Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri

Ebat: px
Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri"

Transkript

1 Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri Developing Treatment Modalities in Retinitis Pigmentosa M. Alper ERDÝNÇ 1, Gökhan GÜRELÝK 2 ÖZET SUMMARY Retinitis pigmentosa, fotoreseptör ve retina pigment epiteline ait genlerdeki mutasyonlarýn bu hücrelerin fonksiyon kaybý ve apoptozis yoluyla ölümüne yol açtýðý kalýtsal dejeneratif bir retinal hastalýktýr. Bu derlemede gen tedavisi, anti-apoptotik tedavi, vitamin A ve diðer tedavi yöntemleri, transplantasyon ve retinal protezlerini içeren geliþtirilmekte olan yeni tedavi seçenekleri ele alýnmýþtýr. Retinitis pigmentosa is an inherited degenerative retinal disorder characterized by photoreceptor and retinal pigment epithelium specific gene mutations that lead to dysfunction of these cells and death by apoptosis. In this review recent developing treatment modalities including gene therapy, anti-apoptotic therapy, vitamin A and other medical strategies, transplantation and retinal prosthesis are discussed. Ret - Vit 2004; 12 : ÝÇERÝK 1- RP hakkýnda genel bilgiler A. Klinik özellikleri B. Hastalýktan sorumlu genler ve patofizyoloji C. Hastalýðýn doðal seyri 2- RP' de tedavi A. Hastalýðýn tedavisi için denenen güncel yaklaþýmlar I- Gen tedavisi II- Antiapoptotik tedavi III- Vitamin A ve diðer tedavi yöntemleri IV- Retina transplantasyonu V- Retinal protezler B. Komplikasyonlarýn tedavisi 1 Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Göz Hastalýklarý AD. Ankara; Araþ. Gör. Dr. 2 Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Göz Hastalýklarý AD. Ankara; Doç. Dr. Geliþ Tarih : 15/01/2004 Kabul Tarihi : 17/03/2004

2 66 Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri 1- RP HAKKINDA GENEL BÝLGÝLER A. KLÝNÝK ÖZELLÝKLERÝ Retinanýn herediter pigmenter dejenerasyonlarý, fotoreseptör hücrelerin (rod-kon) ve retina pigment epitelinin (RPE) ilerleyici dejenerasyonu ve fonksiyon kaybý ile karakterize, bazý formlarda sistemik beraberlikleri olan bir grup heredoretinal hastalýktýr. Retinitis pigmentosa (RP) terimi, geçmiþte daha çok spesifik bir fundus görünümü için kullanýlsa da (retinitis aslýnda inflamasyonu tarif ettiði için yanlýþ adlandýrmadýr), günümüzde geniþ kapsamlý bu hastalýk grubuyla eþanlamlý olarak kullanýlmaktadýr. RP, hastalarýn büyük kýsmýnda bizzat fotoreseptörlerdeki birçok genin mutasyonun sebep olduðu kalýtsal bir fotoreseptör distrofisidir. Hastalýðýn klasik tipinde primer olarak rod hücrelerinde baþlayan fonksiyon kaybý ve dejenerasyonu, kon ve RPE hücrelerindeki kayýp izler 1-4. Görülme sýklýðý farklý çalýþmalarda 1/ olarak bildirilen hastalýðýn dünyada 1,5-2 milyon,1-4 ülkemizde bin kiþiyi etkilediði tahmin edilmektedir. RP loþ ýþýkta görme güçlüðü (Niktalopi-Tavuk karasý), görme alanýnda daralma, fundusta kemik spikülü benzeri pigmentasyon, retinal