Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi. Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr

Transkript

1 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi Türk HPB Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý 2006 Cilt 3 Sayý 2 ISSN TÜRK HPB DERGÝSÝ NÝN YAYIN HAKLARI TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ NE AÝTTÝR. Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlý izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Ereðli Mah., Turgut Özal Cad., Börekçi Veli Sok., No. 4/A, 34104, Çapa - ÝSTANBUL Tel: (0212) (3 hat) Faks: (0212) info@istanbultip.com Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) / Kapak / Özlem Arabacý (0212) /13 Baský ve Cilt / Elma Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) Türk HPB Dergisi nin basýmýnda asitsiz kaðýt kullanýlmaktadýr

2 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI Türk HPB Dergisi Türk Hepato-Pankreato- Bilier Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Yazým dili Türkçe dir. Derlemeler, özgün makaleler, klinik ve deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez (Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Daha önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr ve hakem deðerlendirmesine sunulur. Haberleþme Yazýnýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir: Prof. Dr. Ali Emre Türk HPB Dergisi Editörü Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Karaciðer Safra Yollarý Cerrahisi Birimi, Monoblok, K:7 Çapa ÝSTANBUL. Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki telefon, faks, e-postalara baþvurulabilir: Telefon: / /31259 Faks: hpbcer@superonline.com aemre@tnn.net ytekant@istanbul.edu.tr yegen@superonline.com rtosun@istanbul.edu.tr Yazým kurallarý Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar dan yararlanmalýdýrlar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA 1997;277:927-34). Bu belge adresinde de bulunabilir. Yabancý kökenli sözcüklerin Türk Dil Kurumu tarafýndan önerilen karþýlýklarý esas alýnmalýdýr. Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir mektup eklenmelidir. Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý (copyright) dergiye geçmiþ olur. Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Dergi bu bilgiyi yayýnlayýp yayýnlamama hakkýna sahiptir. Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983 te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþ onam alýnmalýdýr. Metin kategorisi Derleme Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile tanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu geniþ literatür taramasý ile birlikte detaylý bir biçimde ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir.

3 Özgün makaleler Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngilizce, en fazla 200 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemler-bulgular-sonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý bulunmalýdýr. Klinik veya deneysel notlar Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir. Vaka sunumu 500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir. Hýzlý yayýnlar Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularý kelimelik ön raporlar halinde bu bölümde deðerlendirebilirler. Kýsa bir özet verilmeli, bu kategorinin seçilme nedeni açýklanmalýdýr. Editöre mektuplar Yayýnlanan herhangi bir yazý hakkýnda görüþler bu bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu yazýlar toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adet resim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr. Tablo, resim ve þekiller Kullanýlan gereç özgün olmalýdýr. Alýntý yapýldýðýnda ilgili yayýnevinin yazýlý izni gereklidir. Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir. Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir: 1. Üst taraf okla gösterilmelidir. 2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr. 3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir. 4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým, masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde mümkündür. Baþlýk sayfasý 1. Makalenin baþlýðý (Türkçe ve Ýngilizce) 2. Yazarlarýn isim ve soyisimleri 3. Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar 4. Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta) 5. Mali destek kaynaklarý 6. Metin kategorisi 7. Anahtar sözcük (3-10 kelime) Özet Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren Türkçe ve Ýngilizce özet olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr: amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar. Kaynaklar Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr. Örnek Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How to improve the present TNM staging system. Cancer 1999;86: Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special entity. Chronic pancreatitis (Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds). 2 nd -ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-7.

4 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Editör Ali Emre, Ýstanbul Yardýmcý editörler Yaman Tekant, Ýstanbul Cumhur Yeðen, Ýstanbul Bilimsel danýþma kurulu Osman Abbasoðlu, Ankara Koray Acarlý, Ýstanbul Bülent Acunaþ, Ýstanbul Ulus Akarca, Ýzmir Alper Akýnoðlu, Adana Hikmet Akkýz, Adana Þükrü Aktan, Antalya Nusret Akyürek, Ankara Ethem Alhan, Trabzon Aydýn Alper, Ýstanbul Nusret Aras, Ankara Orhan Arýoðul, Ýstanbul Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir Orhan Bilge, Ýstanbul Hakan Bozkaya, Ankara Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul Ahmet Çoker, Ýzmir Fügen Çullu, Ýstanbul Aydýn Dalgýç, Ankara Alper Demirbaþ, Antalya Haluk Demiryürek, Adana Abdülkadir Dökmeci, Ankara Þükrü Emre, New York Sadýk Ersöz, Ankara Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul Haldun Gündoðdu, Ankara Selim Gürel, Bursa Cem Kalaycý, Ýstanbul Sedat Karademir, Ýzmir Kaan Karayalçýn, Ankara Selim Karayalçýn, Ankara Zeki Karasu, Ýzmir Murat Kýlýç, Ýzmir Sadýk Kýlýçturgay, Bursa Nezihi Oygür, Antalya Atilla Ökten, Ýstanbul Durkaya Ören, Erzurum Ýlgin Özden, Ýstanbul Yýlmaz Özen, Bursa Ömer Özütemiz, Ýzmir Yalçýn Polat, Erzurum Ýzzet Rozanes, Ýstanbul Ýskender Sayek, Ankara Erdoðan Sözüer, Kayseri Özlem Süoðlu, Ýstanbul Hakan Þentürk, Ýstanbul Ýlkay Þimþek, Ýzmir Ethem Tankut, Ýzmir Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara Yaman Tokat, Ýstanbul Nurdan Tözün, Ýstanbul Özgür Yaðmur, Adana Rýfat Yalýn, Ýstanbul Hasan Yersiz, Los Angeles Sezai Yýlmaz, Malatya Zeki Yýlmaz, Kayseri Cihan Yurdaydýn, Ankara Yýldýray Yüzer, Ýstanbul

5 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Sayýn Okurlar, Türkiye de tam olarak belirlememiz mümkün olmasa da her yýl yaklaþýk yeni kolorektal kanser olgusu saptanmaktadýr. Kolorektal kanserli hastalarýn yaklaþýk %30 unda karaciðer metastazý ortaya çýkmaktadýr. Bunlarýn %25 inde senkron karaciðer metastazý vardýr. Geri kalan %75 olgunun %60 ýnda ilk iki yýlda metakron karaciðer metastazý geliþecektir. Kaba hesapla her sene oluþan yeni yeni kolorektal kanser olgusunda takip eden 2 yýl içerinde ünde karaciðer metastazý geliþecektir. Klasik bilgilerimize göre bunlarýn %5-10 u ( olgu) ilk tanýda rezektabýldýr. Ancak kemoterapi, kronokemoterapi, portal embolizasyon ile tümörlü lobun atrofiye, karþýt lobun hipertrofiye edilmesi, iki zamanlý hepatektomi, çoðul hepatektomiler, hepatektomi ve RF ablasyon kombinasyonu ile rezektabilite oraný %25-30 lara kadar týrmanabilmektedir. Bu da yýllýk kolorektal kanser karaciðer metastazý nedeniyle yapýlabilecek potansiyel hepatektomi miktarýný lere çekebilecektir. Modern metastaz cerrahisinde inoperabl ekstrahepatik hastalýklarýn ancak formel kontrendikasyon teþkil ettiðini düþünürsek sadece kolorektal kanser karaciðer metastazý için civarýnda hepatektomi yapma zorunluluðu ve sorumluluðunda olduðumuz aþikardýr. Bunun hayata geçirilebilmesi için hepatobiliyer cerrahlarýn kolorektal cerrahlarla ve medikal onkologlarla çok yakýndan iliþki içinde olmalarý gerektiði ve kolorektal kanserli hastalarý CEA düzeyleri ve görüntüleme yöntemleri ile çok yakýndan takip etmeleri gerekmektedir. Diðer yandan kolorektal kanser karaciðer metastazlarý, karaciðerin tüm metastatik tümörlerinin dörtte üçünü oluþturduðundan metastaz nedeniyle yapýlacak yýllýk potansiyel hepatektominin civarýnda olduðu görülmektedir. Doðal olarak bu hastalarýn yüzde ne kadarýnýn tanýlarý konarak hepatektomi yapabilecek yetkin hepatobiliyer cerrahlara ulaþtýrýlabileceði Türkiye koþullarýnda belirsizdir. Keza bu sayýda potansiyel hepatektomiyi gerçekleþtirebilecek hepatobiliyer cerrah ordusunun ne kadar zamanda ve kimler tarafýndan yetiþtirileceði de ayrýca belirsizdir. Sekizinci ulusal kongresini gerçekleþtirmiþ ve ancak 300 üyesi olan Türk HPB Cerrahi Derneði ne çok iþ düþeceði uzun yýllar boyunca býkmadan ve usanmadan çok çaba göstermesi gerekeceðini söylemek istiyorum. Saygýlarýmla Prof.Dr. Ýbrahim ASTARCIOÐLU DEÜTF Genel Cerrahi Anabilim Dalý

6 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Ýçindekiler 53 Karaciðer Metastazlarýnda Radyolojik Görüntüleme Funda Obuz 59 Kolorektal Kanserlerin Karaciðer Metastazlarýnda Cerrahi Tedavi Ýbrahim Astarcýoðlu, Tarkan Ünek 68 Non-Kolorektal Karaciðer Metastazlarý Sedat Karademir 75 Kolorektal ve Non-Kolorektal Kanserlere Baðlý Karaciðer Metastazlarýnda Kemoterapi Ýlhan Öztop 86 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnýnda Tedavi Yaklaþýmý Hüseyin Astarcýoðlu 92 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar Yiðit Göktay

