2-CDX1 mutasyonu Kordoma Brachury (T) Kondroblastom DOG1 H3F3A K36M mutasyonu Kemiğin dev hücreli tümörü H3F3A (Histone 3.3) G34W H3F3B G34W mutasyonu Anevrizmal kemik kisti USP6 rearranjmanları Fibröz displazi GNAS mutasyonu Langerhans hücreli histiyositoz BRAF V600E mutasyonu* * Prognostik ve/veya prediktif öngörü

9 TANıSAL GELIŞMELER

10 Kondroblastik Osteosarkom mu? Kondrosarkom mu? Ayrım önemli, çünkü yaklaşım farklı! Küçük yaş Metafiz Agresif periosteal reaksiyon Osteosarkom Ind J Orthop 2014; 48: J Chin Med Assoc 2009;72:76-82

11 15 y erkek tibiada kitle Glioblastom öyküsü

12 30 y kadın pelvik kitle

13 Galektin-1 Kondrosarkom %16 Osteosarkom %84 Kondrosarkom Dediferansiye Kondrosarkom Osteosarkom

14 IDH (isositrat dehidrogenaz)-1 ve IDH2 mutasyonları ~%60 Kondrom ve kondrosarkom Kondrosarkom ile kondroblastik osteosarkom ayrımında kullanılabilir IDH1>IDH2 IHC? Anti IDH1 Antikoru R132H Multiplex PCR Sanger Am J Surg Pathol 2013;37:

15 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 16 y erkek Periosteal kondrosarkom IDH1

16 Hyalinize kollagen mi? Osteoid mi?

17 mandibula Dış merkez - Osteosarkom 2013 iliak kemik biyopsi DM ve Hacettepe - Osteosarkom 2014 iliak kemik rezeksiyon Hacettepe - Osteosarkom 2017 akciğer met

18 Akciğer

19 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ İliak kemik

20 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ

21 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ

22

23 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ

24

25

26 Akciğer bx MUC4

27 İliak kemik Kemiğin Sklerozan Epitelioid Fibrosarkomu? Osteosarkom? MUC4

28 Histopathology 2013, 63, Histopathology 2014, 67, HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ SATB2 (Special AT-rich sequence-binding protein 2) Osteoblastik diferansiasyon SATB2 + tümörler Osteosarkom Osteoid osteom/osteoblastom Fibröz displazi Dediferansiye kondrosarkom Kondroblastom Kondromiksoid fibrom Dev hücreli tümör Yüksek dereceli kondrosarkom Özellikle SEF-OS Ewing sarkomu küçük hücreli OS ayrımında kullanışlı!

29 SATB2-Osteoblast

30 Sklerozan epitelioid fibrosarkom Sklerozan PEComa Sklerozan rabdomyosarkom

31

32 Belirgin osteoid üretimi MUC4+ SEF? OGS? 0/115 OGS 0/120 OGS (Histopathology. 2013;63: )

33 SATB2

34 EWSR1 FISH Breakapart Kemiğin Sklerozan Epitelioid Fibrosarkomu

35 33 y erkek Humerus ve skapulada metakron kitle

36

37

38 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ MUC4 SATB2

39 EWSR1 FISH Breakapart Sklerozan Epitelioid Fibrosarkom (kemik metastazı gösteren)

40 Küçük Hücreli Osteosarkom mu? Ewing Sarkomu mu?

41 12 y erkek Radius kitle iğne bx

42 Epitelioid Telanjiektatik Küçük hücreli

43 Küçük hücreli, epitelioid ve telanjiektatik alanlar içeren osteosarkom SATB2 yi her osteosarkomda kullanmaya gerek yok! SATB2

44 Küçük hücreli OS Ewing Ewing %8

45 Fibröz displazi mi? Düşük dereceli osteosarkom mu? 67 y erkek Maksiller kitle

46 MDM2 CDK4

47 MDM2 (double minute type 2) CDK4 (cyclin-dependent kinase 4 Pozitif Düşük dereceli OS (intramedüller/ parosteal) Dediferansiye OS Negatif Fibröz displazi Myozitis ossifikans Desmoplastik fibrom Konvansiyonel OS MDM2+CDK4 %89 Modern Pathology (2011) 24,

48

49

50 16 y erkek Maksiller kitle

51 MDM2 CDK4

52 HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ 4 y erkek Mastoid kitle

53

54 MDM2 ve CDK4 ile ilişkim I love you then i hate you then i love you then i hate you And i love you and love you more MDM2 CDK4

55 PROGNOSTIK BELIRTEÇLER

56 Tedavi ve Prognoz kemoterapi Amputasyon Organ koruyucu cerrahi Allison et al. Sarcoma, 2012

57 Yüksek Dereceli Osteosarkom Standard Tedavi Protokolü 2-3 kür kemoterapi Cerrahi 3-4 kür kemoterapi Adriamisin + Sisplatin ± Metotreksat ± İfosfamid Prognoz Metastatik OS uzun dönem sağkalım <%25 Lokalize OS Neoadjuvan kemoterapi cevabı Rezektabilite Kadınlar erkeklerden daha iyi prognoz Rekürrens cerrahi olarak çıkarılır (%25 kür) >5 yıl yaşayanların %90 ı 20 yıl yaşar. %5 ikincil malignite

58 Prognostik Faktörler Geleneksel Yaş (>40) Cinsiyet (Erkek?) Yerleşim (Gövde) Tümör yükü Histoloji (kondroid?) Neoadjuvan nekroz cevabı Metastaz Yeni Ezrin P16 VEGF Kemokin reseptörleri (CXCR4) mirna (22 farklı)

59 40 Olgu P16 (MTM Laboratories) Tissue microarrays

60 Pre-treatment bx p16 Resection 84 Olgu P16 (BD Pharmingen) Whole sections

61 357 Olgu P16 (MTM Laboratories) Tissue microarrays Multivaryant analizde sağkalım ile ilişkili olan sadece patolojik nekroz ve serum LDH düzeyleri

62 Borys et al. Kösemehmetoğlu et al. Righi et al. Study design Tissue microarray Whole sections Tissue microarray Case number (N) Sex 48% male 70% male 56% male P16 Antibody MTM Laboratories BD Pharmingen MTM Laboratories IHC Protocol Standard Leica Bond Standard Overall P16 expression 62% 66% 71% % of 90% necrotic response in 72% 47% 62% p16 positive cases % of P16 expression in cases 82% 81% 80% with 90% necrotic response Variables predicting 90% P16 expression P16 expression P16 expression necrotic response (multivariant) Age Tumor Size

63 p53, Rb, MDM2, p16 p16

64 «Etmen olarak onkogenlerden çok tümör baskılayıcı genler tespit edilmiş» MYC, ATRX, BAP1, DLG2, PTEN Notch yolağı (Paget?) PI3K/mTOR yolağı BRCA1/2 inaktivasyonu Bone 2017 Volume 102, Pages 69 79

65 Bone 2017 Volume 102, Pages HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ İlk etmen Eş etkin etmen P53 Notch1 Myc Fos Nf2 Wif1 Brca2 Apc Ptch1 Prkar1a Rb1 Twist Pten Jun Düşük dereceli p53 p53 p53 Rb Rb OS 346 gün OS 203 gün OS 63 gün Prkar1a

66 Kromotripsis Kromozomal Parçalanma Kataegis Fırtına Radyasyon Telomer krizi TSG delesyonu Onkogen amplifikasyonu Füzyon proteini Gen ekspresyon disregülasyonu P53 mutasyonu ile ilişki Bölgesel hipermutasyon Bone 2017 Volume 102, Pages 69 79

67 Bone 2017 Volume 102, Pages HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ nutlin-like APR-246

68

69 Anti GD2 antikorları ile nöroblastom ve melanom tedavisinde faz 2 çalışmalar Osteosarkomda da ekspresyonu gösterilmiş

70 «Yumuaşk doku tümörlerinde H&E patognomoniktir.»

71 Özet Tanısal Kondrosarkom kondroblastik osteosarkom ayrımında Galektin 1 IDH1 mutasyonu Kollagen osteoid ayrımında SATB2 Küçük hücreli osteosarkom Ewing sarkomu ayrımında SATB2 Galektin 1 Prognostik P16 neoadjuvan kemoterapi yanıtını ön görür ancak prognostik değeri tartışmalı Patogenez Etmenler genellikle tümör supresör İlk etmen (p53, myc, ) ve eş etkin etmen (Rb1, Pten, ) Kromotripzis ve kataegis Metastatik osteosarkom şu anki hedef! Hedefe yönelik tedaviler

72 Radyoloji Dr.Üstün Aydıngöz Dr.Bilge Ergen Ortopedi Dr.Mazhar Tokgözoğlu Dr.Mehmet Ayvaz «The Miss TSA Pinup Calendar» Patoloji Dr.Gökhan Gedikoğlu Dr.Kemal Kösemehmetoğlu "Nude With Skeleton," Sean Kelly Gallery, NY