arteriollerde atenüasyon, balmumu görünümünde disk solukluðu ve fotoreseptör hücre disfonksiyonuna iþaret eden ERG bulgularý ile karakterizedir 1,2. X'e baðlý geçiþ gösteren ve konjenital baþlangýçlý bazý formlar dýþýnda görme keskinliði hastalýðýn ileri dönemlerine kadar çok ciddi etkilenmez. Görme keskinliðindeki bu stabilite özellikle otozomal dominant formda belirgindir. Hastalýktaki ilerlemeyle beraber görme alanýnda kayýplar baþlar ve tünel þeklinde görme ortaya çýkar. Hastalýðýn son döneminde ise görme ýþýk hissi ve total körlük ile sonuçlanýr. RP'li hastalarda görülen diðer bulgular, arka subkapsüler katarakt, kistoid maküler ödem, myopi ve astigmatizma gibi kýrma kusurlarý, keratokonus ve primer açýk açýlý glokomdur. B. HASTALIKTAN SORUMLU GENLER VE PATOFÝZYOLOJÝ RP de 3 temel kalýtým þekli tanýmlanmýþtýr. Hastalarýn %15-20' sinden otozomal dominant (ODRP), %20-25' inden otozomal resesif (ORRP) ve %10-15' inden X'e baðlý geçiþ (XBRP) sorumlu iken aile hikayesinin olmadýðý simplex ya da izole grup hastalarýn %40-55' ini oluþturmaktadýr. Her bir kalýtým þekli için de farklý genler tanýmlanmýþtýr.4 (Tablo 1) RP'nin farklý formlarý altýnda yatan genetik lokus; 1, 3, 4, 6, 7, 8, 11, 14, 16, 19 ve X kromozomunu kapsayan bir grup kromozomda yerleþir 4,5. Hastalýðýn sadece OD formunda rod hücrelerinin rodopsin proteinin etkileyen 100'ün üzerinde mutasyon tanýmlanmýþtýr 3,6. Diðer mutasyonlar ise fotokimyasal enerjiyi nöronal elektrik enerjisine çeviren bir enzim sistemi olan c-gmp fosfodiestarazýn ß subuniti ve ýþýk enerjisinin kimyasal enerjiye ilk dönüþümünden sorumlu rod dýþ segmentlerinin yapýsal organizasyonu kontrol eden protein olan periferin de meydana gelir 5. KALITIM ÞEKLÝ GEN/LOKUS KROMOZOM OD RP RP18 1q RHO (rodopsin) 3q RDS/Periferin 6p RP9 7p RP10 7q RP1 8q NRL 14q RP13 17p RP17 17q CRX 19q RP11 19q OR RP RPE65 1p ABCR 1p RP19 1p RHO 3q b-subunit cgmp FDE 4p a-subunit cgmp FDE 5q cgmp-baðýmlý kanal 4p TULP1 6p CralBP 15q X'e baðlý RP RPGR Xp RP2 Xp RP6 Xp Digenik RP ROM1 11q Tablo 1: RP da tanýmlanmýþ genler ve kalýtým þekilleri Apoptozis ve RP Nörodejeneratif hastalýklarda (Parkinson, Alzheimer hast.) olduðu gibi RP hastalarýnda da ortak patolojik süreç apoptozistir Ýnsanlarda olduðu gibi deðiþik RP hayvan modellerinde de fotoreseptör hücre ölüm yolunun apoptozis olduðu gösterilmiþtir 11. Genel anlamda genetik olarak programlanmýþ hücre ölümü olan apoptozisi teþvik eden 3 temel uyaran vardýr Hücresel hasar; iskemi, toksik maddeler, neoplastik dönüþüm, radyasyon. 2- Tropik faktörlerin geri çekilmesi; fibroblast ve growth faktörler. 3- Eksternal uyaranlar; glukokortikoid hormonlar, virüsler, tümör nekroz faktör ve interferon gibi sitokinler Þiddetli deðiþiklikler altýnda oluþan nekrozun komþu hücre popülasyonu üzerine olan yýkýcý etkilerinin aksine, apoptozis etrafýndaki hücrelere hasar vermeyen ya da minimal hasar veren hücresel bir intihardýr. Kanser ve otoimmun hastalýklarda kontrolden çýkmýþ hücrelerin yýkýmýndan sorumlu olan apoptozisin engellenmesi hastalýða yol açarken, serebral ve miyokardial iskemi, AIDS, Parkinson, Alzheimer, Huntington hastalýðý, ALS ve RP da apoptozisin hücre dejenerasyonundan bizzat sorumlu mekanizma olduðu gösterilmiþtir 5. Yapýlan çalýþmalar birçok nörodejeneratif ve oküler hastalýkta apoptozisin altýnda yatan biyokimyasal sürecin, mitokondrial holositokrom C salýveren mitokondri tarafýndan tetiklendiðini göstermiþtir 12,13. Mitokondrial membran potansiyeli delta psi ile ilgili çalýþmalar sitokrom C salýnýmý ve apoptozis baþlangýcý arasýndaki iliþkinin anlaþýlmasýnda önemlidir. Mesela, nörotropik growth faktörlerin geri çekilmesinin sebep olduðu delta psi' deki azalma apoptozisteki en erken olaylardan

3 Ret - Vit 2004; 12 : biridir. Delta psi' daki azalma ve intramitokondrial Ca+2 artýþý, permeability transition pore (PTP) olarak bilinen mitokondrial megaporun açýlmasý ile sonuçlanmakta ve apoptoziste rol alan enzimleri aktive eden holositokrom C ve diðer proteinler sitoplazmaya salýverilmektedir 12. Primer genetik lezyon ne olursa olsun tüm olgularda hastalýðýn ortak süreci apotozis yoluyla fotoreseptör hücre ölümüdür. RP de ki asýl gizemli olay ise genlerde tarif edilen mutasyonlarýn ne þekilde apoptozise yol açtýðýdýr. Bulmacanýn bir diðer parçasý da santral görmeden sorumlu olan kon hücrelerinin rod hücrelerinin maruz kaldýðý genetik bir defekte maruz kalmamasýna raðmen bu hücrelerde neden apoptozisin indüklendiðidir. RPda rod hücrelerinin ölümüne, konlarda da dýþ segmentte kýsalma, sitoplazmik yoðunlaþma, aksonal uzama ve sonuçta hücre ölümü ile sonuçlanan deðiþiklikler eþlik eder 14,15. Sekonder bir mekanizma ile olduðu düþünülen kon dejenerasyonu RP nin tüm genetik formlarýnda mevcuttur. Henüz açýklanamamýþ bazý kimyasal maddelerle oluþtuðu sanýlan "hücre-hücre etkileþimi mekanizmasý" ile apoptozis genetik olarak saðlam hücrelerde de tetiklenebilmektedir 16. Rod hücre apoptozisi, her ne kadar nekrozdan daha az yýkýcý olsa da, fagositoz sýrasýnda sýzan serbest radikaller, toksik maddeler ve pro-apoptotik makromoleküller ile kon hücrelerini etkiliyor olabilir 13,17. Ýnterfotoreseptör retinoid baðlayýcý protein (ÝRBP) esas olarak rodlardan salgýlanan ve RPE ile fotoreseptörler arasýnda retinoid transportunda görev aldýðý düþünülen bir proteindir.18 RP da rod hücre kaybýnýn olduðu retina bölgelerinde ÝRBP immunoreaktivitesinin azaldýðýný veya kaybolduðunu gösteren deliller mevcuttur ve lokal bir vitamin A eksikliði ortaya koyarak konlarý etkiliyor olabileceði düþünülmektedir 14,15. Bu durum RP de parsiyel bir kür olarak, rod ve kon hücreleri arasýndaki ölümcül etkileþimi inhibe edip, santral görmeyi koruyabilirmiyiz sorusunu akla getirmektedir. RP da ilave bir patolojik durum da retinal kan damarlarýnda atenüasyon ve koryokapiller atrofiye sebep olan retinal oksijenizasyon