PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ DE GÜNCEL DURUM

Transkript

1 PAROKSİSMAL NOKTURNAL HEMOGLOBİNÜRİ DE GÜNCEL DURUM Vildan Özkocaman Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Paroksismal Nokturnal Hemoglobinüri (PNH) yaşamı tehtid eden, ilerleyici, akkiz genetik bozuklukla kendini gösteren, klonal, malign olmayan hematopoetik kök hücre hastalığıdır. Kronik kompleman ilişkili intravasküler hemoliz ve trombosit hiperaktivasyonu ve agregasyonuna neden olan hücre yüzeyi duvarında GPI sentez eksikliği sözkonusudur. X e bağlı PIG-A (Phosphatidyllinositol glican class A) geninde bir mutasyon olmaktadır. Kompleman düzenleyicilerindeki CD59 (membran inhibitor of reactive lysis=mirl) ve CD55 (decay accelarating factor) te bir eksiklik olduğundan komplemanın aracılık ettiği intravasküler hemoliz ortaya çıkmaktadır. PNH da kronik hemolizin patofizyolojisi ve rolü incelendiğinde; intravasküler hemoliz sonucu serbest hemoglobin dolaşıma salınır. Serbest hemoglobin nitrik oksidi yakalar ve nitrik oksidin tüketimi artar. Düz kasların kasılması, vazokonstriksiyon ve kan akımında azalma izlenir. Nitrik oksit yetmezliğinin sonuçları olarak; -Düz kas distonileri görülür ve vasküler konstriksiyon, pulmoner ve sistemik hipertansiyon, erektil disfonksiyon, gastrointestinal kasılmalar, disfaji ve abdominal ağrı görülür. - Trombosit aktivasyon ve agregasyonu ile hiperkoagülabilite gözlenir. - Fibrinolizde bozulma olmaktadır. PNH da nitrik oksit tüketiminde normale göre 15 kat artış olmaktadır. Hemoliz NO tüketimine yol açar ve LDH, serbest hb ile anlamlı olarak artar, hemolizin önemli bir göstergecidir. PNH, paroksismal değildir. Semptom bulunmasa bile hemolizin yıkıcılığı ve ilerleyiciliği devam eder. Hemolizin belirlenmesi zor olabilir, günün 24 saati sabit şekilde bulunur. PNH sadece nokturnal de değildir. Hemoglobinüri daha düşük yaygınlıkta görülen komplikasyonudur. Olguların ¾ ü hemoglobinüri olmadan gelmektedir. PNH geçmişte bir hemolitik anemi olarak görüldü. Normal eritrositler terminal kompleman inhibitörlerinin oluşturduğu bir kalkanla kompleman saldırısından korunmaktadır. Bu koruyucu kompleman inhibitörü kalkanı olmadığında PNH da kırmızı kan hücreleri yıkılmakta ve açığa çıkan serbest hemoglobin anemiye neden olmaktadır. İlk başvuruda olguların hemogramlarında tek başına anemi %22,8, anemi+trombositopeni %25,3, anemi ve nötropeni %4, pansitopeni %39,1 gözlenmektedir. Kronik hemoliz ve serbest hemoglobinin sonucu; tromboz, böbrek yetmezliği, pulmoner hipertansiyon, abdominal ağrı, dispne, disfaji, yorgunluk, hemoglobinüri, erektil disfonksiyon görülebilmektedir. PNH da kronik hemoliz ilerledikçe semptomların insidans oranı şöyle bildirilmektedir. -%96 yorgunluk ve yaşam kalitesinde bozulma -%89 anemi -%66 dispne -%67 kronik renal yetmezlik -%57 abdominal ağrı -%47 pulmoner hipertansiyon -%47 erektil disfonksiyon -%41 disfaji -%40 tromboz -%26 hemoglobinüri izlenmektedir. PNH da trombozun multifaktöriyel patogenezi: Hemoliz, serbest hemoglobin, nitrik oksit tüketimi, 86 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi

2 trombosit reaksiyonunda artış, fibrinolizde bozulma, hiperkoagülabilite rol oynar. C59 yetmezliğine bağlı aşırı trombosit aktivasyonu doku faktörlerinin başlattığı trombozda, kompleman 5a da tromboz riskinde artışa katkıda bulunur. D-dimer dahil enflamasyon markırlarında artış olmaktadır. PNH da trombozun özellikleri: Hastaların %40 ı klinik trombotik olaylar yaşamaktadır. Tipik ve atipik bölgelerde meydana gelebilir. DVT ve pulmoner emboli en yaygın olanlarıdır. Budd-Chiari de görülebilir. Hem venöz hem arteriyel alanlar etkilenebilir. Karın ağrısı yakınması tromboemboliyi 3.6 kat artmış riskle düşündürmektedir. Tromboemboli sıklığı antikoagülan alan hastalarda dahi yükselmektedir. PNH, herediter tromboemboli olgularından daha yaygın bir hastalıktır. PNH hastaları VTE açısından herediter trombofili olgularından daha yüksek riske sahiptir. İlk trombotik olay ölümcül olabilir. Tromboemboliye kadar geçen ortanca süre tanıdan itibaren yıldır. TE hastalarının %21 i PNH tanısından önce bir TE ile gelebilmektedir. PNH için standart tanı testi: PNH nın tanısında kullanılan eski test asit ham testidir. Testin kullanımı uluslararası tanı klavuzları tarafından özgüllük ve duyarlılığının düşük olması nedeniyle artık önerilmemektedir. Günümüzde periferal kandan yapılan akım sitometrisi kullanılır. Granülositler ve en az bir ilave hücre serisi (eritrositler ve monositler) değerlendirilmelidir. Eritrositlerde PNH testi ile CD59 yetmezliği olan PNH klonu (Tip III hücreler) ve kısmi CD59 yetmezliği (Tip II) olan klonu saptanmalıdır. Granülositler PNH klonu büyüklüğünün daha hassas temsilini sağlarlar. PNH eritrositlerinin yüzdesi hemoliz ve kan transfüzyonlarından etkilenir. PNH raporları, hem granülositer hem de eritrositlerde klon büyüklüğünü exprese eden kantitatif sonuçları sağlamalıdır. Anlaşılması kolay rapor verilmesi önemlidir. PNH klonu tespit edildi (Evet/Hayır). WBC klonu büyüklüğü=granülositlerde %88,9 ve monositlerde %90 gibi. Eritrosit PNH klonu büyüklüğü: Tip I (%47,3), Tip II (%19,9), Tip III (%32,8) olarak belirtilmeli ve PNH klonunun akım sitometrik grafiği sağlanmalıdır. Akım sitometride kullanılan floresan aerolisin (FLAER) de günümüzde kullanılan testlerden biridir. Spesifik olarak GPI çıpasına bağlanan FLAERE kullanılarak lökositlere GPI ile bağlı antijenler belirlenebilmektedir. GPI antijenleri için en uygun saptama yönteminin FLAER olduğuna dair kanıtlar artmaktadır. FLAER çok güçlü bir sensitiviteye sahiptir ve %0,01 oranındaki PNH klonlarını saptayabilir. FLAER küçük anormal granülositlerin saptanmasında CD59 dan daha hassas belirleme özelliğine sahiptir. PNH kliniği ile ilişkili diğer tablolar Pulmoner hipertansiyon: Pulmoner vasküler dirençte artışla belirlenen progresif hastalık, özellikle sağ ventrikül yükü nedeniyle sağ kalp fonksiyonlarında azalmaya yol açar. PNH da dispne pulmoner hipertansiyonla bağlantılı olabilir. Hastaların %66 sı nefes darlığından yakınır ancak %47 sinde pulmoner hipertansiyon vardır. BNP(beyin natriüretik peptid) seviyesindeki yükselme pulmoner hipertansiyonu öngörür. Kronik renal yetersizlik olguların %64 ünde izlenmektedir. PNH tanısı için yüksek risk altındaki hastaların belirlenmesi - Coombs negatif hemolitik anemi - Hemoglobinüri - Aplastik anemi - Miyelodisplastik sendrom, refrakter anemi - Açıklanamayan sitopeniler - Açıklanamayan tromboz (venöz veya arteriyel) dikkate alınmalıdır. Açıklanamayan hemoglobinürisi olan, karakteristik hücre anomalileri (sferosit, orak hücre, şiştosit gibi) olmayan, hemoliz nedeni olabilecek aşikar enfeksiyon da yoksa, Coombs negatif hemolitik anemili tüm hastalarda PNH taraması uygun olabilmektedir. Normal sitogenetiği ve hipoplastik MDS si olan genç hastalarda PNH taraması faydalıdır. Aplastik anemide tanı sırasında PNH klonu araştırılması önemlidir. Aplastik anemili hastalarda 6 ay veya 