KOLON KANSERİNDE ADJUVAN / NEOADJUVAN VE METASTAZDA MEDİKAL TEDAVİ

Transkript

1 23 KOLON KANSERİNDE ADJUVAN / NEOADJUVAN VE METASTAZDA MEDİKAL TEDAVİ Dr. Evin BÜYÜKÜNAL Tüm dünyada senede yaklaşık bir milyon yeni olgunun görüldüğü kolon kanserleri, batı ülkelerinde her 20 kişiden birini etkilemektedir. 1 Başarılı bir cerrahiden sonra hastaların %50-60 ında kalıntı mikrometastaz bulunduğunun bildirilmesi, özellikle Evre III (lenf bezi tutulumu) olanda 5 yıllık sağkalımı %40 lara indirmektedir. Yüksek nüks riski ve sağkalımın azalması nedeniyle kolon kanserinde 1976 yılından beri küratif cerrahiden sonra mikrometastazı önleyici adjuvan kemoterapi uygulamaları gündeme gelmiştir. 2 REZEKTABL KOLON KANSERİNDE ADJUVAN TEDAVİ Küratif cerrahiden sonra nüks gelişmesini önlemek için yapılan sistemik kemoterapiye adjuvan tedavi denmektedir. 3 Evre IIB ve III hastalarına uygulanmaktadır. Evre IIB de mutlak faydalanma oranı düşük olmasına rağmen; riskli grupta tavsiye edilmektedir. Evre II, T3 NO MO, Dukes B2 de Adjuvan Tedavi Lenf bezi tutulumu olmayan Evre II hastalıkta sadece cerrahi ile 5 yıllık hastalıksız sağkalım %75-80 dir. Bu gruba sistemik kemoterapi verildiğinde bu oran %4-8 artış göstermiştir. 4 Yapılan araştırmalar, nüks riski yüksek olan T4 tümör, kötü histolojik derece (Grade III) peritümöral lenfovasküler tutulum, obstrüksiyon veya lokalize perforasyon olan T3 lezyonlar cerrahi sınırların tümöre çok yakın veya belirsiz oluşu, 12 lenf bezinden daha az sayıda örnekleme olması gibi kötü prognostik göstergelere sahip hastalara adjuvan tedavi verilmesini desteklemektedir. 5,6 Bu hastalara 5FU/FA, Capecitabine veya FLOX denen rejimden birinin uygulaması düşünülmektedir. Hastalıksız sağkalım avantajı %5 dir. 365

2 366 Kolon Kanserinde Adjuvan / Neoadjuvan ve Metastazda Medikal Tedavi Evre III, Dukes C de Adjuvan Tedavi Tümör nüksünü önlemek ve hastalıksız sağkalımı uzatmak için, lenf bezi tutulumu olan hastaların tümüne 6 ay süreyle sistemik kemoterapi uygulanmaktadır. Tedavi seçenekleri şöyledir: 5FU/Lokovorin/Oksaliplatin, tek ilaç Capecitabine veya 5FU/LV kombinasyonudur. Bu konuda ilk kapsamlı çalışma MOSAIC çalışmasıdır kişide (Evre II,III) adjuvan tedavi sonuçları incelenmiş ve Evre III de en etkili 4 senelik hastalıksız sağkalımı %69.7 oranı ile FOLFOX-4 rejimi sağlamıştır. 7 Evre II de bu oran %85 dir. 5FU/LV etkisi %61 bulunmuştur. NSABP, Evre II, III de 2400 hastada FU/LV ve FLOX (bolus FU/LV ve Oksaliplatin) etkisini karşılaştırmıştır. FLOX tedavisi FU/LV ye göre sağkalım avantajı göstermektedir.(%76.5, %71.6) 8,9 Bir diğer rejimde, tek başına Capecitabine kullanımıdır. Bu tedavinin FU/LV ile eşdeğer olduğu gösterilmiştir. 10 (Tablo 1) Son senelerde adjuvant kemoterapi ile ilgili bazı yeni tartışmalar gündeme gelmektedir. Bunlarin en önemlisi adjuvan terapiyi kimlerin olması gerektiğidir. Microsatellite instability (MSI) denen ve DNA onarım geni ve bunu eksprese eden proteinde eksiklik ile tanımlanan kolon tümörlerinde (Deficient MMR), 5FU ya karşı direnç mevcuttur. Klinikte bunlar kadınlarda görülen, sağ kolonu tutan, erken teşhis edilebilen ve prognozu daha elverişli tümörlerdir. Bu tümörlerde sağkalım %80 olduğu için; adjuvan tedavi gerekmez. Genetik eksikliği olmayan (Proficient MMR) bir hastada, sağkalım %56 civarındadır; erken evre tümör ihtimali olduğunda dahi bu gruba mutlaka adjuvan kemoterapi uygulanmalıdır. Son çalışmalarda, (dmmr) değerinin prognostik ve prediktif bir faktör olarak tanımlanması düşünülmekte, özellikle Evre II tümörlerde dmmr tayini yapılması, negatif çıkarsa 5FU bazlı tedavi uygulanmaması önerilmektedir. 2 Tablo 1. Kolon kanserinde adjuvan kemoterapi şemaları. Şema Adı 5FU/LV (6 ay) Capecitabine (6 ay) FLOX (1.5 ayda bir 3 kez) FOLFOX (6 ay) İlaçlar Lokovorin (LV) 200mg/m 2 5FU mg/m 2 (5 gün, ayda bir) 1250 mg/m 2 x2 (14 gün) (3 haftada bir) Oksaliplatin 85mg/m 2 (3 haftada bir 3 kez) 5FU 500mg/m 2 x hafta x 6 LV 500mg/m 2 x hafta x 6 Oksaliplatin 85 mg/m 2 LV 200mg/m 2 (1. ve 2. günler) 5FU bolus 400mg/m 2 (1. ve 2.günler) 5FU infüzyon 600mg/m 2 (1. ve 2. günler)