7 Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar Türk HPB A. Yiðit Göktay Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalý, ÝZMÝR Özet Kemoembolizasyon, perkütan etanol enjeksiyonu ve radyofrekans (RF) ablasyon gibi giriþimsel radyolojik iþlemler ve portal ven embolizasyonu (PVE) gibi ameliyat öncesi uygulamalar metastatik karaciðer tümörlerinin tedavisinde giderek geliþen yararlý yöntemlerdir. Bu giriþimler yapýlabilecek cerrahi iþleme olanak saðlamakta ya da cerrahinin olasý baþarýsýný arttýrmaktadýr. Bu çalýþmada güncel klinik yaklaþýmda metastatik karaciðer tümörlerinde PVE, kemoembolizasyon ve RF ablasyon uygulamalarý üzerinde durulacaktýr. Klinik endikasyonlar, uygulama tekniði ve farklý tedavi uygulamalarýnda komplikasyon ve sýnýrlýlýklar deðerlendirilecektir. Anahtar kelimeler: karaciðer metastazlarý, radyofrekans ablasyon, kemoembolizasyon, portal ven embolizasyonu Interventional Procedures for the Treatment of Metastatic Liver Tumors Summary Interventional radiology and image-guided procedures such as chemoembolization, percutaneous ethanol injection and radiofrequency (RF) ablation, as well as preoperative embolization procedures such as portal vein embolization (PVE) are becoming useful options for the treatment of metastatic liver tumors with constant evolution and allow the performance of, or improve the outcome of, subsequent surgical interventions. In this review, we focus initially on current clinical practice on PVE, chemoembolization and RF ablation for metastatic liver tumors. The indications, technique, and results of various treatment approaches with complications and current limitations of therapy will be reviewed. Key words: liver metastases, radiofrequency ablation, chemoembolization, portal vein embolization Giriþ Karaciðerin metastatik tümörleri klinik saðaltýmýnda büyük güçlükler taþýyan onkolojik sorunlar olarak karþýmýza gelmektedir. Son yýllarda hepatobilier cerrahi tekniklerdeki geliþmelere baðlý olarak karaciðer tümörlerinde rezeksiyon sonrasý baþarýlý sonuçlar artmaktadýr 1-3. Bunu destekleyici þekilde, giriþimsel radyoloji alanýndaki ilerlemeler sayesinde metastatik karaciðer tümörü olan hastalarýn yeni teknikler ile tedavi edilme þansý doðmuþtur. Hepatobilier cerrahi açýsýndan uygun nitelikte olmayan bir grup metastatik karaciðer tümörü hastasý portal ven embolizasyonu (PVE), transarteryal kemoembolizasyon (TAKE), radyofrekans (RF) ablasyon ve bu tedavilerin kombinasyonu sonrasýnda cerrahi rezeksiyon için uygun adaylar haline gelebilmektedir 1-6. Ayrýca giriþimsel radyolojik yöntemler kullanýlarak uygun metastatik karaciðer tümörü hastalarýnda direkt olarak primer saðaltým ya da palyatif tedavi saðlanabilmektedir 1,5,6. Portal ven embolizasyonu temel olarak karaciðer tümörü olan hastalarda majör hepatik rezeksiyon için güvenliði arttýrmak amacýyla kullanýlmaktadýr. PVE sayesinde rezeksiyon planlanan karaciðer kesiminde atrofi geliþirken, kontrlateral kesimde kompansatuar hipertrofi oluþur ve postoperatif karaciðer yetmezliði riski azalýr. Transarteryal kemoembolizasyon ise karaciðerdeki tümör dokusunu azaltmak amacýyla geliþtirilmiþtir. TAKE'de selektif olarak tümör dokusunu besleyen hepatik arter dallarýna A. Yiðit GÖKTAY, Dokuz Eylül Üniversitesi Týp Fakültesi Radyoloji Anabilim Dalý Ýnciraltý, ÝZMÝR yigit.goktay@deu.edu.tr 92

8 A Y Göktay kemoterapötik ilaç ile birlikte embolizan madde uygulanýr ve sonrasýnda da besleyici hepatik arterler embolize edilir. Hepatik arter týkanmasý ile birlikte, arteryal beslenen tümör dokusunda selektif iskemi oluþurken kemoterapötik ilacýn sitotoksik etkinliði de yüksek seviyede korunur. Özellikle primer karaciðer tümörlerinde siroz zeminindeki arterioportal þantlara karþý TAKE uygulamasý PVE öncesinde yapýlabilir ve ayrýca rezeksiyona dek geçen sürede oluþabilecek tümör progresyonu açýsýndan PVE öncesi TAKE uygulanabilir. Radyofrekans ablasyon tedavisinde ise uygun boyutlardaki karaciðer tümörlerine yönelik olarak görüntüleme kýlavuzluðunda bir elektrot aracýlýðýyla enerji aktarýlýr ve yüksek ýsýda tümör dokusunda nekroz oluþturulur. RF ablasyon cerrahi seçeneði olmayan olgularda küratif ya da palyatif olarak uygulanabileceði gibi, rezeksiyon planlanan olgularda preoperatif ya da intraoperatif olarak remnant karaciðer dokusundaki küçük tümör odaklarýnýn ortadan kaldýrýlmasý amacýyla da kullanýlabilir. Bu çalýþmada PVE, TAKE ve RF ablasyonun metastatik karaciðer tümörlerinin saðaltýmýndaki yeri endikasyonlar, uygulama yöntemleri ve sonuçlar eþliðinde gözden geçirilecektir. Portal Ven Embolizasyonu (PVE) PVE'nun geliþimi Portal ven embolizasyonu, majör hepatektomi sonrasý güvenliði arttýrmak ve hepatik rezeksiyon cerrahisi sýnýrlarýný geliþtirmek amacýyla geliþtirilmiþtir 1,7. PVE rezeksiyon planlanan karaciðer parçasýnýn atrofisini ve kontrlateral saðlam karaciðer dokusunun kompansatuar hipertrofisini saðlamak amacýyla yapýlýr. Ýlk uygulamalar kolanjiokarsinom ve primer karaciðer tümörlerinde yapýlmýþtýr 7,8. PVE, zemindeki saðlam karaciðer dokusunun rezeksiyon sýnýrlarýný daha da geniþlettiði metastatik hastalarda da yaygýn kullaným alaný bulmuþtur ve günümüzde majör hepatik rezeksiyonlar öncesi yararlý bir uygulama olarak kabul görmektedir 3,7,9. Endikasyonlar ve teknik Karaciðer fonksiyonlarý normal olan hastalarda karaciðerin %75-80 hacminin üzerindeki rezeksiyonlarda postoperatif yetmezlik açýsýndan yüksek risk olduðu bilinmektedir. Bu tip hastalarda eðer geride kalacak remnant karaciðer dokusu %40'ýn altýnda ise genellikle PVE endikasyonu mevcuttur 3,7. PVE, orta ya da ileri derecede karaciðer fonksiyon bozukluðu olan hastalarda iþleme baðlý yetmezlik riski yaratacaðý ve istenilen hipertrofi gecikeceðinden uygulanmaz. Bu nedenlerle ve iþlem sonrasý komplikasyonlardan kaçýnmak için iþlem öncesi hastanýn tedaviye uygunluðunu deðerlendirilmesi amacýyla tam kan sayýmý, protrombin zamaný, karaciðer ve böbrek fonksiyonlarýnýn tam deðerlendirilmesi gereklidir. Perkütan PVE giriþiminde lokal anestezi ile sol portal venin transvers parçasýna ultrasonografi eþliðinde ulaþýlýr ve daha sonra selektif kateterizasyona olanak verecek bir kýlýf yerleþtirilir 1,7. Kateter-kýlýf portal vene yerleþtirildikten sonra intrahepatik portal daðýlýmý deðerlendirmek amacýyla önce venöz portografi çekilir ve ardýndan selektif olarak týkanacak portal dallar kateterize edilerek, gelfoam, metalik sarmallar, N-butilsiyanoakrilat ya da absolü alkol ile embolizasyon iþlemi yapýlýr (Resim 1) 1,7,9-13. PVE yapýlan lobdaki atrofi ve PVE uygulanmayan lobdaki hipertrofinin mekanizmasý Bildirilen çeþitli çalýþma sonuçlarýna göre, tüm karaciðer dokusuna oranlandýðýnda gelecekteki remnant karaciðer dokusunda %19-36 ölçülen hacim, PVE sonrasý %31-59 seviyesine ulaþýr 7,14,15. Embolize olan lobda hepatositler nekrozdan çok apopitoz ile sonuçlanan bir sürece girer. Embolize olmayan lobda ise PVE sonrasýndaki 2 hafta içerisinde yüksek derecede aktif proliferasyon fazý ile hepatositlerde ve lobar düzeyde hiperplazi oluþur 16. Birçok deneysel çalýþmalarda PVE deðerlendirilmiþ ve karaciðer rejenerasyonunda fonksiyon gösteren çeþitli sitokinlerin PVE sonrasýndaki rolleri gösterilmiþtir DNA sentezi portal veni týkalý olmayan karaciðer dokusunda ileri derecede artar. "Hepatosit growth factor-mrna" embolize lobda çok az yükselirken, týkalý olmayan karaciðer dokusunda belirgin olarak artmaktadýr. Ayrýca hepatosit proliferasyonunun negatif düzenleyicileri olan "transforming growth factor-beta-1" ve "interlökin-1beta" týkanan ve küçülen lobda artmaktadýr

9 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar Resim 1. Meme kanseri nedeniyle ameliyat edilmiþ 55 yaþýnda kadýn hastada takipte ultrasonografi ile karaciðer metastazý belirlenmiþ: a) Abdomen MRG incelemesinde karaciðer sað lobda multipl metastatik lezyonlar görülüyor (ok), ayný aþamada rezeksiyon açýsýndan karaciðer sað ve sol lob hacimleri hesaplanýyor. b) Karaciðer sol lob hacminin olasý rezeksiyon açýsýndan risk yaratacak küçüklükte olmasý nedeniyle portal ven embolizasyonu planlanýyor ve portografide dominant sað lob portal dolumu izleniyor. c) Siyanoakrilat-lipiodol kombinasyonu ile yapýlan sað portal embolizasyon sonrasý portografide saðda portal dolum izlenmezken sol lob dolumu belirginlik kazanýyor. d) Portal embolizasyon sonrasý 1. ay kontrol BT incelemesinde, sað portal dallarda embolizasyon materyaline ait yüksek dansiteler izleniyor (ok), ölçümlerde ise yeterli hacim artýþýnýn saðlandýðý saptanýyor. e) Yapýlan rezeksiyon ameliyatý sonrasýnda ek sorunu olmayan hastanýn 18. ay kontrol BT incelemesinde belirgin hipertrofik karaciðer sol lobunda yeni lezyon izlenmiyor. Karaciðer Metastazlarýnda Preoperatif Portal Ven Embolizasyonu PVE'nun hiler kolanjiokarsinomlarda ve hepatosellüler tümörlerdeki etkin kullanýmýnýn yanýnda karaciðerin metastatik tümörlerinde özellikle kolorektal karsinomlarda cerrahi rezeksiyon sýnýrlarýný geliþtiren yararlý bir giriþim olduðu ortaya konulmuþtur 14, Eðer tümör yayýlýmý sað hemihepatektomi ile beraber sol lobun da parsiyel rezeksiyonunu gerektiriyorsa ya da olasý remnant karaciðer dokusu preoperatif hacme göre %40'ýn altýnda ise PVE endikasyonu mevcuttur. PVE'nun metastatik karaciðer tümörlü hastalarda sað kalýma olumlu etkisi çeþitli çalýþmalarda gösterilmiþtir 3,14,22,23. PVE hepatektomi endikasyon sýnýrlarýný geliþtirmektedir ancak bu tip hastalarda PVE sonrasý bekleme sürecinde tümör boyutlarýnda da büyüme olabileceði göz önünde bulundurulmalýdýr 1,14. Transarteryal Kemoembolizasyon (TAKE) TAKE'nin geliþimi TAKE, tümörü besleyen hepatik arter dallarýndan selektif olarak kemoembolizan ilaç (genellikle doksorubisin, mitomisin C ya da sisplatin) ve embolizan ajan (lipiodol) uygulamasý ve ana arterlerin (gelfoam ya da polivinilalkol ile) embolizasyonu temeline dayanýr. Karaciðer tümörlerinin kanlanmalarý genellikle hepatik arteryal olduðu 94

10 Göktay A Y Resim 2. a-b) Pankreas nöroendokrin tümörü nedeniyle ameliyat edilmiþ 35 yaþýnda kadýn hastada abdominal MRG incelemelerinde karaciðer sað ve sol loblarda çok sayýda, farklý boyutlarda ve medikal tedaviye raðmen ilerleme gösteren metastazlar (ok) saptanýyor. c) Karaciðerde kemoembolizasyon iþlemi kararý ardýndan kateter hilus seviyesinde iken çekilen selektif sað hepatik anjiografide geç fazda karaciðer periferinde heterojen metastatik kontrast tutulumlarý izleniyor. d) Kemoembolizasyon sýrasýnda koaksiyal teknikle ilerletilmiþ mikro-kateterden süperselektif olarak lipiodol-kemoterapötik enjeksiyonu yapýlýyor, iþlem sýrasýnda giriþim yapýlmýþ dallar içerisinde embolizan ajana ait dansiteler izlenebiliyor (ok). e-g) Kemoembolizasyon iþleminde etkin tedavi uygulanamamýþ segment 4 yerleþimli 26 mm boyutundaki metastaza erken evrede radyofrekans ablasyon yapýlýyor; ilk anda sadece RF probunun iðne ucu (ok) görünen lezyon içinde (e); iþlem sýrasýnda yoðun ekojenik bir görünüm oluþuyor (f); ve iþlem sonunda hipoekoik heterojen bir alan oluþuyor (g). h) Kontrol 1. ay BT incelemesinde TAKE'ye baðlý periferik yüksek dansiteli tutulumlar (siyah ok) ve RF uygulanmýþ lezyona ait kontrast tutmayan geniþ alan izleniyor (beyaz ok). i) Daha sonra sol loba yönelik rezeksiyon yapýlan ve medikal tedaviye devam edilen hastanýn kontrol 2. yýl MRG incelemesinde RF sonrasý ablasyon alanýnýn belirgin küçüldüðü izleniyor (ok), bu kesitte baþka lezyon saptanmýyor, ancak segment 7-8 düzeyinde milimetrik ek lezyonlar mevcut. 95

11 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar için bu þekilde týkanmasý selektif tümör iskemisine ve kemoterapötik ilacýn sitotoksik etkinliðinin artmasýna neden olur. Normal karaciðer dokusunda ikili kanlanma içinde portal venöz akýmýn katkýsý %60-70 seviyesinde olduðundan TAKE sonrasý normal dokunun etkilenmesi çok azdýr. TAKE, Yamada ve ark. tarafýndan cerrahi þansý olmayan hepatosellüler kanser hastalarý için geliþtirilmiþtir Ancak günümüzde tümör boyutlarýný küçültme ve transplantasyon öncesi tümör kontrolü saðlamak için rezeksiyon ve karaciðer nakil adayý hastalarda da tümör progresyonunu engellemek ve zaman kazanmak için tedavinin bir parçasý olarak kullanýlmaktadýr Teknik Ýþlem öncesi hastanýn tedaviye uygunluðunu deðerlendirilmesi için tam kan sayýmý, protrombin zamaný, karaciðer ve böbrek fonksiyonlarýnýn deðerlendirilmesi gereklidir. Karaciðerin %50'den fazlasýnýn tutulmuþ olmasý, 2 mg/dl'yi aþan bilirubin deðeri, 425 mg/dl üzerinde laktat dehidrogenaz (LDH) ve 100 IU/L'yi aþan aspartat aminotransferaz (AST) deðerlerinin iþlem sonrasý yüksek mortalite riski yarattýðý bildirilmiþtir 28,29. Transfemoral yaklaþýmla selektif olarak hepatik arterler kateterize edilir ve daha sonra süperselektif yaklaþýmla koaksiayal teknik kullanýlarak mikro kateterler ile tümör besleyici arteryal yapýlara ulaþýlýr. Daha sonra kemoterapötik ilaç ve yað bazlý kontrast ajan kombinasyonu uygulanmaya baþlanýlýr (Resim 2). Lipiodol yað bazlý bir kontrast ajandýr ve arteryal vaskülarizasyonu yüksek tümörlerde selektif olarak birikerek haftalar hatta aylar boyunca kalabilmektedir, lipiodol ve kemoterapötik ilaç (doksorubisin, epirubisin, mitomisin C ya da sisplatin) karýþýmý ile yapýlan kemoembolizasyon iþleminde kanser hücreleri ile kemoterapötik ilacýn temas süresi artmaktadýr 30. Son aþamada embolizan maddeler (spongostan-gelfoam, polivinilalkol partikülleri (PVA) ya da microsphere) kullanýlarak hepatik arter dallarýna yönelik gerçekleþtirilen embolizasyonla ise tümör iskemisi arttýrýlýr ve kemoterapötik ilacýn tümör ortamýndan uzaklaþmasý engellenir. Tüm bu uygulamalarýn selektif yapýlmasý sayesinde normal karaciðer dokusunun aþýrý hasar görmesi engellenir. TAKE uygulamasýnýn da kendine özgü ateþ, halsizlik, kusma gibi komplikasyonlarý mevcuttur 31. Arteryal týkanma ardýndan ateþ ortaya çýkabilir ve buna abdominal aðrý, segmenter ileus tablosu eþlik edebilir. Tanýmlanan bu postembolizasyon sendromu belirtileri genellikle sýnýrlýdýr ve hastalarýn büyük çoðunluðu günler içerisinde normal durumlarýna dönerler 32. TAKE giriþiminin kendisine baðlý olarak özellikle karaciðer rezervi sýnýrlý hastalarda karaciðer yetmezliði ortaya çýkabilir, ancak bu durum genellikle normal karaciðer dokusunun da hasarlý olduðu hepatosellüler kanserli hastalar için bir risk olasýlýðýdýr. Karaciðer abse oluþumu tam nekroza baðlý nadiren ortaya çýkan bir komplikasyondur. Akut kolesistit, bilier nekroz, akut pankreatit ve gastroduodenal ülser oluþumu gibi komplikasyonlar ise çok nadirdir ve çoðunlukla tam selektif yapýlamayan TAKE uygulamalarýndan sonra görülür Portal ven trombozu, ileri derecede karaciðer yetmezliði ve hepatorenal sendrom ise TAKE'nin en sýk kontrendikasyonlarýdýr. Karaciðer Metastazlarýnda Transarteryal Kemoembolizasyon Cerrahi rezeksiyon þansý olmayan hepatosellüler kanserlerdeki TAKE uygulamalarý konusunda uzun ve kapsamlý çalýþmalar yapýlmýþtýr Cerrahi olasýlýðý bulunan hepatosellüler kanser hastalarýnda operasyona hazýrlýk olarak TAKE kullanýmý ise uygun hasta seçimine göre baþarýlý olabilecek bir yöntemdir ve cerrahi sýnýr açýsýndan tümör kitlesinin küçültülmesinde kullanýlabilir 36. Ayrýca cerrahi sonrasý tekrarlayan hepatosellüler kanser hastalarýnda da TAKE saðkalým oranlarýný yükselttiði gösterilmiþ bir yöntem olarak karþýmýza çýkmaktadýr Hepatik metastazlarda TAKE uygulamalarý konusundaki deneyim henüz sýnýrlýdýr. Karaciðerin kolorektal kanser metastazlarýnda, nöroendokrin tümör ve sarkom metastazlarýnda TAKE'den yarar görüldüðü bildirilmektedir TAKE nöroendokrin tümör metastazlý hastalarda etkinliði kanýtlanmýþ bir palyasyon tedavisi olarak kabul edilmektedir. Çeþitli çalýþmalarda karaciðerin nöroendokrin metastazlarýnda TAKE sonrasý baþarýlý sonuçlar elde etmiþlerdir 41,42,46. Bu çalýþmalarda 2 yýl düzeyinde semptomatik tam yanýt süreleri ve ortalama 31 aya ulaþan saðkalým 96

12 Göktay A Y süreleri bildirilmiþtir 41,46. Buna karþýn kolorektal kanser metastazlarýndaki TAKE uygulamalarýnda yanýtlar beklenilen düzeyde olmamýþtýr Kolorektal metastazý olan hastalarýn önemli bir grubuna sistemik kemoterapi uygulanmaktadýr. Ancak verilen farklý kombinasyonlar ve yeni ilaçlara karþýn hastalýðýn progresyonu engellenememektedir. Bu noktada TAKE gibi palyatif tedaviler denenmiþtir. Metastatik kolorektal tümörlere yönelik TAKE uygulamalarýný deðerlendiren faz II çalýþmalarda genellikle daha önceden agresif sistemik tedavilere yanýt alýnamamýþ hasta gruplarý incelenmiþtir 44,45,49. Ekstrahepatik metastazýn eþlik etmemesi ve hastanýn iyi fiziksel performans düzeyinde olmasý TAKE sonrasý saðkalým açýsýndan olumlu prognostik faktörler olarak belirlenmiþ ve bu tip hastalarda ortalama 15 aya ulaþan saðkalým süreleri bildirilmiþtir 50. Termal ablasyon ve TAKE'nin ortak kullanýmýnda ise umut verici sonuçlar alýnmýþ ve 26.2 ay ortalama saðkalým süresi bildirilmiþtir 51. Sýnýrlý olgu gruplarýnda da olsa, TAKE'nin karaciðerdeki sarkom metastazlarýnda baþarýlý sonuçlar verdiði ve bazý olgularda TAKE sonrasý tümör nekrozu ile beraber cerrahi þansýnýn doðduðu bildirilmektedir 47,48. Karaciðere metastaz yapan melonoma, akciðer, meme, pankreas, mide, incebarsak, böbrek, mesane, over ve tiroid kanserleri gibi diðer tümörlerde bildirilmiþ TAKE uygulamalarý mevcuttur 49. Ancak bu tip çalýþmalara farklý tümör tipleri içeren birçok olgu dahil edildiði için saðlýklý deðerlendirmeler yapmak mümkün olmamaktadýr. Bu tip metastazlarda TAKE yanýtý %60-70 düzeyindedir ve ortalama saðkalým süreleri 8-11 ay civarýnda bildirilmiþtir Karaciðer Metastazlarýnda Perkütan Alkol Enjeksiyonu ve Radyofrekans Ablasyon Perkütan alkol enjeksiyonu Ultrasonografi eþliðinde ince iðne ile perkütan alkol enjeksiyonu ve tümör dokusunun buna baðlý yýkýmý, hepatosellüler kanserler ve karaciðerin metastatik tümörlerinde geçmiþte sýk kullanýlan bir uygulama olmuþtur 55,56. Alkol dokuda koagülasyon nekrozu yapar, ardýndan fibrotik ve granülomatöz reaksiyonlar oluþur, ayrýca küçük damarlarýn trombozu ile tümör besleyicileri ortadan kalkar. Bu þekilde 3-5 cm çapa kadar olan küçük lezyonlarýn tedavisinde etkili olunabilir. Bu konudaki deneyim kolorektal kanser metastazlarýnýn yaklaþýk yarýsýnda etkin bir nekroz saðlandýðýný göstermiþtir 56. Yüksek derecede vasküler nitelikteki nöroendokrin tümör metastazlarýnda ise daha baþarýlý sonuçlar bildirilmiþtir 57. Perkütan alkol enjeksiyonu, uygulama sýrasýnda çok sayýda tekrarlanan giriþimler, iþlem sonrasýnda saptanan yüksek nüks oranlarý ve büyük lezyonlardaki etkinliðin zayýf olmasý nedeniyle genellikle 2 cm'nin altýndaki tümörler için uygun bir yöntem olmuþtur 4,58. Perkütan alkol enjeksiyonu ile elde edilen kontrolsüz daðýlým, buna baðlý olarak da yanýtýn deðiþkenliði ve birden fazla lezyonu olan hastalarda çok sayýda giriþim gerektirmesi, RF ablasyon ya da kryoterapi gibi tek seanslý ve daha güvenilir ablasyon tekniklerinin geliþmesine yol açmýþtýr. Radyofrekans Ablasyon Teknik ve uygulama Radyofrekans termal ablasyon RF dalgalarýnýn ýsý enerjisine dönüþmesi ile çalýþýr. Genellikle 460 KHz ( KHz arasý) düzeyindeki yüksek frekanslý deðiþken akým, izolasyon yapýlmamýþ elektrot ucundan çevre dokuya geçer ve iyon vibrasyonu-ajitasyonu ile ýsý oluþur 60,61. Ýyon vibrasyonu ile oluþan ýsý enerjisi elektrot çevresindeki dokuda 60 C üzerinde sýcaklýklara neden olur ve koagülasyon nekrozu ile hücre ölümü ortaya çýkar 61. Primer ve metastatik karaciðer tümörlerinin tedavisinde RF ablasyon tek baþýna ya da cerrahinin tamamlayýcýsý olarak kabul görmüþ etkin bir yöntemdir. Bu tip tedavi genellikle lokalize ve iyi sýnýrlanmýþ lezyonlarýn küratif tedavisinde kullanýlmaktadýr. Özellikle kolorektal kanserlerin karaciðer metastazlarýna yönelik uygulamalarda RF ablasyon tedavinin önemli bir parçasý haline gelmiþtir 62. Tedavide direkt olarak RF ablasyon uygulamasý veya cerrahi ile kombinasyon kullanýmý olasýdýr (Resim 2). Genellikle tümör sayýsý 4 ve altýnda, boyutlarý da 3 cm'yi aþmayan metastazlarda daha baþarýlý sonuçlar elde edilmiþtir ve tüm bu bilgilere göre genel klinik deðerlendirme yapýlarak hasta onayýnýn alýnmasý 97

13 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar gereklidir 63. Ýþlem öncesi hastanýn tedaviye uygunluðunu deðerlendirilmesi aþamasýnda tam kan sayýmý, protrombin zamaný, parsiyel tromboplastin zamaný ve karaciðer fonksiyonlarýnýn deðerlendirilmesi gereklidir. RF ablasyon için uygun hasta deðerlendirmesinde ideal lezyonlar karaciðer parankim dokusu ile çevrelenmiþ olmalý ve büyük damarlardan en az 1 cm uzakta yer almalýdýr. Lezyon sayýsýnýn 4 ve altýnda olmasý, boyutlarýnýn ise 3 cm'nin altýnda olmasý belirtildiði gibi baþarýyý arttýrmaktadýr. Bu veriler çoðunlukla kolorektal kanser metastazlarýndan elde edilen deðerlendirmelere dayanmaktadýr ve %30'lara ulaþan 5-yýllýk saðkalým oranlarý ile cerrahi ile karþýlaþtýrýlabilir sonuçlar elde edilmiþtir. Özellikle 5 cm'yi aþan tümör boyutu mortalite açýsýndan önemli bir risk faktörü olarak belirlenmiþtir 62,63. RF ablasyon nöroendokrin tümör metastazlarýnda da son dönemde etkin kullaným alaný bulmuþtur ve tedavide daha küratif yaklaþýmlara olanak saðlamýþtýr (Resim 2) 5, Karaciðer metastazlarýnda radyofrekans ablasyonun klinik endikasyonlarý Cerrahi rezeksiyon sýrasýnda tamamlayýcý olarak RF ablasyon kullanýlabilir. Bu ya cerrahi rezeksiyon sýnýrlarý haricindeki derin ya da komþuluklarý nedeniyle riskli ek lezyonlara önceden yapýlmýþ görüntülemelerle planlanarak gerçekleþtirilebilir, ya da intraoperatif ultrasonografi incelemesinde önceden saptanmamýþ ek lezyon görülmesi halinde cerrahi sýrasýnda karar verilerek uygulanýr. Ablasyon sayesinde küçük metastazlarda komþu karaciðer parankimine en az hasar verilerek tedavi gerçekleþtirilebilir. Cerrahi þansý olmayan, uygun boyut, sayý ve lokalizasyonda karaciðer metastazlarý bulunan hastalarda küratif tedavi amacýyla RF ablasyon kullanýlabilir. Geliþen cerrahi tekniklere ve birçok tedavi unsurunun bir arada kullanýlmasýna karþýn birçok metastatik karaciðer tümörü hastasý aþýrý tutulum ya dayandaþ faktörler nedeniyle cerrahi için uygun adaylar deðildir. Bu tip hastalarda RF ablasyon tümör kitlesini azaltmak ve saðkalýmý uzatmak için kullanýlabilir 4,65. Özellikle nöroendokrin tümörlü hastalarda tümöre baðlý semptomlarýn kontrolü amacýyla RF ablasyon uygulanabilir. Tümör dokusunun hacminin direkt semptomlar ile baðlantýsý olan bu tip hastalarda RF ablasyon ile semptomatik kontrol saðlanabilir 5,57,65. RF ablasyon, cerrahi, kemoembolizasyon ya da geçmiþte RF ablasyon tedavisi uygulanmýþ hastalarda da metastatik hastalýðýn tekrarlamasý halinde kullanýlabilir. Özellikle karaciðer cerrahisi geçirmiþ hastalarda metastatik hastalýk nedeniyle yeniden cerrahi yapýlmasý birçok güçlük taþýmaktadýr, bu nedenle eðer tümör görüntüleme yöntemleri ile ulaþýlabilecek bir yerde ise RF ablasyon ile tedavi gerçekleþtirilebilir 5, RF ablasyon, tekrarlanmasýnda zorluk taþýmayan bir yöntem olarak bu tip hastalar için uygun bir seçenektir. Kaynaklar 1. Kokudo N, Makuuchi M. Current role of portal vein embolization/hepatic artery chemoembolization. Surg Clin N Am 2004;84: Khatri VP, McGahan J. Non-resection approaches for colorectal liver metastases. Surg Clin N Am 2004;84: Adam R, Lucidi V, Bismuth H. Hepatic colorectal metastases: methods of improving resectability. Surg Clin N Am 2004;84: Gannon CJ, Curley SA. The role of focal liver ablation in the treatment of unresectable primary and secondary malignant liver tumors. Semin Radiat Oncol 2005;15: Weeks SM, Burke C. Local Therapeutic Treatments for Focal Liver Disease. Radiol Clin N Am 2005;43: Madoff DC, Gupta S, Ahrar K, Murthy R, Yao JC. Update on the management of neuroendocrine hepatic metastases. J Vasc Interv Radiol 2006;17: Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery 1990;107: Kinoshita H, Sakai K, Hirohashi K, et al. Preoperative portal vein embolization for hepatocellular carcinoma. World J Surg 1986;10: Kawasaki S, Makuuchi M, Kakazu T, et al. Resection for multiple metastatic liver tumors after portal embolization. Surgery 1994;115: Nagino M, Nimura Y, Kamiya J, et al. Selective percutaneous transhepatic embolization of the portal vein in preparation for extensive liver resection: the ipsilateral approach. Radiology 1996;200: Azoulay D, Raccuia JS, Castaing D, et al. Right portal vein embolization in preparation for major hepatic resection. J Am Coll Surg 1995;181: Yamakado K, Takeda K, Matsumura K, et al. Regeneration of the un-embolized liver parenchyma following portal vein embolization. J Hepatol 1997;27: Shimamura T, Nakajima Y, Une Y, et al. Efficacy and safety of preoperative percutaneous transhepatic portal embolization with absolute ethanol: a clinical study. Surgery 1997;121: Kokudo N, Tada K, Seki M, et al. Proliferative activity of intrahepatic colorectal metastases after preoperative hemihepatic portal embolization. Hepatology 2001;34:

14 Göktay A Y 15. Abdalla EK, Hicks ME, Vauthey JN. Portal vein embolization: rationale, technique and future prospects. Br J Surg 2001;88: Harada H, Imamura H, Miyagawa S, et al. Fate of the human liver after hemihepatic portal vein embolization: cell kinetic and morphometric study. Hepatology 1997;26: Shimizu Y, Suzuki H, Nimura Y, et al. Elevated mitochondrial gene expression during rat liver regeneration after portal vein ligation. Hepatology 1995;22: Uemura T, Miyazaki M, Hirai R, et al. Different expression of positive and negative regulators of hepatocyte growth in growing and shrinking hepatic lobes after portal vein branch ligation in rats. Int J Mol Med 2000;5: Ueno S, Aikou T, Tanabe G, et al. Exogenous hepatocyte growth factor markedly stimulates liver regeneration following portal branch ligation in dogs. Cancer Chemother Pharmacol 1996;38: Seyama Y, Kubota K, Sano K, et al. Long-term outcome of extended hemihepatectomy for hilar bile duct cancer with no mortality and high survival rate. Ann Surg 2003;238: Tanaka H, Hirohashi K, Kubo S, et al. Preoperative portal vein embolization improves prognosis after right hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with impaired hepatic function. Br J Surg 2000;87: Azoulay D, Castaing D, Krissat J, et al. Percutaneous portal vein embolization increases the feasibility and safety of major liver resection for hepatocellular carcinoma in injured liver. Ann Surg 2000;232: Elias D, Debaere T, Roche A, et al. Preoperative selective portal vein embolizations are an effective means of extending the indications of major hepatectomy in the normal and injured liver. Hepatogastroenterology 1998;45: Yamada R, Nakatsuka H, Nakamura K, et al. Hepatic artery embolization in 32 patients with unresectable hepatoma. Osaka City Med J 1980;26: Yamada K, Sato M, Kawabata M, et al. Hepatic artery embolization in 120 patients with unresectable hepatoma. Radiology 1983;148: Harada T, Matsuo K, Inoue T. Is preoperative hepatic arterial chemoembolization safe and effective for hepatocellular carcinoma? Ann Surg 1996;224: Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperative transarterial Lipiodol chemoembolization in resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg 1997;226: Brown DB, Cardella JF, Sacks D, et al. Quality ýmprovement guidelines for transhepatic arterial chemoembolization, embolization, and chemotherapeutic ýnfusion for hepatic malignancy. J Vasc Interv Radiol 2006;17: Berger DH, Carrasco CH, Hohn DC, et al. Hepatic artery chemoembolization or embolization for primary and metastatic liver tumors: post-treatment management and complications. J Surg Oncol 1995;60: Trinchet J-C, Beaugrand M. Treatment of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. J Hepatol 1997;27: Chan AO, Yuen M-F, Hui C-K, et al. A prospective study regarding the complications of transcatheter intraarterial Lipiodol chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 2002;94: Bruix J. Treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1997;25: Bruix J, Llovet JM, Castells A, et al. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma; results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology 1998;27: Pelletier G, Roche A, Ink O, et al. A randomized trial of hepatic arterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1990;11: Groupe d'etude et de Traitement du Carcinome Hepatocellulaire. Comparison of Lipiodol chemoembolization and conservative treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 1995;332: Zhang Z, Liu Q, He J, et al. The effect of preoperative transcatheter hepatic arterial chemoembolization on disease-free survival after hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Cancer 2000;89: Llovet JM, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolization or chemoembolization versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Lancet 2002;359: Lo C-M, Ngan H, Tso W-K, et al. Randomized controlled trial of transarterial Lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35: Geshwind J-FH. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma: where does the truth lie? J Vasc Interv Radiol 2002;13: Leichman CG, Jacobson JR, Modiano M, et al. Hepatic chemoembolization combined with systemic infusion of 5-fluorouracil and bolus leucovorin for patients with metastatic colorectal carcinoma. A Southwest Oncology Group pilot trial. Cancer 1999;86: Therasse E, Breittmayer F, Roche A, et al. Transcatheter chemoembolization of progressive carcinoid liver metastasis. Radiology 1993;189: Mavligit GM, Pollock RE, Evans HL, et al. Durable hepatic tumor regression after arterial chemoembolization-infusion in patients with islet cell carcinoma of the pancreas metastatic to the liver. Cancer 1993;72: Lang EK, Brown CL. Colorectal metastases to the liver: selective chemoembolization. Radiology 1993;189: Sanz-Altamira PM, Spence LD, Huberman MS, et al. Selective chemoembolization in the management of hepatic metastases in refractory colorectal carcinoma: a phase II trial. Dis Colon Rectum 1997;40: Tellez C, Benson AB, Lyster MT, et al. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature. Cancer 1998;82: Gupta S, Yao JC, Ahrar K, et al. Hepatic artery embolization and chemoembolization for treatment of patients with metastatic carcinoid tumors: the M.D. Anderson experience. Cancer J 2003;9: Mavligit GM, Zukwiski AA, Ellis LM, et al. Gastrointestinal leiomyosarcoma metastatic to the liver. Durable tumor regression by hepatic chemoembolization infusion with cisplatin and vinblastine. Cancer 1995;75: Rajan DK, Soulen MC, Clark TWI, et al. Sarcomas metastatic to the liver: response and survival after cisplatin, doxorubicin, mitomycin-c, Ethiodol, and polyvinyl alcohol chemoembolization. J Vasc Interv Radiol 2001;12: Brown DB, Geschwind JFH, Soulen MC, et al. Society of ýnterventional radiology position statement on chemoembolization of hepatic malignancies. J Vasc Interv Radiol 2006;17: Salman HS, Cynamon J, Jagust M, et al. Randomized phase II trial of embolization therapy versus chemoembolization therapy in previously treated patients with colorectal carcinoma metastatic to the liver. Clin Colorectal Cancer 2002;2: Vogl TJ, Mack MG, Balzer JO, et al. Liver metastases: neoadjuvant downsizing with transarterial chemoembolization before laser-induced thermotherapy. Radiology 2003;229: Giroux MF, Baum RA, Soulen MC. Chemoembolization of liver metastasis from breast carcinoma. J Vasc Interv Radiol 2004;15:

15 Karaciðerin Metastatik Tümörlerinde Giriþimsel Radyolojik Uygulamalar 53. Mavligit GM, Estrov Z, Ayala A. Carcinoma of the stomach metastatic to the liver that progressed after hepatic arterial infusion of cisplatin plus 5-floxuridine, and then dramatically regressed after chemoembolization based on positive chromogranin staining. Am J Clin Oncol 1999;22: Andras C, Szucs Farkas Z, Csiki Z, et al. Clinical evaluation of local lipiodol chemoembolization therapy in primary and secondary hepatic tumors. Orv Hetil 2000;141: Livraghi T, Benedini V, Lazzaroni S, et al: Long term results of single session percutaneous ethanol injection in patients with large hepatocellular carcinoma. Cancer 1999;83: Giovannini M, Seitz JF. Ultrasound-guided percutaneous alcohol injection of small liver metastases. Results in 40 patients. Cancer 1994;73: O'Toole D, Ruszniewski R. Chemoembolization and other ablative therapies for liver metastases of gastrointestinal endocrine tumours. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2005;19: Hasegawa S, Yamasaki N, Hiwaki T, et al. Factors that predict intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma in 81 patients initially treated by percutaneous ethanol injection. Cancer 1999;86: Liu LX, Jiang HC, Piao DX. Radiofrequency ablation in liver cancer. World J Gastroenterol 2002;8: Wood BJ, Ramkaransingh JR, Fojo T, Walther MM, Libutti SK. Percutaneous tumor ablation with radiofrequency. Cancer 2002;94: Liu LX, Zhang WH & Jiang HC. Current treatment for liver metastases from colorectal cancer. World J Gastroenterol 2003;9: Gillams AR, Lees WR. Radio-frequency ablation of colorectal liver metastases in 167 patients. Eur Radiol 2004;14: Berber E, Pelley R, Siperstein AE. Predictors of survival after radiofrequency thermal ablation of colorectal cancer metastases to the liver: a prospective study. J Clin Oncol 2005;31: Atwell TD, Charboneau JW, Que FG, et al. Treatment of neuroendocrine cancer metastatic to the liver: the role of ablative techniques. Cardiovasc Intervent Radiol 2005; 28: Hellman P, Ladjevardi S, Skogseid B et al. Radiofrequency tissue ablation using cooled tip for liver metastases of endocrine tumors. World J Surg 2002; 26:

16 Türk HPB 2007 Cilt 3 Sayý 2 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Yaklaþýmý Türk HPB Hüseyin Astarcýoðlu Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Hepato-pankreato-biliyer Cerrahi ve Karaciðer Transplantasyonu Birimi, ÝZMÝR Özet Nöroendokrin tümörlerin karaciðer metastazlarýnda optimal tedavi stratejisinin belirlenmesi için öncelikle hastalarýn BT/MFG ve SRS ile deðerlendirilerek evrelenmesi gereklidir. Ýzole ve çýkarýlabilir karaciðer metastazlarýnda radikal onkolojik cerrahi giriþimler esastýr. Baþlangýçta çýkarýlabilir olmayan olgularda kemoembolizasyon ile rezeksiyon koþullarý oluþturulabilir. Semptomatik ve rezeksiyona uygun olmayan karaciðere lokalize metastazlarda sistemik hormonal tedaviler (somatostatin ve MIBG vs) uygun tedavi seçenekleridir. Karaciðer nakli ise optimal medikal tedavi ile iyileþme saðlanamayan, biyolojik davranýþý selim, karaciðerde lokalize çýkarýlamaz karsinoid olgularýnda endikasyon bulabilir. Sistemik yayýlýmý olan olgular ilerleyici ve kötü prognozludur. Anahtar kelimeler: nöroendokrin tümör, karaciðer metastazý Treatment of Neuroendocrine Tumors Liver Metastases Summary Treatment strategy of the neuroendocrine tumors livers metastasis usually depends upon a careful grading by computer tomography and somatostatine sintigraphy. Isolated and resectable liver disease should be treated by hepatectomy. Unresectable disease can become resectable by neoadjuvant chemoembolisation. Hormonal therapy should be administered in symptomatic, unresectable and systemic disease. Liver transplantation is indicated only if the unresectable, symptomatic but localized disease. Systematic metastasis is associated with poor prognosis. Key words: neuroendocrine tumor, liver metastasis Giriþ Nöroendokrin tümörler, (NET) karaciðer metastatik lezyonlarýnýn yaklaþýk %10 kadarýný oluþturmaktadýr 1. Metastatik lezyonlar %70-90 oranýnda çoðul ve bilateral olduðu için tedavide klasik parsiyel hepatektomi uygulamasý her zaman mümkün olamamaktadýr 2. Hastalýðýn nispeten selim tavrý nedeniyle tedavi uygulanamayan karaciðer metastazlý hastalarda 5 yýl sað kalým oranlarýnýn %30'lar civarýnda olduðu bildirilse de hastalýðýn hormon sekresyonuna geliþen klinik sendromlar (sýcak basmasý, diyare, karýn aðrýsý, solunum zorluðu vs) ve tümör büyümesine baðlý basý bulgularý oluþturmasý sað kalým sürecinin hasta yaþam kalitesini olumsuz etkilemektedir 3. Kemoterapi, radyoterapi, cerrahi (hepatektomi, transplantasyon), hormonoterapi veya bu yaklaþýmlarýn çeþitli kombinasyonlarý ile sað kalým avantajlarý saðlanabilse de son yýllarda tümör biyolojisinin daha iyi anlaþýlmasý ve tedavi seçeneklerinin artmasý ile tedavi algoritminin tekrar tartýþýlmasý ve en uygun yaklaþýmýn ortaya konmasý ihtiyacý doðmuþtur. Hüseyin ASTARCIOÐLU, Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý, Ýnciraltý ÝZMÝR huseyin.astarcioglu@deu.edu.tr 86

17 Astarcýoðlu H NET görülme sýklýðý yýlda 1-2/ kiþi olarak bildirilmektedir 1. Çoðunlukla sporadik olgular olarak karþýmýza çýkar ancak nadiren kalýtýmsal multipl endokrin neoplazi sendromu tip 1'in (MEN-1) bir klinik alt grubu olarak da klinik bulgu verebilir. MEN-1 olgularýnýn yaklaþýk üçte birinde NET ile karþýlaþýlmaktadýr 4. NET genellikle asemptomatik olsalar da, bazýlarý hormon aktif olup (gastrin, insulin, vazoaktif intestinal peptid- VÝP, 5 hidroksi triptamin vs) semptom verebilirler. Öte yandan, bu tümörlerin onkogenezi araþtýrýldýðýnda MEN-1 gen defekti ürünü olan meninin patogenezde herhangi bir iliþkisi olduðu kanýtlanamamýþtýr. Retinoblastoma ve p53 gibi tümor süpressor gen mutasyonlarý üzerinde durulmuþ ancak sadece ras onkogeni ekspresyonunun insandaki NET'lerde belirgin olarak arttýðý gösterilmiþtir 5. Taný NET tanýsýnda sitoplazma içerisinde ajirofilik granüllerin bulunmasý karakteristiktir. Tümörler insuler, glandüler, trabeküler, mikst ve andiferansiye olarak yapýsal dizilim gösterebilirler. Hormon aktif tümörlerde serum (gastrin, insulin, VÝP vs) ve idrar (5-hidroksiindol asetik asit) ölçümleriyle tanýya daha kolayca gidilebilir 6. Bazen provokasyon testlerine de tanýda gereksinim duyulabilir (gastrinomalarda sekretin stimülasyon testi ve insulinomalý olgularda 72 saat açlýk sonrasý semptomlar sýrasýnda serum insülin ve glikoz ölçümleri gibi). Ayný zamanda, nöroendokrin hücrelerde bulunan bir matriks proteini olan kromogranin A hormon aktif olan ve olmayan NET hücrelerinden salgýlanmakta ve bu proteinin ölçümleri de tanýsal ve prognostik anlam taþýmaktadýr 7. NET karaciðer metastazlarý senkron veya metakron olabildiði gibi primer tümörün saptanamadýðý metastatik olgularda mevcuttur. Klasik ultrasonografi (US), endokopik US, bilgisayarlý tomografi (BT), manyetik rezonans görüntüleme (MR), somatostatin reseptör sintigrafisi (SRS), portal ven örneklemesi ve anjiografi gibi yöntemler kullanýlarak bu tümörlerin tanýsý konabilir, lokalizasyonlarý saptanarak cerrahi rezeksiyon imkaný veya diðer tedavi yaklaþýmlarýn hangisinin en uygun olabileceði araþtýrýlýr 2. Primer tümörlerin saptanmasýnda yukarýdaki taný yöntemlerinin hiçbirinin duyarlýlýðý %40 geçmemektedir. Bununla beraber, fonksiyonel tümörlerde portal ven örneklemesi ile %65'e varan tanýsal duyarlýlýk oranlarý bildirilse de (arteriel kalsiyum stimülasyonu ile pankreatik insülinomada bu oran %92'dir), günümüzde, SRS ve endoskopik US kombinasyonu ile primer tümörlerin lokalizasyonu %80'e varan oranlarda saptanabilmekte, endoskopik US ile 5 mm'lik primer pankreatik lezyonlar dahi görüntülenebilmektedir 1,2,4. SRS ve BT/MR kombinasyonu karaciðer metastazlarýnýn tanýsýnda %96'lýk bir duyarlýlýða sahiptir. Günümüzde, tüm NET karaciðer metastazý olan tüm hastalara BT/MR ve SRS tetkikleri (düzlemsel ve tek-foton emisyon BT imajlarýyla) yapýlmalýdýr. SRS, ayný zamanda tüm vücut taramasý yaparak özellikle akciðer ve kemik lezyonlarýný saptar ve ekstrahepatik yayýlýmýn olup olmadýðýný ortaya koymakta oldukça yararlýdýr. Bununla beraber, somatostatin reseptör subtip 2'nin düþük eksprese edildiði insülinomalý hastalarda endoskopik US'nin tanýsal duyarlýlýðý SRS'den fazladýr 8,9. NET'lerin preoperatif tanýsýnda ince iðne aspirasyon biyopsisinin (ÝÝAB) tanýsal deðeri oldukça sýnýrlýdýr. Bir çalýþmada, NET'ler ile adenokarsinomlarýn sitolojik özelliklerin oldukça benzeþmesi nedeniyle tanýsal doðruluðun ancak 1/3 olguda elde edilebildiði bildirilmektedir 10. Operasyon kararý hastalýðýn paterni ve rezekabiliteye baðlý olduðu için ÝÝAB, sadece küratif rezeksiyonun mümkün olmadýðý ve diðer tedavi modalitelerinin hangisinin en uygun yaklaþým olabileceðini belirlemek için histolojik tanýya gereksinimin duyulduðu durumlarda endikedir. ÝÝAB'si hangi olgularýn karaciðer nakli (KN) için iyi bir aday olabileceði konusunda yol gösterebilir. Çalýþmalardan, iyi histolojik karaktere sahip çýkarýlamayan NET'lere uygulanan KN'den en iyi sonuçlarýn elde edilebildiði sonucu ortaya çýkmaktadýr. KN sonrasý erken nükslerin olasýlýkla immunsüpresyon yaný sýra, anöploid hücre dizgisine sahip, kötü diferansiye primer tümörlerin varlýðýnda geliþtiðine iþaret edilmektedir. Çoðu karsinoid tümör diploid DNA profiline sahiptir. Bu, KN sonrasý nonkarsinoid tümörlere oranla sað kalým avantajý saðlayan bir durumdur. Biyopsi ile elde edilen materyalde DNA'nýn "flow" sitometrik incelemesi yapýlarak KN için hastanýn iyi bir aday olup olmadýðý kanýsýna önceden varýlabilir 11,12. 87

18 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Yaklaþýmý Evreleme ve Prognoz Boyut büyüklüðü, anjio ve perinöral invazyon varlýðý, azalmýþ nükleo-sitoplazmik oranla birlikte olan hücresel atipi, nekroz, artmýþ mitoz, artmýþ nükleer ki-67 ve p53 akümülasyonu ve hücresel dediferansiasyon (kromogranin A kaybý) malignite kriterlerini tanýmlayan patolojik bulgulardýr 1,3. Ancak, bu olgularda çeþitli hücre tipleri bir arada bulunduðu için hastalýðý prognozu histolojik parametrelerden ziyade, mevcut klinik sendrom ile daha yakýn korelasyon gösterir. Bu nedenle klinikle uyumlu bir evreleme sistemi oluþturmak için, bu tümörler hem histopatolojik özelliklerine hem de hiperfonksiyone sendromlarýna göre deðerlendirilmelidir. Þu ana kadar bilinen ve kullanýlan evreleme sistemi NET'leri anatomik lokalizasyonlarýna, hormon aktivitelerine ve histolojik özelliklerine göre sýnýflayan sistemdir. Buna göre; Nöroendokrin Tümörlerde Evreleme EVRE I: Organ ve mukozada sýnýrlý iyi diferan siye NET. Benign davranýþ* (hormon aktif veya deðil) EVRE II: Organ ve mukozada sýnýrlý iyi diferan siye NET Belirsiz davranýþ (hormon aktif veya deðil) EVRE III: Ýyi diferansiye endokrin karsinoma Beraberinde lokal invazyonu olan düþük dereceli malignite +/- metastaz (hormon aktif veya deðil) EVRE IV: Kötü diferansiye endokrin karsinoma. Yüksek derecede malign potansiyel Benign davranýþ*: <1cm (mide veya ince barsak) veya <2 cm (pankreas, apendiks, kolon, rektum) Belirsiz davranýþ : >1 cm (mide veya ince barsak) veya >2 cm (pankreas, apendiks, kolon, rektum) Bu tümörlerin selim tavrýna raðmen taný sonrasý hastalarýn önemli bir kýsmý 5 yýl içerisinde kaybedilmekte ve %75 olgu metastatik halde iken taný almaktadýr. Prognostik faktörlere bakýldýðýnda anatomik lokalizasyon (5 yýl sað kalým apendiks %86, akciðer/bronþ %76, rektum %72, ince barsak %56, kolon %42, pankreas %34), histolojik tip (karsinoidlerde nonkarsinoidlere göre daha iyi prognoz) ve histolojik evre (iyi ve kötü diferansiye tümörlerde 5 yýl sað kalým sýrasýyla %70 ve 17), ki 67 ekspresyonu, tümörün evresi ve rezeksiyon sýnýrýnýn pozitifliði anlam taþýmaktadýr Tedavi NET'li ve karaciðer metastazý olan hastalar klinikte çeþitli evrelerde karþýmýza gelebilirler. Bunlar: 1- Primer tümörü saptanmýþ veya saptanmamýþ, çýkarýlabilir karaciðer hastalýðý olan ekstrahepatik yayýlýmý olmayan hastalar; 2- Primer tümörü dýþýnda ekstrahepatik hastalýðý olmayan, çýkarýlamayan karaciðer metastazlý veya rezeksiyon sonrasý karaciðerinde nüks geliþmiþ hastalar; 3- Senkron sistemik ve çýkarýlamaz karaciðer hastalýðý olan olgulardýr 1. Doðru tedavi algoritminin geliþtirilmesi, bu hastalarýn doðru kategorize edilerek uygun yaklaþým prensiplerinin hayata geçirilmesini içerir. (Tablo 1) Çýkarýlabilir karaciðer hastalýðý olan olgularda cerrahi için yandaþ bir hastalýða baðlý medikal bir kontrendikasyon olmamasý ve yapýlan radyolojik incelemeler sonucunda ekstrahepatik hastalýðýn tespit edilememesi koþullarýnda karaciðer rezeksiyonu en uygun tedavi yaklaþýmý olacaktýr. Bilateral hastalýðýn olduðu durumlarda bile karaciðer rezervinin iyi korunmuþ olmasý koþulu ile geniþletilmiþ rezeksiyonlar, uzmanlaþmýþ merkezlerde kabul edilebilir mortalite oranlarýyla uygulanabilmektedir. Radikal onkolojik cerrahi sonrasýnda %90 oranýnda semptomatik iyileþme elde edilebilmektedir. Cerrahi uygulanan ve uygulanmayan olgulardaki 5 yýllýk sað kalým oranlarý ise sýrasýyla %50-79'a %18-29'dur 16,17. Hormon aktif tümörlerde primer tümör lokalize edilebiliyorsa veya daha önce rezeke edilmediyse mutlaka metastazektomi iþlemi sýrasýnda çýkarýlmalýdýr. Bunun için bazý olgularda preoperatif bir ay süresinde farmakolojik hazýrlýk tedavisi gerekebilmektedir. Büyük tümörü olan olgularda tümör çapýný daraltmak, çýkarýlabilirliði arttýrmak, parenkim koruyabilmek ve salim rezeksiyon sýnýrý elde edebilmek için preoperatif hepatik arteryel embolizasyon uygulamasý akýlcý bir yardýmcý tedavi yöntemi olabilir. Burada amaç hepatik arterden beslenen kitle lezyonlarýnýn iskemik býrakýlarak küçülmesinin temin edilmesidir. 88

19 Astarcýoðlu H Tablo 1: Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Algoritmi NET Karaciðer Metastazý BT/MRG + SRS Ekstrahepatik hastalýk (Ø) Ekstrahepatik hastalýk (+) Rezekabl karaciðer hastalýðý Non-rezekabl karaciðer hastalýðý Karsinoid tümör Tümör kütlesi sýnýrlý Biyolojik parametreler iyi Nonkarsinoid tümör Büyük tümör Biyolojik parametreler kötü Karaciðer rezeksiyonu Karaciðer nakli Büyük tümörlerde KE Tümör büyükse preoperatif KE 3 cm > lezyonlara RF Somatostati analoglarýyla sistemik tedavi +/- MIBG KE: kemoembolizasyon, RF: radyofrekans ablasyonu, MIBG: Metaiyodobenzil guanidin Çýkarýlamaz izole karaciðer metastazlarýnda veya izole karaciðer metastatik nükslerde kemoterapi birincil tedavi yaklaþýmý olarak gözükse de radyofrekans ablasyon immunoterapi gibi çeþitli alternatif stratejiler günümüzde tartýþýlmaktadýr. Karaciðer nakli ise optimal medikal tedaviye raðmen semptomatik kalan çýkarýlamaz olgular için endikasyon alaný bulabilir. Gastrinomalý olgularda, uzun dönem H-2 reseptör blokörleri veya proton pompa inhibitörleri ile karsinoid sendromlu olgularda ise somatostatin analoglarý ile %70'lere varan semptomatik iyileþme ve %60 biyokimyasal düzelme elde edilebilir. Uzun etkili somatostatin analoglarý kullaným kolaylýðý (her 2-4 haftada bir IM enjeksiyon) ve hasta uyumu açýsýndan avantajlýdýr. Bunun yaný sýra günümüzde çok yüksek dozajlarýn (subkutan 5 mg/gün lanreotide vs 1.5 mg/gün octreotide) uygulamaya geçmesi ile daha yüksek oranlarda semptomatik ve biyokimyasal iyileþmelerin elde edilmesine çalýþýlmaktadýr 15,18. Metaiyodobenzidil guanidine (MIBG) ile alýnan erken dönem sonuçlar oldukça cesaret vericidir. Ne yazýk ki olgularýn sadece yarýsýnda MIBG reseptörleri pozitif olsa da, uygun hastalarda %85'e varan 5 yýllýk sað kalým ve oldukça iyi semptomatik düzelme elde edilebilmektedir. Bununla beraber tam yanýt elde etmek oldukça zor olup, MIBG'nin uzun dönem yan etkileri henüz bilinmemektedir. Tek baþýna veya kombine olarak sistematik uygulanan streptozosin gibi ajanlarýn yararlýlýklarý ve yanýt oranlarý %35-65 arasýnda deðiþmekte olup, yanýt süresinin kýsa olmasý, sistemik yan etkileri ve kemoembolizasyon, immunoterapi ve RF ablasyonunun tedaviye katýlýmý bu ajanlarýn kullanýmýný sýnýrlamaktadýr 1,14,15. Kemoembolizasyon (KE) uygulamasýnda kemoterapi bir hepatik arter kanülü aracýlýðý ile karaciðere direk olarak verilir. Amaç, daha fazla dozu sistemik toksisiteden kaçýnarak hastaya verebilmektir. Oluþan iskemik hasar tümör hücrelerini kemoterapotik ajanlara daha hassas kýlar ve 89

20 Nöroendokrin Tümörlerin Karaciðer Metastazlarýnda Tedavi Yaklaþýmý bunun sonucunda hormon aktif metastatik olgularda %90'lara varan semptomatik iyileþme elde edilebilmektedir. Buna ek olarak, özellikle metastatik adacýk hücreli tümörlerde %79 oranýnda tümör hacminde ve hormonal belirteçlerde bu tedavi ile iyileþme saðlanabilmektedir. Ancak halen KE'nun sað kalýmý arttýrdýðýna dair veriler yetersiz olup, daha fazla sayýda çalýþmaya gereksinim vardýr 8,14,15. Ýmmunoterapi tek baþýna veya diðer ajanlarla birlikte bu hasta grubundaki tedavi seçeneklerinden biridir. Alfa-interferonun tümör hücreleri üzerine çoðalmayý önleyici etkisiyle uzun etkili biyokimyasal ve semptomatik yanýt elde edildiðine dair çalýþmalar vardýr. 383 olguyu içeren 13 çalýþmadan çýkan sonuç NET'lerde tümöral ve biyolojik yanýtlar sýrasýyla %44 ve %11 olarak bildirilmektedir. Bunun yaný sýra yan etkilere baðlý olarak tedaviye ara verilmesi sýklýkla karþýlaþýlan bir sorundur. Alfa-interferonun rezeke edilemeyen NET'lerde birincil tedavi yöntemi olarak seçilmesi uygun olmasa da diðer ajanlarla kombinasyon tedavisinde yeri olduðu kanýsýndayýz 18,19. RF ablasyonu NET'lerin karaciðer metastazlarýnda günümüzde uygulanmaya baþlanan yeni bir yöntemdir. Yüksek ýsý uygulanarak tümör hücrelerinin denatürasyonunu saðlamayý amaçlayan bu yöntemde özellikle 3 cm'nin altýndaki tümörlerin imha edilmesinde hem cerrahiye, hem KE'a yardýmcý ve düþük morbiditeye sahip akýlcý bir tedavi yöntemidir 16,17. Karaciðer nakli, rezeke edilemeyen, medikal tedaviye dirençli hormon aktif NET karaciðer metastazlarýnda endikasyon alaný bulabilmektedir. NET'ler karaciðer nakli için tek metastatik endikasyon alanýný oluþturmaktadýrlar. 5 yýllýk hasta sað kalýmý ve hastalýksýz sað kalým oranlarý sýrasýyla %36-73 ve %24-52 olarak bildirilmektedir 1,9,10. Karaciðer nakli sonrasý olgularýn %90-100'ünde semptomatik iyileþme gözlenmektedir. Karaciðer nakli olgularýnda hasta seçimi iyi bir sað kalým elde etme açýsýndan oldukça önemlidir. 103 olguluk bir seride ileri incelemede karaciðer nakli uygulanan olgularýn %40'ýnda ekstrahepatik hastalýk olduðu anlaþýlmýþ ve elde edilen kötü sonuçlarýn kötü hasta seçimi sonucu olduðu anlaþýlmýþtýr. Ekstrahepatik hastalýðý ve nonkarsinoid olgulara nakil yapýlmamasýný ön gören Milan Kriterlerine uygun hasta seçimi ile 5 yýllýk hasta sað kalýmý ve hastalýksýz sað kalým oranlarý sýrasýyla %70 ve %53 olarak bildirilmektedir 1-3. Buna göre metastatik NET'ler için karaciðer naklinde Milan kriterleri: 1- Karsinoid tümörlü olgular 2- Primer tümörün portal sistem tarafýndan drene edilmesi 3- Tümör metastazlarýnýn karaciðer hacminin %50'sinden azýný kapsamasý 4- Pretransplant dönemde stabil ve iyi yanýtlý hastalýk 5- Ekstrahepatik hastalýðýn olmamasý þeklindedir. Fransa kaynaklý bir çalýþmada, erken yapýlan nakiller sonrasý karsinoid tümörlü olgularýn nonkar-sinoidlere oranla %69'a %8'lik bir 5 yýllýk sað kalým avantajý olduðu bildirilmektedir. Transplantasyon sonrasý dönemde hastalýk nüksü genellikle kemik ve karaciðerde olmakla beraber lenf nodlarý, akciðer ve periton sýklýkla nüks gösteren bölgelerdir. Rekürrens patterni özellikle sistemik olgularda pretransplant dönemde mikroskobik sistemik hastalýðýn varlýðýný telkin etmektedir. Bu nedenle karaciðer nakli sonrasý adjuvan sistemik tedavi (somatostatin reseptör analoglarý ile) önerenlerin sayýsý az deðildir. Karaciðer nakli sonuçlarýný diðer adjuvan tedavilerle karþýlaþtýrmak pek akýlcý olmayacaktýr. Çünkü karaciðer nakli genellikle diðer yöntemlerin iþe yaramadýðý durumlarda uygulanmaktadýr ve zaten yalnýz baþýna mortalite %11-28 civarýndadýr. Teorik olarak karaciðer nakli sonuçla-rýnýn iyileþmesi ancak daha uygun hasta seçimi ile doðru orantýlýdýr. Tümörün preoperatif histopatolojik ve sitolojik özellikleri dikkatle incelenmeli hasta seçimi kriterlerinin dýþýna çýkmamaya özen gösterilmelidir. Ayný zamanda, primer tümörün çýkarýlmasý noktasýnda rezeksiyonun transplantasyon sýrasýnda gerçekleþtirilmesi þeklinde deðil, aþamalý rezeksiyon þeklinde bir strateji izlenerek primer tümörün üstesinden gelinmeli ve yüksek olan KN ameliyat baðýmlý mortalitesi düþürülmelidir. Bu tarz yaklaþýmla transplantasyonun mortalitesinin düþürülmesi yaný sýra, primer tümörün ekstansiyonu daha detaylý olarak incelenebilir, histopatolojik incelemeleri daha saðlýklý bir þekilde yapýlabilir ve metastatik hastalýðýn zaman sürecindeki biyolojik davranýþý gözlemlenebilmiþ olur 20,21. Sistemik hastalýðý olan ve uzun dönem sað ka- 90