1 yıl aralarla PNH klonu varlığının düzenli olarak kontrol edilmesi önerilmektedir. Trombozla gelen hastalarda PNH taraması şu durumlarda önerilmektedir: 1- Genç hasta 2- İntra abdominal ven, serebral ven, dermal venler gibi alışılmadık alanlarda tromboz varsa 3- hemoliz kanıtları varsa 4- Herhangi bir sitopeni varsa uygulanmalıdır. Sık gündeme gelen bir soru da normal LDH düzeyleri PNH ı dışlatabilir mi? Nadir bir durum olmakla birlikte PNH da eritrosit klonu baskın olarak tip II şeklinde ise hemoliz minimal olabilir, ya da yoğun şekilde eritrosit transfüzyonu bağımlı hasta ise, PNH hücreleri yüzdesi küçük Ekim 2013, Antalya 87

3 bile olsa tromboz gelişebileceğinden flow ile tarama düşünülmelidir. Uluslararası PNH çalışma grubu sınıflamasında klinik olarak; Klasik PNH (Hemolitik PNH): Belirgin LDH yüksekliği, tekrarlayan makroskobik hemoglobinüri var, kemik iliği normal ya da normale yakın, eculizumab en yararlı olacak gruptur. Kemik iliği yetersizliği ile giden PNH (AA, MDS): hemoliz bulgular minimal, kemik iliği yetersizliği mevcut, PNH klonu %25-50 arasında, eculizumab tipik olarak yararlı değil, ancak önemli hemoliz bulguları varsa eculizumab kullanılabilir. Subklinik PNH (klinik ve biyokimyasal hemoliz kanıtı yok, kemik iliği yetersizliği kanıtı var, pnh klonu %25 in altında, eculizumab yararlı değildir. olarak ayrılmaktadır. PNH da aneminin tarihsel yönetimi Transfüzyonlar ile aneminin geçici tedavisi yapıldığında, aşırı demir yükleme riski de beraberinde gelmektedir. Eritropoezi uyaran ajanlar klonları genişletebilir ve hemolizi arttırabilir. Folik asit, demir eritropoezi uyaran maddelerdir. Prednizolon gerekli dozu mg/gün dür. Tarihi önemi olan bu tedavilerle tanının ilk 5 yılı içinde %35 ve üzeri mortalite ile hastalık seyretmekteydi. Tromboembolizm PNH ilişkili ölümün en yaygın nedenidir. Son analizlerde tromboembolili PNH lı olgularda ölüm riskinin %8,4-15,4 arttığı görüldü. Budd- Chiari sendromu PNH lı hastalarda yaygındır ve geleneksel antikoagülan tedavi ilk tedavi yaklaşımıdır. Bununla birlikte, PNH hastaları yeterli antikoagülan tedaviye rağmen sıklıkla yeni trombotik epizod geçirebilmektedir. Bu tedavi yöntemleri kesin kür sağlamadığı gibi uzun süreli kullanımda ciddi yan etki riskleri taşımaktadır. PNH da kemik iliği transplantasyonu, kür şansı olan tek yaklaşımdır. Ancak anlamlı mortalite ve morbidite ile seyreder. Fransız çalışmalarında %54 GVHD bildirilmiştir. Başka bir çalışmada ise %42 akut GVHD, %50 kronik GVHD gözlenmiştir. İtalyanların (GITMO) PNH da Hematopoetik kök hücre nakli sonuçlarını değerlendiren çalışmasında yılları arası yapılan 26 olguda transplant ilişkili mortaliteyi %42 bulmuşlardır.transplant kararı kemik iliği yetersizliği ile seyreden, hemolizden bağımsız mekanizmaların rol oynadığı PNH alt grubunda transplant ilişkili mortaliteye rağmen düşünülmelidir. Allojeneik hematopoetik kök hücre nakli yaşamı tehtid eden sitopenileri olan, kemik iliği yetmezliği ile giden PNH gibi seçilmiş hastalarda uygulanması hakim görüş olmaktadır. HLA uyumlu kardeşi olmayan hastalarda aplastik anemi-pnh sendromunda ilk seçenek immünsupresif tedavi standart bir yaklaşımdır. Eculizumab gibi etkili bir tedavinin ortaya çıkmasından sonra transplanta ilerlenmesi şimdi daha az hastada gerekmektedir. Eculizumab (Soliris), humanize monoklonal antikordur. İnsanda ilk olarak anti-c5 sınıfı antikor olarak elde edilmiştir. PNH için ilk ve tek onaylı tedavi ajanıdır. Terminal kompleman C5 i (komplemana bağlı hemolizi bloke eden) spesifik olarak hedef alarak bloke eden eculizumab önemli oranda hemolizi ve trombotik olayları azaltır. Eculizumab (Soliris 300 mg, flacon) indüksiyon fazında 7 günde bir 600 mg i.v, 35 dakika üzerinde infüzyonlar şeklinde 4 hafta, 5. Hafta 900 mg olarak verilir. İdame fazında ise 14±2 gün 900 mg, sürekli verilmektedir. Tüm hastalara tedavi başlamadan 2 hafta önce menengokok aşısı yapılması gereklidir. Eculizumab menengokok enfeksiyonlarına ve kapsüllü bakterilere karşı duyarlılılığı arttırmaktadır. Eculizumab tedavisi ile TRIUMPH ve SHEP- HERD çalışmalarında LDH da %86 azalma izlenmiştir. TRIUMPH çalışmasında tüm alt gruplarda transfüzyon sayılarında da ortalama %73 azalma izlenmiştir. Eculizumab tedavisine başladıktan sonra yeni tromboz atağının gözlenmediği olgu bildirimleri mevcuttur ve geniş kohort çalışmalarında da aynı durum görülmektedir. Eş zamanlı eculizumabı da alan bazı PNH lı olgularda antikoagülanın emniyetli bir şekilde kesilebileceğini gösteren çalışmalar da vardır. Eculizumab ile trombin markırlarının oluşumu ve fibrinolizis anlamlı şekilde azalır. Trombositopeni PNH da trombotik riskin belirtisi olarak değerlendirilir. Trombosit sayısı < olanlarda %45, trombositopenisi olmayanlarda %27 TE öyküsü vardır. Trombositopeni TE insidansında artışa neden olmaktadır. Eculizumab tedavisi trombositopenik hastalarda trombosit sayısını anlamlı şekilde artırmaktadır. Klon büyüklüğünden bağımsız olarak TE görülmektedir. Tromboz riskini öngören parametreler (hemoglobinüri, dispne, göğüs ağrısı ve karın ağrısı)dır. Eculizumab ile trombotik olaylarda %92 azalma izlenmiştir. Hastaların %63 ü eş zamanlı antikoagülan almıştır. 88 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi

4 Ayrıca eculizumab tedavisi böbrek fonksiyonlarını anlamlı şekilde iyileştirmektedir. Eculizumab tedavisi böbrek fonksiyonlarını 6 aylık kullanımda 6 kat fazla, 12 ayda 14 kat fazla, 18.ayda ise 25 kat fazla arttırmıştır. Eculizumab ın PNH da yorgunluk ve yaşam kalitesine olumlu katkısı önemlidir.hastaların %96 sı yorgunluk bildirmekte, %76 sı günlük faaliyetlerinde kesintilere sahip olup, %17 si PNH nedeniyle çalışamamaktadır. TRIUMPH çalışması, hemoglobin yanıtından bağımsız şekilde meydana gelen yoğunluktaki iyileşmeyi gösterdi. SHEP- HERD çalışmasında, hastaların %78 i yorgunlukta anlamlı iyileşme bildirmiştir. Hemolizdeki azalmanın anemideki iyileşmeye göre yorgunluktaki iyileşmeyi daha iyi öngördüğünü göstermiştir. Klinik çalışmalarda klonal genişleme olguların %15-50 sinde görülmektedir. Olguların %10-25 inde ise klon kaybolabilmektedir. Takipler sırasında klonun değişmeden aynı kalma oranı ise %25-60 dır. Eculizumab çok pahalı bir tedavidir. Her bir hastanın yıllık maliyeti yaklaşık dur. PNH klonunu eredike edememektedir ve ömür boyu verilmesi gerekmektedir. Kemik iliği yetersizliği ile giden PNH da etkili değildir. PNH da eculizumab kullanım ilkeleri ülkemizdeki (Sağlık bakanlığı ve sosyal güvenlik kurumları kabul uygulamasında) güncel duruma göre; Klasik PNH : Kronik hemoliz, anemi, transfüzyon bağımlılığı, PNH klonunun granülositlerde %10 un üzerinde olması, kemik iliği normosellüler olgular Kemik iliği yetmezliği ile giden PNH da: İmmünsupresif tedaviler ATG, Siklosporin ya da kemik iliği transplantasyonu sonrası yeterli yanıt elde edilemezse, klon %10 un üzerinde ise, hemoliz devam ediyor ise Allojeneik kemik iliği nakli planlananlarda köprü tedavisi olarak Komplikasyonlu PNH olgularında (tromboz, renal yetmezlik, pulmoner hipertansiyon varlığı) eculizumab endikasyonlarını oluşturmaktadır. Bilgilendirilmiş olur formu, aşı sertifikası, PNH klonunu gösteren flow yada FLAİRE sonuçları (6 ayda bir tekrarlanmalı,hastalık seyrinde PNH klonunda uzun süreli spontan remisyonlar %10 oranında olabileceğinden takibi yapılmaktadır), tedaviye cevabın değerlendirimi (Hemoglobin ve LDH sonuçları) belgelenerek Sağlık Bakanlığı başvuruları yapılması, onaylı endikasyon dışı formlarının doldurulması gerekmektedir. İndüksiyon aşamasında 5 haftalık tedavi dozlarını takiben yeniden idame için onay alınması durumunda hastalara 3 aylık ilaç dozları Türk Eczacılar Birliği aracılığı ile temin edilerek adreslerine ilaç gönderilmektedir. Teminde problemler yaşanabildiğinde, ilaç kesildiğinde ciddi hemoliz meydana gelebileceğinden yakın izlem, Soliris kesilmişse bu dönemde hemoliz riskinden dolayı hastalar en az 8 hafta izlenmelidir ve steroide yeniden başlamak gerekebilir. Klinik çalışmalarda 196 PNH hastasından 16 sında soliris tedavisi kesilmiş hiçbir ciddi hemoliz gözlemlenmemiştir. İlaca bağlı yan etki olayları arasında menengokok enfeksiyonları en önemlisidir. Klinik çalışmalardaki 196 hastanın 2 sinde soliris tedavisi sırasında ciddi menengokok enfeksiyonu gelişmiş ve her iki hastada da önceden aşılama yapılmış olduğu bildirilmektedir. TRIUMPH çalışmasında soliris tedavisi uygulanan hastaların en az %5 inde istenmeyen reaksiyonlar gözlenmiştir. Başağrısı %44, nazofarenjit%23, sırtağrısı %19, mide bulantısı %16, bitkinlik %12, öksürük %12, herpes simpleks virüs enfeksiyonları %7, sinüzit %7, solunum sistemi enfeksiyonları %7, kabızlık %7, kas ağrısı %7, nezle benzeri şikayetler %5 izlenmiştir. Tedaviye cevap değerlendirimi; Optimal cevap: Hb> 11 g/dl, transfüzyon bağımsız Majör cevap: Hb >8 g/dl, transfüzyon bağımsız Parsiyel cevap: Transfüzyon ihtiyacında %50 azalma Minör cevap: LDH da düşme olmasına rağmen, transfüzyon ihtiyacında değişiklik yok. Breakthrough: Son ilaç uygulamasından önceki son günde kompleman blokajında etkisizlik olarak değerlendirilmektedir. Eculizumab tedavisi altında az bir hasta grubunda anemi ya da konstitüsyonel semptomların iyileşmemesi olabilmektedir. Hastaların %15 inde ise malesef tansfüzyon bağımlılığı devam etmektedir. Bu durumun eculizumab intravasküler hemolizi durdururken kompleman C3 opsonizasyonunun bir sonucu olarak PNH eritrositlerinin extravasküler hemolizinin devam etmesinin katkısıyla gözlendiği ileri sürülmektedir. Eculizumab tedavisi altında hastaların %50 sinde Hb düzeyleri önemli artışlar göstermektedir Ekim 2013, Antalya 89

5 Gebelikte eculizumab kullanımının güvenli olduğuna dair yayınlar giderek artmaktadır. PNH nın doğal seyri çok heterojen olduğundan tedavi kararı hasta bazında değerlendirilerek verilmelidir. Eculizumab FDA onayını Mart 2007 de almıştır. Klinik çalışmalarda ilaç oldukça etkili ve iyi tolere edilir bulunmuştur. Tedavi ile hemolizde azalma, hemoglobin düzeylerinde stabilizasyon, transfüz- yon ihtiyacında azalma, yaşam kalitesinde düzelme gösterilmiştir. Eculizumab aynı zamanda hemolitik PNH nın komplikasyonlarına (renal fonksiyonlarda bozulma, pulmoner hipertansiyon ve tromboembolizm gibi) karşı da korumaktadır. Sonuç olarak eculizumab PNH nın doğal seyrini dramatik olarak değiştirmiş, semptomları azaltmış, komplikasyonları iyileştirmiş ve hastaların yaşıtlarına benzer bir yaşam süreleri sağlamıştır. Kaynaklar 1. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013;121 (25): Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, Brooksbank GL, Richards SJ, Cullen M, Mitchell LD, Cohen DR, Gregory WM, Hillmen P. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood 2011; 117(25): Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura Jİ. Bessler M, Ware R, Hillmen P, Luzzatto L, Young N, Kinoshita T, Rosse W, Socie G. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106 (12): J Szer, Hill A, Weitz IC. Clinical roundtable monograph: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:a casebased discussion. Clin Adv Hematol Oncol 2012; 10(11 suppl 21): Hill A, Richards SJ, Hillmen P. Recent developments in the understanding and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. British Journal of Haematology 2007; 137; Brodsky RA. How I treat paroksysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2009; 113(26): Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norkolf D, Simpson N, Hillmen P. The management of pregnancy in paroxysmal nocturnal haemoglobinuria on long term eculizumab. British Journal of Haematology 2010; 149: Brodsky A, Mazzocchi O, Sanchez F, Khursigara G, Malhotra S, Volpacchio M. Eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with Budd-Chiari syndrome progressing despite anticoagulation. Exp Hematol Oncol 2012; 1(1): Röth A, Hock C, Konik A, Christoph S, Dührsen U. Chronic treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients with eculizumab: safety, efficacy, and unexpected laboratory phenomena. Int J Hematol 2011; 93 (6); Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, Tagliaferri E, Bartolomeo ED, Iori AP, Rambaldi A, Angelucci E, Spagnoli A, Papineschi F, Tamiazzo S, Nicola MD, Bartolomeo PD. Hematopoetic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midillo Osseo (GITMO). Hematologica 2010; 95(6); Latour RP, Schrezenmeier H, Bacigalupo A, Blaise D, Souza CA, Vigouroux S, Williemze R, Terrio L, Tichelli A, Mohty M, Guibert S, Marsh J, Passweg J, Mary JY, Socie G. Allogeneic stem cell transplantation in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica 2012; 97(11); Taniguchi K, Okada M, Yoshihara S, Sawada A, Tokugawa T, Ishii S, Kaida K, Ikegame K, Minagawa K, Matsui T, Ogawa H. Strategy for bone marrow transplantation in eculizumab treated paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Int J Hematol 2011; 94: Luzzatto L, Gianfaldoni G, Notaro R. Management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. A personal view. British Journal of Haematology 2011; 153: Parker CP. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Curr Opin Hematol 2012; 19: Dezern AE, Dorr D, Brodsky RA. Predictors of hemoglobin response to eculizumab therapy in paroxysmal nocturnal hemoglonuria. Europian Journal of Haematology 2012; 90: Brodsky A, Mazzocchi O, Sanchez F, Khursigara G, Malhotra S, Valpacchio M. Eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with Budd-Chiari syndrome progressing despite anticoagulation. Exp Hematol Oncol 2012; 2: Bellido M, Velden VHC, Leebeek FWG, Boekhorst PAW. Thrombotic complications without evidence of hemolysis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: is eculizumab indicated?. Annals Hematol 2012; 91: Güvenç B. Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri. Ed. Dinçer SL. Türkiye Klinikleri, Hematolojide nadir hastalıklar özel sayısı 2013; 6(1): XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi