OLGU SUNUMU. Dr. Selime Aydoğdu Prof. Dr Zeynep Karakaş. İ.Ü İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul

Transkript

1 OLGU SUNUMU Dr. Selime Aydoğdu Prof. Dr Zeynep Karakaş İ.Ü İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı, İstanbul

2 OLGU G. G 15 Yaşında, erkek hasta Şikayeti: Burun kanaması

3 ÖYKÜ Daha önceden aktif bir şikayeti yokken; Durdurulamayan burun kanamaları; Tam kan sayımı: Pansitopeni Kemik iliği aspirasyonu (Erciyes Üniversitesi): Hiposelüler Kİ, Aplastik Anemi düşünülmüş, Hasta ailenin isteği ile İÜ. İTF Çocuk Hematoloji ve Onkoloji Bölümü ne başvurdu.

4 ÖZGEÇMİŞ NSD, miadında doğum Nöromotor gelişimi yaşına uygun Aşıları tam 12 yaşındayken apendektomi (+)

5 SOYGEÇMİŞ Annesi 48 y, siroz nedeniyle ex Baba 55 y, hipertansiyon hastası 25 yaşında kızkardeşi sağlıklı evli, hamile 3 yaşında erkek kardeşi sağlıklı Anne ile baba arasında akrabalık yok

6 Fizik Muayene Ağırlık: 69 kg(50-75p) Boy: 174 cm(50-75p) KTA: 126/dk DSS: 22/DK Ateş:37.8 C TA: 110/70 mmhg

7 Fizik Muayene Genel durum: Orta, bilinç açık koopere, cilt rengi soluk, peteşi, ekimoz, döküntü, siyanoz yok Baş- Boyun: Ağız içinde aftöz plak tarzı lezyonlar var. Lenfadenopati yok. Solunum Sistemi: Normal

8 Fizik Muayene Dolaşım Sistemi : 1-2/6 sistolik sufl mevcut. Gastrointestinal Sistem : Batın rahat, HSM yok. Genitoüriner Sistem : Haricen pubertal erkek. Nörolojik Sistem: Pupiller izokorik, kas gücü normal, duyu muayenesi normal.

9 TAM KAN SAYIMI WBC: / µl RBC: / µl HGB: 7.3 g/dl HTC: 21.3% MCV:92.5fL MCH:31.7 pg MCHC: 34.3 g/dl PLT: / µl NEU: / µl RET: %0.1

10 LABORATUVAR/BİYOKİMYA BUN: 17 mg/dl ÜRE: 36 mg/dl KREATİNİN: 0.54 mg/dl Ürik.A: 2.9 mg/dl AST: 11 U/L ALT: 11 U/L LDH: 660 U/L GGT: 24 U/L Albümin:3.5 g/dl T.Protein:6.3 g/dl Total Bil: 0.8mg/dL Direkt Bil: 0.3mg/dL Ca: 9.2 mg/dl P:5.5 mg/dl ALP:237 U/L Mg:1.6 mg/dl Na:144 mmol/l K:5.1 mmol/l CL:102 mmol/l

11 Laboratuvar D.Coombs: neg Haptoglobulin: 14 mg/dl (30-200mg/dL) Hemoglobin (İdrar): Neg. İGG: 1182 mg/dl İGA: 129 mg/dl İGM: 145 mg/dl

12 Kemik iliği (biyopsi) Hiposelüler kemik iliği. Eritroid seri hemen tümüyle ortadan kalkmış, 2-3 adet megakaryosit izlendi, Stromada yaygın seröz dejenerasyon ve fibrotik zemin içinde birkaç adet hücre topluluğu Her üç seride aktif hematopoez görülmedi. Edinsel AA yönünden tetkiki önerilir.

13 Edinsel Aplastik Anemiler İnfeksiyonlar (öz. viral) İlaçlar (antibiyotikler, antiepileptikler, antipsikotikler, anti inflamatuar ilaçlar ) Radyasyon Kimyasal maddeler (benzen, aromatik hidrokarbonlar) Otoimmun hastalıklar (SLE, Eozinofilik fasitis) PNH

14 Laboratuvar ANA: negatif Anti Ds DNA:negatif D. Coombs:Negatif İnd. Coombs:Negatif HBsAg: negatif Anti HBs: pozitif(236) Anti HAV İgM:negatif Anti CMV İgM:negatif Anti HCV: negatif ParvovirusB19 İgM: neg Mikoplazma İgM: neg Anti HIV:neg EBV VCA İgM: neg

15 Edinsel Aplastik Anemiler İnfeksiyonlar (öz. viral) İlaçlar (antibiyotikler, antiepileptikler, antipsikotikler, anti inflamatuar ilaçlar ) Radyasyon Kimyasal maddeler (benzen, aromatik hidrokarbonlar) Otoimmun hastalıklar (SLE, Eozinofilik fasitis) PNH