3 Kolon Kanserinde Adjuvan / Neoadjuvan ve Metastazda Medikal Tedavi 367 METASTATİK KOLON KANSERİNDE TEDAVİ Kolon kanserinde en sık karaciğerde olmak üzere, akciğer ve batın içi ile peritonda metastaz görülmektedir. Teşhis konulan hastaların %15-25 inde o esnada karaciğer tutulumu saptanırken, hastaların büyük bir bölümünde ise daha sonra organ nüksü belirmektedir. Metastatik hastalıkta öncelikle, cerrahi girişim, lokal tedaviler, sistemik kemoterapi ve biyolojik tedaviler uygulanmaktadır. Metastatik Kolon Kanserinde Cerrahi Yaklaşım Son senelerde üzerinde durulan en önemli husus, özellikle karaciğer metastazında yeterli karaciğer yedeğinin korunması, negatif cerrahi sınır elde edilmesi ve hastalığı tam şifaya kavuşturabilmektir. Rezektabl olmayan olgulara neoadjuvan kemoterapi verilmesi %35 hastada cerrahi yapılabilmesi olanağını sağlamaktadır. Karaciğer ve akciğer rezeksiyonlarından sonra mutlaka sistemik kemoterapi uygulanmalıdır. Akciğer metastazlarında cerrahi prensipler benzerdir. Batın içi periton metastazlarında ise cerrahinin amacı küratif değil; palyatiftir. Bu grupta sistemik tedaviler önceliklidir. 11 Kolon Kanserinde Senkron ve Metakron Metastazlarda Tedavi Prensibi Senkron metastaz, primer kanser tanısı ile aynı anda ortaya çıkan karaciğer-akciğer metastazdır. Burada öncelikle hastanın biyokimya, radyolojik görüntüleme CEA ve PET-CT ile metastaz taraması yapılır; hasta cerrahi girişim için aday ise kolektomi, metastazektomi ve ardından kemoterapi önerilir. Görüntüleme ya da PET-CT ile rezektabl olmadığı belirlenen hastalara aktif bir kemoterapi uygulanmalı, rezektabl hale geçenler ameliyat edilmelidir. Karaciğer metastazlarında HAİ (hepatic anterial infusion) ve beraberinde sistemik kemoterapi etkili bir seçenektir. 12 Metastatik lezyonlar rezektabl hale dönmezse, hastanın performans statüsüne göre, (0,2) ise aktif kemoterapi (3,4) ise destekleyici tedavi vermelidir. Metakron metastaz daha önce kolon kanseri tedavisi olan kişilerde sonradan gelişen metastazdır. Burada da PET-CT incelemesi tavsiye edilmektedir. Önceden kemoterapi yapılmamış, rezektabl metastazı olanlara neoadjuvan kemoterapi ardından cerrahi ve tekrar kemoterapi uygulanmalıdır. Eğer hasta daha önce kemoterapi görmüşse ve rezektabl metastazı var ise; ameliyatı ön plana alınmalı, ardından alternatif bir aktif metastatik kemoterapi rejimi tavsiye edilmelidir İlerlemiş (Metastatik) Kolon Kanserinde Kemoterapi İlerlemiş kolon kanserinde güncel tedavi sistemik kemoterapidir. Bu evredeki kolon kanserinde, kombinasyon halinde çeşitli ilaçlar kullanılmaktadır. Bir kemoterapi rejimi seçmeden önce hastanın genel durumu, biyokimsal özellikleri, yaşı, daha önce aldığı tedaviler ve hastalığın seyri gözden geçirilmelidir. 18 Yoğun tedaviye uygun olabilecek bir hastada, başlıca dört kemoterapi rejimi bulunmaktadır. 19,20 Bu rejimlerin içerdiği ilaçlar; 5FU/LV, Capecitabine, İrinotekan, Oksaliplatin, Bevasizumab, Setuksimab ve Panitumumab dır. Çoğu ilacın etki mekanizması DNA replikasyonunu engellemeye yöneliktir. Ayrıca, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve epidermal büyüme faktörü (EGF) reseptörlerinin aktivitesini de durdurmaktadır. Hastalıkta ilerleme olması halinde bu rejimler değiştirilmekte ve başka ajanlar kullanılmaktadır. Agresif başlangıç tedavisini tolere edemeyecek hastalara tek ilaç (Capecitabine) veya infüzyonel 5FU/LV önerilmektedir. Toksisite artışı veya 3.seri ilaç değişimden sonra aktif hastalığın devam etmesi halinde destek tedavi seçeneği gözden geçirilmelidir.

4 368 Kolon Kanserinde Adjuvan / Neoadjuvan ve Metastazda Medikal Tedavi Kolon Kanseri Kemoterapisinde Kullanılan İlaçların Etki ve Yan Etkileri, Kemoterapi Rejimleri, Dozları Başlıca 4 rejim tavsiye edilmektedir: 4,6 1. FOLFOX Oksaliplatin, 5FU ve Leucovorin den oluşur. 2. CapeOx: Oksaliplatin ve Capecitabine içerir. 3. FOLFİRİ: İrinotekan, 5FU ve Leucovorin içerir. 4. 5FU/LV: 5FU ve Leucovorin içerir. FOLFOX/FOLFİRİ ve Bevacizumab ın metastatik kolorektal kanserde standart tedaviyi oluşturması önerilmektedir. Kullanılan kemoterapik ilaçların başlıca yan etkileri: Oksaliplatin için periferik duyusal nörotoksisite, İrinotekan için erken ve geç diyare, Capecitabine de el-ayak sendromu gelişmesi ve Bevacizumab a bağlı yara iyileşmesinde bozulma; hipertansiyon, mide perforasyonu oluşmasıdır. FOLFOX ve Bevacizumab rejiminin yan etkileri, FOLFİRİ den daha azdır. Bevacizumab kullanan hastalarda cerrahi girişimlerden 5-6 hafta önce ilaç bırakılmalıdır. 21,22 (Tablo 2) Ulusrarası çalışmalar FOLFOX, FOLFİRİ ve CapeOx gibi rejimlerin ortalama sağkalımı ay civarında, bunlara Bevazicumab eklenmesi ise ay a yükseldiğini göstermektedir. Böylece Bevazicumab hem yanıt oranını (%10-15) hem progresyona kadar geçen süreyi (2-4 ay) uzatmaktadır. Metastatik hastalıkta ilk ilerleme olmasında İrinotekan ve infüzyonel FU/FA kullanılması Tablo 2. Metastatik kolon kanserinde kemoterapi şemaları Şema Adı İlaçlar FOLFOX-4 Oksaliplatin 85mg/m 2 Lokovorin 200mg/m 2 5FU bolus 400mg/m 2 5FU infüzyon 600mg/m 2 FOLFİRİ İrinotekan 180mg/m 2 Lokovorin 200mg/m 2 5FU bolus 400mg/m 2 5FU infüzyon 600mg/m 2 Cape Ox (3 haftada bir) Oksaliplatin 130mg/m 2 Capecitabine mg/m 2 (14 gün) Bevacizumab Setuksimab mg x kg (FOLFOX veya FOLFİRİ ye ilave) 400 mg/m 2 (1.haftadan sonra) 250 mg/m 2 (haftada bir) 5FUFA Lokovorin 400mg/m 2 5FU bolus 400mg/m 2 5FU infüzyon 2400mg/m 2 (48 saatte) Panitumumab 6 mg+kg (60 dakika)

5 Kolon Kanserinde Adjuvan / Neoadjuvan ve Metastazda Medikal Tedavi 369 önerilmektedir. Diğer seçenek Setuksimab ve İrinotekan dır. (%23 yanıt oranı) Tek başına Panitumubab uygulaması ile yanıt oranları %8 civarında olmaktadır. Kolon Kanserli Hastada İzleme Prensipleri Küratif cerrahiden sonra Evre II ve III hastaları yoğun şekilde izlemenin sağkalıma etkisi olduğu gösterilmiştir. Nükslerin %80 inin ilk 3 senede ortaya çıkmasını ispat eden 16 çalışma bulunmaktadır. Bu grupta muayene ilk 2 yıl 3-6 ayda bir, sonra 6 ayda bir; kolonoskopi 6 ay sonra; polip yoksa senede bir ve 3 senede bir yapılmalıdır. Evre III ve IV ün izlenmesi benzerdir, ancak nüks riski yönünden toraks-abdomen BT incelemesi 6ay-1 yıl arasında tekrarlanmalıdır. Burada hekim kararı önceliklidir. Yükselen CEA değerleri karşısında görüntüleme incelemeleri yapılır. Sonuçlar normalse CEA 3 ayda bir tekrar edilir. Semptomlar oluşursa veya yükselme devam ederse PET çekilebilir. 18,23 Kolon Kanserinde Radyoterapi Kolon kanserinde radyoterapi özel durumlarda uygulanmaktadır. Bunların başında lokal nüks riskini artıran durumlar yani T4 hastalık veya Modified Astler Coller Sınıflamasına göre B3/C3 veya obstrüksiyon olmasıdır. Bu hastalarda tumor yatağı cerrahi klipslerle işaretlenip fraksiyonda Gy dozunda radyoterapi verilir. İnce bağırsak dozu 45 Gy aşmamalıdır. Radyoterapi eşzamanlı 5 fluorourasilli kemoterapi ile uygulanmalıdır. Doku toksisitesi tomoterapi ile azaltılabilir. Yakın veya pozitif cerrahi sınır var ise, doz artırımı düşünülmelidir. 18 KAYNAKLAR Niederhuber Joe E, Cole C, Grochowl, et al. Colon Cancer In Abeloff MD, Armitage JO(eds). Clinical Oncology 3rd Edition Elsevier Inc, Philadelphia, 2004 Messersmith WA. Colorectal Cancer. Carducc M( Eds) in ASCO 2008 Annual Meeting Summaries ASCO publ. dept. Alexandria VA, 2008 Ueno H, Mochizuki H. Hashiguchi Y et al. Risk factors for an adverse outcome in invasive colorectal carcinoma. Gastroenterology 2006;130: Sarli L, Bader G, Lusco D, et al. Number of lymph nodes examined and prognosis of TNM stage II colorectal cancer. Eur J Cancer 2005;41: Johnson PM, Poster GA, Ricciordi R and Baxter NN. Increasing negative lymph node count is independently associated with improved long term survival in stage IIIB and IIIC colon cancer. J Clin Oncol 2006;24: Benson AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. ASCO recommendations on adjuant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;16: degramont A, Boni C, Navarro M, et al. Oxaliplatin 5FU/ LV in adjuvant colon cancer. Mosaic trial with six years of follow-up. J Clin Oncol 2007;25:18,Abstr.4007 Kuebler JP, Wieand HS, O Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leuco vorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25: Benson AB: New approaches to the adjuvant therapy of colon cancer. Oncologist 2006;11: Twelves C, Wong A, Nowack MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352: Ambiru S, Miyazaki M, HO H, et al. Resection of hepatic and pulmonary metastases in patients with colorectal cancer. Cancer 1998;82: Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997;15: Kemeny N. Management of liver metastases from colorectal cancer. Oncology 2006;20: Leonard GD, Brenner B, Kemeny N. Neoadjuvant chemotherapy before liver resection for patients with unresectable liver metastases. J Clin Oncol 2005;23: Bilchic AJ, Poston G, Clary B, Curley SA, et al. Neoad- juvant chemotherapy for metastatic colon cancer. J Clin Oncol 2005;23: Charnsangavej C, Clary B, Fong Y, et al. Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases : expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006;13:1261-

6 370 Kolon Kanserinde Adjuvan / Neoadjuvan ve Metastazda Medikal Tedavi Delaunoit T, Albert SR, Sargent DJ, et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2005;16: NCCN- National Comprehensive Cancer Network Inc. Onkoloji Klinik Uygulama Kılavuzu. Kolon Kanseri, Turgut Yayıncılık, Istanbul Goldberg R, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of Fluorouracil plus Leucovorin, Irinotecan, and Oxaliplatin combinations in Patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004;22:23-30 Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al. Combined analysis of efficacy: the addition of Bevacizumab to Fluorouracil/ Leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2005;23: Goldberg RM. Therapy for metastatic colorectal cancer. Oncologist 2006;11: Sobero A, Ackland S, Carrion R, et al. Efficiency and safety of Bevacizumab in combination with Irinotecan and infusional 5FU as first line treatment for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2006;24:18S, Abstract 3544 Rex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi- Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130: