DİYABETİK HASTA ve RENAL KORUNMA, ULAŞILABİLİR HEDEFLER. Dr. Fatih Dede Ankara Numune Eğitim E Nefroloji Kliniği

Transkript

1 DİYABETİK HASTA ve RENAL KORUNMA, ULAŞILABİLİR HEDEFLER Dr. Fatih Dede Ankara Numune Eğitim E ve Araştırma rma Hastanesi Nefroloji Kliniği

2 Sunu planı Diyabetes mellitus,, genel tanımlamalar Diyabetik nefropati,, tanımı, patogenezi, kliniği Diyabetik nefropati gelişimi imi için i in risk faktörleri Mikroalbümin minüri Hedefler ve önlemler Yeni tedaviler Sonuç

3 WHO: Yüzyılın n bulaşı şıcı olmayan epidemisi Toplam vaka > 370 milyon kişi Dünya Sağlık Örgütü, 2006 /

4 Türkiye de Diyabetes Mellitus (2000 yılıy 20+ yaş erişkin nüfus n sayımına göre) g (İstanbul Tıp T p Fakültesi, Sağlık k Bakanlığı ığı) Oran Hasta sayısı Diyabet % Yeni DM % Bilinen DM % BGT %

5 Diyabet içinin yapılan yıllık harcamalar Yatan hasta $65.2 (63%) 2 milyar $ ı$ diyaliz hastalarına yöneliktir. Poliklinik $12.5 (12%) 1992 ($ Milyar) $105 MİLYARM Acil servis $1.3 (1%) Ev $4.0 (4%) Dental $1.4 (1%) İlaç medikal ekipman $9.9 (9%) Profesyonel muayenehane vizitleri $11.0 (10%) Rubin RJ et al. J Clin Endocrinol Metab ;78:809A-809F 809F.

6 Diyabetik nefropati, son dönem d böbrek b brek yetmezliğinin inin en sık s k nedenidir. KDOQI KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification AJKD, AJKD, (39)2, Suppl 1, 2002: pp S1-S266. S266.

7 Aşikar diyabetik nefropati Persistan albuminüri - (>300 mg/24 saat) ay ara ile, en az iki defa Hipertansiyon Progressive proteinüri ri ve renal fonksiyonda progressif azalma Comprehensive clinical nephrology,, Ed., ch 29. sy UpToDate 16.3 : 2008;8

8 Epidemiyoloji Diyabetik nefropati prevalansı: : % 4-84 (Tip 1 DM+Tip 2 DM) Tip1 DM ve nefropati sıklığı: : % * Diyabet süresi s > yıl y Tip 2 DM ve nefropati sıklığı: : % * 20 yıl y l diyabet süresi s > 20 yıl y * Bu hastalardan %20 sinde, 10 yıl y l içinde i inde SDBY Tip 2 DM ye bağlı nefropati prevalansı daha yaygınd ndır. * Tip 2 DM, Tip 1 DM den kat daha yaygın Hostetner TH. The principles and practice of nephrology.. 1st ed. Philadelphia: : BCC Decker; ; p Comprehensive clinical nephrology,, Ed., ch 29. sy UpToDate 16.3 : 2008;8

9 HİPERFİLTRASYON İNTRAGLOMERÜLER BASINÇ Friedman EA. Diabetes Care 1999, 22: B65-B71 B71 Raj DS, et al.. Am J Kidney Dis 2000, 35: AFFERENT ART.VD. ANP Proks.tüb.Na + ret. PDGF Prostaglandin Tromboksan K + kanal aktivite AII EFFERENT ART. VK. HİPERGLİSEMİ Endotelin-1 İNSÜLİN YETERSİZLİĞİ/DİRENCİ Hipertansiyon Hiperlipidemi Ateroskleroz İntraselüler sorbitol AGE oluşumu Ca + kanal fonk. bozukluğu NO IGF-1 Protein Kinaz C aktivasyonu Sitokin PAI-1 Endotelin-1 ekstrasel. mat TGF-β MAP kinaz NADH/NAD + PPAR-γ Hücre prolif. Vasküler hasar ekstrasel.mat. Mezengial genişleme GLOMERULOSKLEROZ TÜBÜLO-İNTERSTİSYEL HASAR

10 Diyabetik Nefropatinin Doğal Seyri 160 GFR [ml/min] proteinüri [g/24 saat] EVRE I II III IV başlangıç Latent histolojik lezyonlar Mikroalbüminüri Proteinüri Genel seyir tip1 DM li olgularda, Mogensen ve ark. tarafından ortaya konulmuştur. Evre 1-2 Evre 3 Evre 4-5 Klinik GFH da artma Mikroalbüminüri Hipertansiyon Proteinüri Nefrotik sendrom GFH da azalma Yapısal değişiklikler Renal hipertrofi Mezengial genişleme GBM kalınlaşma Arteriyoler hyalinozis Mezengial nodüller (Kimmelstiel-Wilson) Tübülointerstitial fibrozis Glomerülosklerozis Comprehensive clinical nephrology,, Ed., ch 29. sy

11 Mikroalbümin minüri Renal tutulumun en erken klinik yansımas ması mikroalbümin minüridir. Tip 1 DM de de; ; % sıkls klıkta kta / tanıdan 5-10 yıl y l sonra Tip 2 DM de de; ; % sıkls klıktakta Comprehensive clinical nephrology,, Ed., ch 29. sy

12 Mikroalbümin minüri 24 saatde mg/gün n idrar albümin atılımı Sabah ilk idrarda albumin/kreatinine oranı; - gram başı şına kreatinine için, in, 50 mg albumin ( ) - gram başı şına kreatinine için, in, 35 mg albumin ( ) Gündüz z atılım m geceye oranla %25 daha fazla Günler arasında %40 oranında nda varyasyon Tanı: : 3 ay içerisinde, i 2/3 örneklemede pozitif sonuç Klinik: : Hipertansiyon (non( non-dipper), GFR yüksek/normal y Yapısal değişiklikler iklikler: Mezengial genişleme GBM kalınla nlaşması Arter duvarında hyalinozis Comprehensive clinical nephrology,, Ed., ch 29. sy UpToDate 16.3 : 2008;8

13 Kritik Evre Mikroalbüminuri Mikroalbüminuri gelişiminden iminden sonra bile; etkin kan basınc ncı ve sıkı glisemik kontrol sağland landığında; mikroalbuminüri ri geri döndd ndürülebilmekte; ve aşikar a diyabetik nefropati gelişimi imi ve yapısal değişiklikler iklikler engellenebilmektedir. Fioretto P, et al. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation.. N.Engl Med 1998; 339:

14 Bazal albuminüri düzeyi böreb reğin sağkal kalım süresinin en güçlü belirtecidir... Renal sonlanımlar SDBY RENAAL çalışması sonuçlar ları, Brenner B, Kidney Int,, 2004

15 Mikroalbüminüri ve eşlik eden komplikasyonlar Diabetes Mellitus Diğer faktörler (Genetik vs.) Hipertansiyon Vaskülopati Ateroskleroz Albuminüri Nöropati Backgraund retinopati KAH, SVO, PAH Klinik nefropati Amputasyon Proliferatif retinopati

16 Diabetik nefropatide mikroalbümin minüri ve progresyon için in risk faktörleri Genetik (aile hikayesi, ACE genotipinde çift delesyon,, *DD* polimorfizmi) Cinsiyet (erkek) Yaş (Tip 1 DM de tanı an Kötü glisemik kontrol Kan basınc ncı yüksekliği Dislipidemi Diyet Obezite Sigara anındaki ndaki yaş)

17 Sıkı glisemik kontrol

18 Glisemik kontrol Sıkı glisemik kontrol; Mikroalbümin minüri gelişimini imini engeller. Mikroalbümi miüriyi geri döndd ndürebilir. Var olan erken diyabetik nefropatinin progresyonunu yavaşlat latır. Mikrovasküler komplikasyon gelişimini imini geciktirir. Mortaliteyi azaltır. UpToDate 16.3: 2008;8 UK Prospective Diabetes Study.Lancet 1998; 352: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.. N Engl J Med 1993; 329: Fioretto P, et al. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation.. N.Engl Med 1998; 339:

19 ADA ve AACE/ACE Glisemik Kontrol Hedefleri Biyokimyasal Kontrol Normal ADA AACE/ACE HbA1 A1c (%) <6.0 <7.0 <6.5 AKG (mg/dl dl) Ortalama AKG TKG (mg/dl dl) 2. sa <120 <180 <140 ADA, Amerikan Diyabet Birliği; AACE/ACE, Amerikan Klinik Endokrinologlar Birliği/Amerikan i/amerikan Endokrinoloji Derneği; ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of medical care. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 1):S12-54 Nathan DM,et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus statement from the ADA and EASD. Diabetes Care 2006;29: AACE/ACE. Endocrine Practice. 2002;8(Suppl. 1):40-82 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005

20 UKPDS: İyi kontrol = Az komplikasyon HbA1c de her %1 azalma Risk Azalması Diabete bağlı ölümler 21% Mİ 14% 1% Mikrovasküler komplikasyonlar 37% Periferik vasküler hastalık 43% UKPDS. BMJ 2000;321: p<0.0001

21 İyi Glisemik Kontrol Komplikasyon İnsidansını Azaltır *Yoğun tedavi grubunda (Hedef HbA1c % 7), kontrol grubuna (Hedef HbA1c % 9) göre; g mikroalbümin minüri gelişim im riski % 39 azalmış ıştır. HbA1c deki azalmaya göre riskte azalma (%) Diabetes mellitus DCCT UKPDS komplikasyonları (%9 %7) (%8 %7) Retinopati -%63 -%21 Nefropati -%54 -%34 Nöropati -%60 - Makrovasküler hastalık -%41 -%16 UK Prospective Diabetes Study.Lancet 1998; 352: *The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329:

22 HbA1c Düzeyi ve Ölüm m Riski Göreceli Risk (%) A1C %5.0-% A1C %5.5-%6.9 A1C %7.0 0 Kardiyovasküler Hastalık İskemik Kalp Hastalığı Tüm m Nedenler HbA1 A1c <%5.0,, göreceli g riskin 1 olması şeklinde tanımlanm mlanmıştır. Khaw K-T T et al. Br Med J. 2001;322:1-6.

23 Sıkı glisemik kontrol nasıl l sağlanmal lanmalı? Uygun farmakolojik ajan hangisi?

24 Hedefe Nasıl l Ulaşal alım? UKPDS - Tip 2 Diyabet abetes es Mellitus Medyan HbA1 A1c (%) Konvansiyonel Tedavi (n=1138) Yoğun Tedavi (n=2729) ADA hedefi Randomizasyondan Sonra Geçen en Süre S (yıl) ADA nın eylem önerisi UK Prospective Diabetes Study.Lancet 1998; 352:

25 Mikroalbümin minüri ve yoğun tedavi Sustained effect of intensive treatment of type 1 diabetes mellitus on development and progression of diabetic nephropathy: The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study. JAMA 290: , 2003

26 -% 25

27 KALORİ YAĞLAR PROTEİN TUZ FİBER ALKOL DİYET OAD NE ZAMAN NASIL YAN ETKİ İNSÜLİN VİZİT EĞİTİM KG TAKİBİ KOMPLİKASYONLAR ACİL DURUMLAR EGZERSİZ YAŞAM TARZI HANGİSİ SIKLIK SÜRE TEDAVİ YAN ETKİ HİPOGLİSEMİ KETOZ

28 Oral antidiyabetik ajanların primer etki bölgelerib Bağırsak Mide Karbonhidrat α-glukozidaz inhibitörleri Glikoz emilimi Sülfonilüreler ve meglitinidler Tiazolidinedionlar İnsülin sekresyonu Glukoz İnsülin Pankreas G G I Karaciğer I G I I G I G I G G I G I G I G G I Kas Adipoz doku G Periferik glikoz Girişi-yıkımı Tiazolidinedionlar Glikoz Yapımı Biguanidler Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32 S40 den uyarlanmıştır.

29 Tip 2 Diyabette Tedavi Yaklaşımı ADA Hedefleri AKG mg/dl TKG <180 mg/dl HbA1c < % 7 Prevansiyon Monoterapi Kombine terapi Kombine +insülin İnsülin <126 mg/dl >140 mg/dl Preklinik DiyabetD Klinik Diyabet YAKLAŞIM: Daha erken ve daha agressif tedavi Erken Basamaklarında İnsülin Ekle ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of medical care. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 1):S12-54

30 KVH riski Lipid profili Obezite

31 antiinflamatuar antiaterojenik antiproliferatif

32 Günde İki Kez Uygulanan Hazır r Karışı ışım Rejimlerinin Sınırlı Yönleri Endojen insülin Regüler insülin NPH insülin Hiperglisemi riski Günlük Çoklu Enjeksiyonların n SınırlS rlı Yönleri Sabah ve yatarken NPH + Yemeklerden önce regüler Yatarken NPH + Yemekten önce regüler Endojen insülin Regüler insülin NPH insülin Hiperglisemi riski Şafak fenomeni B B, kahvaltı; ; L, öğle yemeği; ; D, akşam am yemeği; ; HS, yatarken. L D HS Uygulama Zamanı B B L D Uygulama Zamanı HS B B L D HS Uygulama Zamanı AC (ante( cibum), yemeklerden önce; ; B, kahvaltı; ; L, öğle yemeği; ; D, akşam am yemeği; ; HS, yatarken. B Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42: Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42: Bazal al-bolus İnsülin Tedavisi: Yatarken Uzun Etkili İnsülin ve Yemek SırasS rasında Lispro ya da Aspart İnsülin Glarjin (insülin lispro, insülin aspart) 1 DM Hızlı-etkili insülin analoglarıyla kombine edilmiş uzun etkili bazal insülin lin, (ins nsülin glarjin in, detemir) subkutan yolla uygulanan insülinler arasında B L muhtemelen en fizyolojik olan D HS Uygulama Zamanı ins insülin yerine koyma tedavisidir. Tip 1 DM B, kahvaltı; ; L, öğle yemeği; ; D, akşam am yemeği; ; HS, yatarken. İnsülinlin Lispro ya da Aspart Leahy JL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc.; Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42: Profesör David R. Owens, The Lancet,, 2001.

33 Normoalbümin minüri evresinde glisemik kontrol Hedef HbA1c düzeyine d ulaşı şılan (HbA1c=%7.0( HbA1c=%7.0) tip1 DM li olgularda; mikroalbuminürik rik evreye geçiş %35-45 azalmış ıştır.* (HbA1c oranı %9.0 olanlara göre, g 7 yılly llık k takip sonrasında) nda) Hedef HbA1c düzeyine d ulaşı şılan (HbA1c=%7.0( HbA1c=%7.0) tip2 DM li olgularda; %25-30 oranında nda daha az mikroalbuminüri ri gelişti tiği i ve serum kreatinin değerlerinde erlerinde 2 kat artma riskinde % 50 azalma sağland landığı gösterilmiştir.** tir.** (HbA1c oranı % 7.9 olanlara göre, g 9 yılly llık k takip sonrasında) nda) **UK Prospective Diabetes Study.Lancet 1998; 352: *The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329:

34 Mikroalbuminürik rik ve aşikar a nefropati evresinde glisemik kontrol Bir kez mikroalbuminüri ri veya aşikar a proteinüri ri gelişti tiğinde; inde; tek başı şına sıkıs glisemik kontrol ile; nefropatinin progresyonunda yavaşlama sağlanamayabilir. Comprehensive clinical nephrology,, Ed., ch 30. sy The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med 1993; 329:

35 KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease AJKD;49(2), SUPPL 2, 2007

36 Kan Basınc ncı Kontrolü

37 Kan basınc ncı kontrolü Hedef kan basınc ncına na ulaşmak; Mikroalbümin minüri gelişimini imini engeller. Mikroalbümi miüriyi geri döndd ndürebilir. Var olan erken diyabetik nefropatinin progresyonunu yavaşlat latır. Mikrovasküler komplikasyon gelişimini imini geciktirir. Mortaliteyi azaltır. UpToDate 16.3: 2008;8 UK Prospective Diabetes Study.Lancet 1998; 352: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group.. N Engl J Med 1993; 329: Fioretto P, et al. Reversal of lesions of diabetic nephropathy after pancreas transplantation.. N.Engl Med 1998; 339:

38 Kan basınc ncı hedefleri

39 DİYABETİKLERDE HEDEF KAN BASINCI FARKLI MIDIR?

40 Diyabetik hastalarda hedefler Hedefler KB (mmhg) Hipertansiyon <140/90 Diyabet + Hipertansiyon <130/80 Kronik böbrek b brek hastalığı > 1gr/gün n proteinüri ri + Hipertansiyon <125/75 JNC VI, 1997 <130/85 NKF, /80 ACC/AHA, 2001 <130/80 ADA, 2003 <130/80 JNC VII, 2003 <130/80 JNC-7. Hypertension 2003;42:

41 Hipertansiyon sıkls klığı - Kan basınc ncında nda noktürnal azalmanın n yokluğu* u* - Mikroalbümin minüri* - İzole sistolik hipertansiyon* *Comprehensive clinical nephrology,, Ed., ch 29. sy KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease AJKD;49(2), SUPPL 2, 2007

42 Sıkı Kan Basıncı Kontrolü Diyabetle ilişkili ölümlerde % 32 (p= 0.019) Mikrovasküler komplikasyonlarda % 37 (p= ) Kalp yetersizliğinde inde % 56 (p= ) Retinopatinin ilerlemesinde % 34 (p= ) İnmede % 44 (p= 0.013) UK Prospective Diabetes Study.Lancet 1998; 352:

43 Hipertansiyon ve mikroalbümin minüri Kan basınc ncının; n; * sıkıs kontrolü (144/ 82 mmhg) * sıkıs olmayan kontrole göre g (154/ 87 mmhg) Mikroalbümin minüri riskini % 29 azaltır. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes.. UKPDS 38. BMJ 1998; 317:

44 Diyabetik hastalarda kan basınc ncı regülasyonu, kan şekeri regülasyonundan daha fazla fayda sağlar lar.. UKPDS, Br Med J 1998;317:703

45 Diyabetik hastalarda hipertansiyonun tedavisi Non-farmakolojik tedavi Farmakolojik tedavi

46 VİZİT Ca, Mg, K İDEAL KİLO EGZERSİZ YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ ve EĞİTİM DASH DİYETİ TUZ ALIMI ALKOL SİGARA STRES The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC-7). Hypertension 2003;42:

47 Farmakolojik tedavi JNC-7. Hypertension 2003;42:

48 ACE İNHİBİTÖRLERİ DİYABETİK NEFROPATİ PROGRESYONUNU YAVAŞLATIR KOLLEJEN SENTEZ İNHİBİSYONU APOPİTOZ İNHİBİSYONU PROLİFERASYONU AZALTIR ACE İNHİBİTÖRLERİ MAKROFAJ İNHİBİSYONU HEMODİNAMİK ETKİLER NATRİÜREZ NOS İNHİBİSYONUNU ÖNLER PROTEİNÜRİYİ AZALTIR... UpToDate 16.3 : 2008;8

49 BENEDICT çalışması Tip 2 DM + HT + normoalb normoalbüminürik Gruplar arasında KB benzer. ACE-İ veya ACE-İ+KKB; mikroalbümin minüri gelişimini, imini, verapamile göre % 50 daha fazla azaltır. Km:%5.7 - Tr: %6 - Vr: % P:% 10

50 Tip 1 DM de ACE-İ nin diabetik nefropatiye etkisi; Plazma kreatinin düzeyinde 2 kat artış (%) % 48 GFH da yıllık azalma Plasebo grubunda % 17 Kaptopril grubunda % 11 İPA>500 mg/gün Serum kre < 2.5 mg/dl The Collaborative Study Group. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993: 11;329(20):

51 Tip 2 DM de de,, ATII blokajının n proteinüriye riye etkisi Proteinürideki değişme (%) Tip 2 DM+HT Makroalbüminürik + % 18 Plasebo p< % 35 Losartan Aylar Renaal çalışması,, NEJM,345:861,2001

52 % 16 % 25 % 28 % 20 Renaal çalışması,, NEJM,345:861,2001

53 ATII blokajının n diyabetik nefropati gelişimini imini yavaşlatmaktad latmaktadır.. IRMA 2, Parving HH, NEJM,2001 IRMA 2 % 14.9 % 9.7 % 5.2 Tip 2 DM + HT + normal GFR Mikroalbüminürili Randomize, çift-kör plasebo kontrollü İAA P + % mg İ -% mg İ -% 38

54 ATII blokajı tip 2 DM de nefropatinin ilerlemesini yavaşlatmaktad latmaktadır.. Tip 2 DM, HT, Makroalbüminüri Çift-kör, prospektif, randomize % 23 Pimer sonlanma oranı Serum kreatinininde 2 kat artış SDBY gidiş Ölüm İAA İ: - % 33 A: - % 6 P: - % 10 % 20 Lewis EJ. IDNT, NEJM,2001

55 Tip 2 DM, HT, mikro/makroalb makroalbüminüri Enalapril GFH da % 14.9 Telmisartan GFH da % yılly llık k takip sonrasında nda iki grup arasında serum kreatinin, İAA, SDBY, KV olay ve tüm t m nedenlere bağlı ölüm m sıkls klığı benzer.

56 ACE-İ +ATII blokerleri kombinasyonu KBH da (DM Ø) ) ACE-İ +ATII blokerleri kombinasyonunun proteinüriye riye etkisi, COOPERATE çalışması, Nakao, Lancet,, 2003 Serum kreatinin değerinde 2 kat artış Kombinasyonda % 11, diğer kollarda % 23 İAA: Cn. % 24, Lz. % 39, Km. % 50

57 Diyaliz, Serum Kreatinin Değerin erinin İki Katına Çıkması ve Ölüm Diyaliz ve Serum Kreatininin Değerinin erinin İki Katına Çıkması KVO açısından yüksek riskli DM li hastalar Sonlanım: KV nedenlere bağlı ölüm, MI, inme, KY nedeniyle yatış 3 grupta benzer (Rm: % 16.5 Tm: % 16.7 Km: % 16.3) Renal sonlanım: diyaliz, serum kreatinin değerinde 2 kat artış ve ölüm kombinasyon grubunda daha sık

58 ACE + ATIIB kombinasyonu Bir arada kullanımlar mlarında; tek başlar larına kullanımlar mlarına kıyasla k diyabetik nefropatide; - kan basınc ncında nda daha fazla düşüşd - daha belirgin antiproteinürik rik etki; sağlad ladığı gösterilmiştir* tir* Bu kombinasyonun kardiyovasküler sağ kalım üzerine olumlu etkiye sahiptir.** *Cooperate study. Lancet 2003; 361: **The CHARM-Added Added trial. Lancet 2003; 362:

59 ACE + ATIIB kombinasyonu gerçekten ekten güvenli g ve efektif mi? Çalışma taslaklarındaki metodolojik kargaşa, a, İdeal ACE-İ ve ARIIB dozunun bilinmemesi, KB kontrolü ve İAA azaltıcı etkilerinin; uzun dönemde d renal sağ kalım m belirteçlerine lerine (serum kreatinin değerleri erleri ve GFH) olumlu katkı sağlamamas lamaması, Yüksek riskli hastalarda, kombinasyon tedavisinde gelişebilecek; ebilecek; hipotansiyon, hiperkalemi, senkop ve GFH azalma gerçeği, Kombinasyon tedavisi gerçekten ekten güvenli g ve efektif mi? sorusunu düşündd ndürmektedir. ONTARGET, 2008 ValHeFT, 2001 CALM II, 2006 Arıcı M, Erdem Y. AJKD. 2009:53(2);332-45

60 % 59±4 % 47 % 78±7 Tip 2 DM + HT + düşük d k GFH Nefrotik düzeyde proteinürili rili hastalar 1 yılly llık k takip Kombinasyon GFH yı daha iyi korur.

61 Tüm hastalar HT + HT - % 42 % 3

62 Tip 2 DM de aldosteron antagonistlerinin proteinüri ri üzerine etkisi % 7.4 % 41 % 48.4 KB Hiperkalemi benzer Epstein M, Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1(5):

63 Normoalbuminüri ri evresi Normoalbümin minürik ve hipertansif hastalarda; ACE-İ ile mikroalbuminüri ri gelişiminin iminin yavaşlad ladığına dair veriler mevcuttur. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors?? A meta-analysis analysis of individual patient data. ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Ann Intern Med Mar 6;134(5): ACE-İ lerin lerin, normoalbuminüri ri evresinde, primer renal koruyucu olarak verilmesi konusunda, özellikle normotansif bireylerde henüz z fikir birliği i bulunmamaktadır. Casas JP, et al. Lancet ;10;366(9502):

64 Mikroalbümin minüri evresi Kan basınc ncı normal + mikroalbümin minürisi * Öncelikle; ACE-İ ve ATIIB Kan basınc ncı yüksek + mikroalbümin minürisi * Öncelikle; ACE-İ ve ATIIB Normoalbümin minüriye regresyon sağlayabilir. ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Ann Intern Med Mar 6;134(5): ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of medical care. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 1):S12-54 Nathan DM,et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus statement from the ADA and EASD. Diabetes Care 2006;29: AACE/ACE. Endocrine Practice. 2002;8(Suppl. 1):40-82 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005 TEMD Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının n tanı,, tedavi ve izlem klavuzu; ; Türkiye T Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Eylül l 2008

65 Mikroalbümin minüri,, aşikar a proteinüri ri ve KBH olan hastalar Kan basınc ncı normal veya yüksek y olsun; ACE-İ ve ATIIB ilk tercih olarak başlanmas lanması önerilir. ACEİ ve ATIIB; proteinüride ride azalma ve hipertansiyonun kontrolü yanında; nda; kardiyovasküler mortalite ve morbiditede de azalma sağlarlar. KVH saptanan olgularda β-blokerler ve kalsiyum kanal blokerleri düşünülmelidir. ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of medical care. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 1):S12-54 Nathan DM,et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus statement from the ADA and EASD. Diabetes Care 2006;29: AACE/ACE. Endocrine Practice. 2002;8(Suppl. 1):40-82 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005 TEMD Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının n tanı,, tedavi ve izlem klavuzu; ; Türkiye T Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği, Eylül l 2008.

66 Hiçbir hasta daha önceden bulunan kreatinin yüksekliği, bazal değerin % 30 una kadar yükselen ve 2-3 haftada stabilleşen kreatinin yüksekliği nedeniyle ACE-i / ARIIB kullanmaktan yoksun bırakılmamalıdır!..

67 Aliskiren, ratlarda albümin minüriyi önler ve renal inflamasyonu inhibe eder. Albüminüri (mg/gün) Renal makrofaj infiltrasyonu 40 * Plasebo mg/kg/gün Valsartan 1 Valsartan 10 Aliskiren 0.3 Aliskiren Hafta Valsartan Aliskiren mg/kg/gün Pilz B, ve ark. Aliskiren, a human renin inhibitor, ameliorates cardiac and renal damage in double-transgenic rats. Hypertension. 2005;46(3):

68 Tip 2 diyabeti ve nefropatisi olan hipertansif hastalarda çift kör, k randomize ve plasebo kontrollü bir çalışma Randomizasyon AVOİD Çalışması % 20 Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg KB benzer P<0.001 Plasebo Plasebo + + Losartan 100 mg ve optimal antihipertansif tedavi Açık etiketli haftalar Forced titration at week 12 All doses were administered once daily 0 Çift-kör Hafta (çalışma sonu) Losartan tedavisine aliskiren eklendiğinde, inde, monoterapiye göre İAA %20 ek azalma sağlanm lanmıştır. Bu etki, aliskirenin KB düşürücüd etkisinden bağı ğımsızdır. Parving et al: N Engl J Med 358: , 2446, 2008

69 Dislipidemi ve tedavisi

70 Hiperkolesterolemi TG yükseky HDL düşükd VLDL yükseky Küçük, yoğun LDL PROTEİNÜRİ HİPERTANSİYON HİPERGLİSEMİ HİPERLİPİDEMİ LİPİDÜRİ LİPOPROTEİN MET. BOZ. PROTEİNÜRİ ATEROSKLEROZ Tİ FİBROZİS MEZENGİAL TOKSİTE RENAL HASARIN PROGRESYONU

71 Diyabetik dislipidemi NCEP- ATP III ve ADA Hedefleri Primer hedef LDL < 100 mg/dl LDL < 70 mg/dl (KVH olanlar) Sekonder hedef Non HDL-Kolesterol < 130 mg/dl Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2004;110:227. LDL - Kardiyovasküler olay + TG HDL 100 mg/dl 70 mg/dl 150 mg/dl > 40 mg/dl,, > 50 mg/dl ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of medical care. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 1):S12-54 Nathan DM,et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus statement from the ADA and EASD. Diabetes Care 2006;29: AACE/ACE. Endocrine Practice. 2002;8(Suppl. 1):40-82 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005

72 UKPDS Çalışmasında, 2693 tip 2 diyabet hastasında, ilk olaya kadar geçen en süreye s göre, g risk faktörlerinin kademeli seçimi.. Koroner Arter Hastalığı (n=280) Sıralama Birinci Değişken LDL Kolesterol P Değeri < İkinci HDL Kolesterol Üçüncü Hemoglobin A 1c Dördüncü Sistolik kan basıncı Beşinci Sigara *Yaş ve cinsiyete göre düzeltilmiştir. Turner RC et al. BMJ 1998; 316:

73 İDEAL KİLO KALORİ YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ DASH DİYETİ FİBRATLAR NİKOTİNİK ASİT STATİNLR KOMBİNE EGZERSİZ ALKOL DİSLİPİDEMİ TEDAVİSİ SIKI GLİSEMİK KONTROL NCEP-ATP III-update 2004 Circulation 110: 227, 2004

74 Hastalar mutlaka tedavi almalı ama ne verilmeli? Statin? Fibrat? Kombine?

75 TG yüksek y ve HDL düşükd olduğu u için, i in, fibrik asit deriveleri akılda tutulmalıdır. LDL nin 100 mg/dl dl nin altına inmesi için i in ilk seçenek enek statinlerdir dir. Hedef LDL ve TG düzeyleri d için i in gerekli durumlarda kombine tedavi denenebilir. Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Circulation 2004;110:227.

76 Diyabetli hastalarda, statinler ile yapılm lmış sekonder önleme çalışmaları Adı Tarih N T / DM İlaç Dozu LDL % Süre KVH 4S /202 S ,4 43 CARE /586 P LIPID /782 P ,1 19 PROVE- İT /734 A 80 P A to Z /1059 S 20 S

77 (ASCOT) Anglo-Scand Scandınaviannavian Cardiac Outcomes Trial Hipertansif 2532 i Tip 2 DM Atorvastatin 10 mg 3,3 yıl y l izlem ( t. kol 42,9 mg/ dl) Koroner olayda % 36 LANCET 2003,

78 Statinler ve proteinüri KBH evre 2-4, hipertansif Nefrotik veya non-nefrotik proteinürili hastalar 4 yıllık takip Proteinürideki azalma % Kontrol grubu % 33 Atorvastatin p < 0.05 Ozsoy RC, et al.nephrol Dial Transplant. 2007;22(6):

79 Antiglisemik ilaçlar ların lipidlere etkisi LDL HDL TG İNSÜLİN TZD METFORMİN AKARBOZ SÜ

80 Glitazonların Lipidlere Etkisi Sarı-Monoterapi, Kırmızı-TZD+MET, Yeşil-TZD+SU, Mor-TZD+İNS Yki-Jarvinen H, N Engl J Med 2004

81 DİYABET YABET ve KARDİYOVASK YOVASKÜLER HASTALIK

82 Diyabet ve kardiyovasküler hastalık Diyabetik hastalardaki major mortalite ve morbidite nedenidir. Gu K, Cowie CC, Harris MI. Diabetes and decline in heart disease mortality in US adults.. JAMA. 1999;281: Akut koroner sendrom sonrası tedaviye cevap ve prognoz kötüdür. Malmberg K, et al. Circulation ;102: McGuire DK, Emanuelsson H, Granger CB, et al. GUSTO IIb Investigators. Eur Heart J. 2000;21: DM + KAH = ÖLÜMCÜL İKİLİ

83 Diyabet hiperglisemi ile seyreden kardiyovasküler bir hastalıktır. Obezite Endotel disfonksiyonu İnflamasyon Dislipidemi Total-K LDL-K Triglis iserid Apo-B HDL-K Diyabet Hiperglisemi İnsülin direnci İleri Glik ikasyon Ürünleri Hipertansiyon Sigara Protromboz Fibrinojen PAI-1

84 Diyabetli Hastada Mortalite Sebepleri Mortalite % İskemik Kalp Hst Diğer Kalp Hst Diyabet Kanser İnme İnfeksiyon Diğer Geiss LS et al. In: Diabetes in America. 2nd ed 1995; chap 11

85 KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease AJKD;49(2), SUPPL 2, 2007 Hedefler Standards of medical care in diabetes Diabetes Care 29:S4-S85, 2006 (suppl 1) Grundy SM, et al: Prevention Conference VI: Diabe tes and Cardiovascular Disease: Circulation 105: , 2002

86 Kardiyovasküler hastalıkta tedavi yaklaşı şımları İdeal kiloya erişmek için i in yaşam am tarzı değişikli ikliği, i, egzersiz ve medikal yaklaşı şım Sıkı glisemik kontrol Hedef KB değerlerine erlerine ulaşmak Dislipidemi tedavisi Antiagreganlar İnflamasyonla mücadele Revaskülarizasyon

87 Diyabetik hastada antitrombosit tedavi Vasküler hastalık k riski olan diabetiklerde mg/gün aspirin verilmeli ADA Clinical Practice Recommendations. Standards of medical care. Diabetes Care 2008;31(Suppl. 1):S12-54 Nathan DM,et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: A consensus statement from the ADA and EASD. Diabetes Care 2006;29: AACE/ACE. Endocrine Practice. 2002;8(Suppl. 1):40-82 IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005

88 Sigaranın n Kesilmesinin Mortaliteye Etkisi

89 Diabetes Care 25(10) : 1869,2002 KİLO VERİLMESİ İLE SAĞLANAN DİYABET GELİŞİMİNDEN KORUNMA ÇALIŞMALARI * İdeal kiloya ulaşmak proteinüriyi azaltır. Morales, E, et al. AJKD: ) FİNNİSH Diabetes Prevention Study: 6yıl. 522 kişi Diyabet insidansında %58 azalma Ortalama kilo kaybı 4.2 kg 2) MALMO Feasibility study. 6 yıl.6956 kişi Ortalama kilo kaybı % kg G.T. Bozukluğu olan hastaların %50 sinde, normal glisemiye dönüş Mortalitede azalma oranı %33 3) DA QİNG Study. 6 yıl.577 kişi Kilo kaybı %2,95 kg. Diyet grubunda diyabet insidansında %31 azalma Diyet+Egzersiz grubunda diyabet insidansında %46 azalma 4) Diabetes Prevention Program.(DPT) 5 yıl kişi Kilo kaybı : Metformin gurubu : 2,2 kg Yoğun yaşam tarzı grubu : 4,3 kg Diyabetten korunma : Metformin gurubu : %31 Yoğun yaşam tarzı grubu : % 58

90 Diyabetik hastada protein ve tuz Diyabetik nefropatisi bulunan olgularda g/kg/gün n protein alımının, n, renal fonksiyonları koruyacağı kabul edilmektedir.* MDRD çalışmasının n sonuçlar ları,, bu öneri ile çelişmektedir.** ADA; nefropati saptanan hastalarda 0.8 mg/kg/gün protein alımını önermektedir. 85 meq/g /gün n tuz (2.0 g Na,, gr NaCl)*** ***Mancia, G, et al. European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25:1105. **Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Klahr S,. N Engl J Med Mar 31;330(13): * Pedrini MT, Ann Intern Med Apr 1;124(7): *Comprehensive clinical nephrology, Ed., ch 30. sy

91 Yeni tedaviler AGE azaltan tedaviler - Aminoguanidin - C vitamini - Nikarnitin - Pridorin - Losartan Aldoz redüktaz inhibitörleri - sorbinil, ponalrestat, tolrestat, epalrestat, flavonoid PKC-β2 selektif inhibitörleri Anti-TGF TGF-β monoklonal antikorları Mikrovasküler komplikasyonları azaltır Lipit profili üzerine etkili Giardino I, et al. Diabetes 1998, 47:

92 Diyabetik nefropati zemininde, progresyona neden olabilecek ek hastalıklar Akut/kronik pyelonefrit ve perirenal abseler Renovasküler hastalık İdrar yolu infeksiyonları Otonom nöropati ve buna bağlı mesane disfonksiyonları Kontrast nefropati Papiller nekroz Renal tuberküloz

93 Sonuç Diyabetik hastanın n eğitimi e itimi ve yaşam am tarzı değişikli ikliği; i; hastalığı ığın n tüm t m komplikasyonları üzerinde etkilidir. Sıkı glisemik kontrol, nefropati gelişimini imini yavaşlat latır. Glisemik kontrol için i in kullanılan lan ajan etkili olabilir; ancak asıl l amaç hedef değerlere erlere ulaşmakt maktır. Hedef kan basınc ncına na ulaşmak, nefropati gelişimini imini yavaşlat latır. KB kontrolü için, in, ACE-İ ve ATIIB üstündür. Kardiyovasküler hastalık k varlığı ığında ise KKB ve β- blokerler düşünülmelidir. ACE-İ ve ATIIB tedavilerinde ısrarcı olunmalıdır. İki ilaç arasında etkinlik farkı kanıtlanmam tlanmamıştır.

94 Sonuç Nondiyabetik bir hastayla karşı şılaştırıldığında; etkin KB kontrolü diyabetik hastalarda daha fazla fayda sağlar. Dislipidemi, nefropati gelişimini imini ve kardiyovasküler hastalık k riskini hızlandh zlandırır. r. Statinler, öncelikle düşünülmesi d gereken ajanlardır. r. Diyabet, kardiyovasküler bir hastalıkt ktır. KVH gelişimi imi açısından a yüksek y risk grubunda olan hastalar, düzenli d aspirin kullanmalıdır. Sigara kesilmelidir. Diyabetik hasta, ideal kilosunda olmalıdır.

95 Diyabet ve Kardiyorenal Hastalık -Hedefler- Açlık k kan glikozu mg/dl - ADA Tokluk kan glikozu (2. saat) < 180 mg/dl - ADA HbA1c % 7 - ADA Kan basınc ncı mmhg - KBH ve > 1gr/gün n proteinüri ri 125/75 mmhg LDL 100 mg/dl - Kardiyovasküler olay + 70 mg/dl TG 150 mg/dl HDL > 40 mg/dl,, >50 mg/dl Aspirin mg/gün (>30 yaş ve KVH riski +) İdeal kilo (BMI<25 kg/m²) Düzenli fiziksel aktivite Diyet (ideal kalori, düşük d k protein, koleterolden fakir, tuz kısıtlamask tlaması,, fiber)