16 PNH ARAŞTIRILMALI COOMBS NEG. HEM ANEMİ HEMO- GLOBİNÜRİ APLASTİK ANEMİ AÇIKLANAMAYAN SİTOPENİ MDS AÇIKLANAMAYAN TROMBOZ FLOW SİTOMETRİ PNH

17 Flow Sitometri RBC CD55 0,01 % CD59 0 % YORUM: Çevre kanı lizis yöntemiyle yapılan analizde CD55 ve CD59 ekspresyonu bakılarak Paroksizmal Noktürnal Hemoglobinüri hastalığı açısından anlamlı bulunmuştur.

18 KLİNİK SEYİR Hasta sekonder aplastik anemi nedenleri açısından araştırıldı. Yapılan incelemeler sonucunda PNH tanısı aldı KİT planlandı 25 yaşındaki kız kardeşi HLA doku grubu tam uyumlu bulundu Ancak kızkardeşi hamile olduğu için KİT ertelendi. İmmun supresif tedavi başlandı.

19 KLİNİK SEYİR Metil Prednizolon 250 mg/gün Siklosporin 600 mg/gün (kan düzeyi takibi ile olacak şekilde ) başlandı Destek tedavileri ( Eritrosit süspansiyonu, Aferez trombosit süspansiyonu, C-GSF) ihtiyaç dahilinde uygulandı Transfüzyon için kriterler hemoglobin 6-7 g/dl, trombosit /mm3 olarak belirlendi (Kinik duruma göre).

20 KLİNİK SEYİR İmmun supressif tedavi altında iken transfüzyon ihtiyacında azalma gözlendi. Tedavinin 3. Haftasında febril nötropeni atağı gelişti. Antibiyoterapi yanında destek tedavleri başlandı Bakılan kan şekeri değerleri yüksek ( 589 mg/dl) bulundu İnsülin tedavisi başlandı. Siklosporin devamına, metil prednizolonun dört günde bir %25 azaltılarak kesilmesine karar verildi.

21 KLİNİK SEYİR Bu dönemde bakılan tetkiklerinde: HB A1c : 6.8 (N:4-6) FT4: 14.4 TSH: 2.05 Anti TPO: 5.09 Anti TG Antikor: 10 olarak geldi

22 KLİNİK SEYİR İmmun supressif tedaviye siklosporin ile devam edildi. Takiplerinde haftalık muayene ve TKS yapılarak; Anemi ve halsizlik, solukluk, çarpıntı, Trombositopeni ve morarma, burun kanaması, makattan kan gelmesi şikayetlerine göre Eritrosit süspansiyonu: Sık aralıklarla, 75 Ü (toplam) ve Trombosit süspansiyonu: 12 Ü (toplam) 2-3 hafta aralarla verildi.

23 Eritrosit ve Aferez Trombosit Transfüzyonu Grafiği

24 TOTAL LÖKOSİT VE NÖTROFİL SAYISI DAĞILIMI IST

25 KLİNİK SEYİR Febril nötropeni nedeniyle 9 kez hastane yatışı oldu. Febril nötropenik dönemde IV antibiyotik ve C-GSF desteği aldı. Yoğun transfüzyon nedeniyle ferritin düzeyleri yükseldi (maks:9610 ng/ml) Deferasiroks (Exjade 30mg/kg, tek doz) kullandı.

26 KLİNİK SEYİR Tanıdan 1.5 yıl sonra uygun kız kardeş donöründen kemik iliği nakli uygulandı. KİT sonrası pansitopenisi düzelmedi, sık transfüzyona devam edildi (Rejeksiyon?).

27 KLİNİK SEYİR KİT ünitesinde yatarken (KİT sonrası 2. ay) ani gelişen solunum sıkıntısı nedeniyle yoğun bakım ünitesine yatırıldı.

28 KLİNİK SEYİR Hemogram: WBC:0.15*103/mm3 RBC: 2.82*106/mm3 HGB:8.32 g/dl PLT:2*103/µL NEU:0 /mm3 D dimer 3400 mg/l

29 KLİNİK SEYİR Pulmoner Emboli? Tetkik yapılırken yapılan müdahalelere rağmen hasta kaybedildi.

30 PAROKSİSMAL NOKTÜRNAL HEMOGLOBİNÜRİ (PNH) Kemik iliği yetmezliği (aplastik anemi), Tromboz, Kompleman aracılı hemolitik anemi ile karakterize kazanılmış klonal hemopoetik kök hücre hastalığıdır. Sıklığı 8-16/ milyon Tanı her yaşta konabilir ( Median 30 lu yaşlar) Çocukluk çağında daha nadir (%10 )

31 FİZYOPATOLOJİ Hemopoetik kök hücrelerde PIG-A (phosphatidylinositol-classa) geninde X e bağlı mutasyon, Kök hücrelerinde glikozile fosfatidil inozitol (GPI) yapımı eksikliği, Lökosit, trombosit ve özellikle eritrosit yüzeylerindeki bazı proteinleri bağlayan GPI nin eksikliği komplemana bağlı lizise yol açar.

32 FİZYOPATOLOJİ Eritrositlerde kompleman lizisi, Nitrik oksit(no) azalmasına yol açar. NO azalması klinik semptomları ortaya çıkarır. PNH da sıklıkla kemik iliği yetmezliği ( AA, MDS) ve devamlı eritrosit yıkımı vardır.

33 NO azalması: PNH SEMPTOMLARI NO azalması NO-ilişkili cgmp yoluyla olan sinyal ulaşımında azalma Düz kas tonusunda disregulasyon Gastrointestinal kasılmalar Vazokonstriksiyon Trombosit aktivasyonu Trombosit agregasyonu Fibrin yıkım ürünlerinde artma Karın ağrısı Disfaji Pulmoner hipertansion Sistemik hipertansion Lokal vazokonstriksiyon Thrombosis cgmp, cyclic guanine monophosphate; NO, nitric oxide; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria; TAT, thrombin-antithrombin Adapted from Rother RP et al. JAMA 2005;293:

34 KLİNİK BULGULAR TROMBOZ KOMPLEMAN ARACILI ERİTROSİT LİZİSİ BÖBREK YETMEZLİĞİ PULM.HİPERTANSİYON KARIN AĞRISI YUTMA GÜÇLÜĞÜ NEFES DARLIĞI HALSİZLİK ANEMİ HEMOGLOBİNÜRİ EREKTİL DİSFONKSİYON

35 PNH TANISI Öykü, klinik ve laboratuvar testleri ile konur. Etkin bir tedavi için doğru tanı şarttır. Flow sitometri: PNH klonunun varlığını ve miktarını değerlendirir. Gold standart Asit hemoliz ve sükroz lizis yöntemleri kullanılmamaktadır. Tanı koymak uzun yıllar alabilir. Tanıda gecikme, gereksiz incelemeler ve uygunsuz tedaviler morbidite hatta ölüme yol açabilir.

36 PNH TANI KRİTERLERİ Tam kan sayımı, retikülosit sayısı Serum LDH, bilürübin, haptoglobulin düzeyi Kemik iliği aspirasyonu, biyopsi, sitogenetik Flow sitometride periferal kan hücrelerinde GPI-anchored protein eksikliği

37 IPIG 2005 e göre PNH sınıflaması Klasik PNH Intravasküler hemoliz (retikulosit, LDH, indirekt bilirubin, haptoglobin ) Diğer spesifik kemik iliği hastalıklarında PNH Subklinik PNH International PNH İnterest GROUP Başka kemik iliği anomalisinin olmaması Eritroid hiperplazi gösteren sellüler kemik illiği Klasik PNH gibi hemoliz gösteren ve altta kemik iliği anomalisi olan geçmişte veya aynı anda) AA MDS Diğer miyelopati (örneğin miyelofibrosis) Klinik veya laboratuar olarak hemoliz bulgusu yok; Çok hassas flow sitometri ile az miktarda GPI-AP-deficient populasyonun saptanması 1. Parker C et al. Blood 2005;106:

38 PNH DA FLOW SİTOMETRİ Akım sitometrisi çevresel kanda GPI çıpası yardımıyla hücre membranına bağlanan proteinlerdeki eksikliğin gösterilmesi esasına dayanır. Spesifik olarak GPI çıpasına bağlanan FLAER (fluorescent aerolysin) kullanılarak lökositlere GPI ile bağlanan antijenler belirlenebilmektedir.

39 PNH DA FLOW SİTOMETRİ Normal Tip I eritrositleri anormal Tip II ve Tip III PNH eritrositlerinden ayırır. FITC, fluoroscein isothiocyanate;

40 PNH olmayan bir hastada Flow sitometri WBC 0.00% FLAER / CD24-deficient granulocytes 0.00% FLAER / CD14-deficient monocytes RBC 0.00% CD59 deficiency (no type II and type III cells)

41 LÖKOSİTLERDE(BÜYÜK) VE ERİTROSİTLERDE (KÜÇÜK) PNH KLONU WBC 71.1% PNH cells in granulocytes 71.9% PNH cells in monocytes RBC

42

43

44

45 RBC LERİN FLOW SİTOMETRİK ANALİZİ İÇİN ÖNERİLER: ICCS KILAVUZU CD59 TERCİH EDİLECEK ANTİKOR CD55 ÖNERİLMİYOR Markırların kombinasyonu tercih ediliyor FLAER + CD24 : Granulositlerdeki PNH klonunu saptamak için FLAER + CD14 : Monositlerdeki PNH klonunu saptamak için Lökositlerin analizi için: CD15 : Granulositler CD64 (veya CD33) : Monositler CD45: Patterni değerlendirmek için RBC ve WBC klonları arasındaki fark hemolizi değerlendirmek için önemli (RBC klonu genellikle WBC klonundan küçük) Total PNH klonu için tip II ve tip III birlikte rapor edilir. ICCS: International Clinical Cytometry Society. Borowitz MJ et al. Cytometry B Clin Cytom 2010;78:211-30

46 PNH TEDAVİSİ İmmun supressif tedavi KİT Eculizimab Destek tedavileri

47 İMMUN SUPRESSİF TEDAVİ Siklosporin Dexametazon/Metil prednizolon Anti timosit globulin(atg)

48 ECULİZİMAB-ANTİKOMPLEMAN TEDAVİ C5 kompleman proteinine bağlanır Membran atak kompleksi oluşumunu engeller. KİT için uygun donörü olmayan hastalarda önerilir. Pediarik kullanımı onay almıştır.

49 ECULİZİMAB-ANTİKOMPLEMAN TEDAVİ Hemolizi azaltır. Kronik böbrek hastalığı ve pulmoner hipertansiyonda düzelme sağlar. Halsizlik belirgin olarak azalır. Yaşam süresine belirgin olarak etkilidir.

50 KEMİK İLİĞİ TRANSPLANTASYONU-KİT Tüm PNH hastaları için küratif olmayabilir. Mortalitesi yüksektir. Ciddi kemik iliği yetmezliği ve malign klonal transformasyon varsa önerilir. Hastamız AA olduğundan ve donörü olduğundan KIT planlandı

51 PNH HASTALARINDA KIT SONRASI GVHD VE ÖLÜM Study n Mortality GVHD Santarone % overall 10/20 evaluable patients (50%) chronic Risk of death or GVHD 42% 11 acute (42%) de Latour % treated vs 17% controls at 5 years 100 (54%) 31% Ruggeri % at 2 years (projected) 28% ± 6% acute 28% 14/44 at risk (32%) chronic de Latour % (n=22) NA 42% (death) de Latour ~30% at 5 years vs 32.2% at 10 years for controls 45 (32%) chronic 35 (25%) acute 25% Witherspoon % at <6 months 50% 43% 9 33% 44% 33% Parker % at 10 years NA 44% (death) Hegenbart % 5 (71%) 43% Saso % at 2 years 16 (34%) acute, 21d engraftment; 13/39 chronic, 90d engraftment 33% GVHD, graft versus host disease; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

52 DESTEK TEDAVİLER Mortalite ve hemoliz üzerine etkisi yoktur. Hemolizi ve ilerlemeyi durdurmaz. Transfüzyonlar, Antikoagülanlar Eritrosit destekleyicileri (folik asit, B12 vitamini. demir, eritropoetin) G-GSF

53 PEDİATRİK PNH HASTALARI Monozomi 7 gibi (sitogenetik kemik iliği anormallikleri gelişebilir -MDS), Hemoglobinüri nadir, Sıklıkla kemik iliği yetmezliği ile başvururlar. Trombotik bulguların sıklığı erişkindekilere benzer.

54 PEDİATRİK PNH HASTALARI AA, MDS, Açıklanamayan Coombs negatif hemolitik anemiler, Trombozlarda PNH klonu (Flow sitometri ile) bakılmalıdır. Destek tedavisi önemlidir. Anti kompleman tedavinin uygulanmasıyla transfüzyona bağımlılık azalmıştır. Çocuklarda KİT PNH da tek küratif tedavi yaklaşımıdır.

55 n Hastane Yş C Klinik Tedavi Sonuç 1 HACETTEPE Şule Ünal Mualla Çetin 15 E 2 MARMARA Ahmet Koç 12 K 3 MARMARA Ahmet Koç 17 K AA+ Hem. Anemi AA+ Hem Anemi AA+ Hem Anemi IST Eculizumab KİT Eculizumab KİT (2 kez) Yaşıyor Yaşıyor Ex oldu 4 İst.Tıp Fak Zeynep Karakaş 5 Kanuni EAH Deniz Tuğcu 6 Meram Tıp Fa Ümran Çalışkan Hüseyin Tokgöz 7 Ümran Çalışkan Hüseyin Tokgöz 15 E AA IST KIT Ex oldu Eculizumab Yaşıyor 7 E Tromboz+ Hem Anem 7 E Tromboz+ Hem Anem Destek tedavisi Destek tedavisi Ex oldu Bilinmiyor

56 Teşekkürler