bozukluðudur 19. Ancak bu durumun hastalýðýn sebebinden çok sonucu olduðuna inanýlmaktadýr. Bununla beraber zayýf oksijenizasyonun myokardial iskemi ve felçte apoptozisi etkilediði gibi, RP'de de azalmýþ retinal oksijenizasyonun kýsýr bir döngü þeklinde fotoreseptör hücre ölümüne katkýda bulunduðu olasýlýk dahilindedir. RP deki Temel Moleküler Defektler RP patolojisi altýnda yatan moleküler defektler 3 temel baþlýk altýnda toplanabilir. 1- Rod dýþ segmentlerinin yenilenmesini etkileyen mutasyonlar Rod dýþ segmentleri, özelleþmiþ yapýsý ve fonksiyonu ile görmede kritik bir rol üstlenmektedir. Dýþ segment disklerinin sürekli yenilenmesindeki bozukluk veya aþýrý deðiþimi dýþ segmentlerin kusurlu çalýþmasýna sebep olabilir. Disklerdeki bu fonksiyon bozukluðu, retinal depozit oluþumuna yol açarak fotoreseptörlerden RPE'e doðru olan metabolit akýmýnda obstrüksiyona neden olacaktýr. Disk yenilenmesinin ve dönüþümünün hassas dengesindeki bu defekt retinal dejenerasyonla sonuçlanabilir. RP de rodopsin, periferin/ retinal degeneration slow (RDS) ve rod dýþ segment membran proteini 1 (ROM1) kodlamakla sorumlu genlerdeki mutasyonlar bu mekanizma ile tipik fenotipe sebep olurlar 6. Rodopsin; RP de mutasyona uðradýðý bulunan ilk proteindir. Tüm ODRP larýn yaklaþýk %25'inden bu gendeki mutasyon sorumludur 20. Bu mutasyonlarýn hemen hemen tamamý birkaç aminoasitin deðiþtiði ya da eksildiði anormal bir protein sentezine sebep olur. Bu mutasyonlarýn en sýk görüleni de Pro23His ve Pro347Leu mutasyonlarýdýr 3. Stabilitesi ve transportu bozulmuþ ve membranla birleþemeyen mutant rodopsin endoplazmik retikumlumda birikir. Bu da; membrandaki fonksiyone rodopsin miktarýnda % 50 oranýnda azalmaya ve fotoreseptör hücrelerde büyük miktarlarda mutant protein birikimine yol açmaktadýr. Normal rodopsin miktarýndaki azalma RP fenotipine yol açmazken, anormal rodopsinin birikimi, fotoreseptör dýþ segmentlerinin yenilenmesi ve dökülmesi gibi süreçlerdeki aksama ile hücre ölümünün tetiklenebileceði düþünülmektedir 6. Dýþ segmentlerdeki disklerin kenarýnda peripherin/rds ve rod dýþ segment membran proteini 1 (ROM1) isimli transmembran proteinleri bulunur. Periferin/RDS ve ROM1 proteinlerinin fonksiyonu disklerin dönüþümünü saðlamak olduðu gibi disk membranlarý ve plazma membraný arasýndaki baðlantýlarý da saðlamaktýr 21. Bu proteinlerin fotoreseptör dýþ segmentlerinin yapýsal ve fonksiyonel bütünlüðündeki önemi, retinal degeneration slow mouse (RDS) isimli hayvanlarda bu proteini kodlayan genlerin deneysel yolla mutasyona uðratýlmasý ile ortaya konulmuþtur 22. Kobaylardan homozigot olanlarda fotoreseptör dýþ segmentlerinin hiç geliþmediði, heterezigotlarda ise sayýsal olarak normal olmakla beraber dýþ segment yapýlarýnýn küçüldüðü ve yapýsal disorganizasyon gösterdikleri bildirilmiþtir. Sonuçta hayvanlarda yavaþ ilerleyen bir retinal dejenerasyon geliþtiði gösterilmiþtir 23. Bu genlerin insanlardaki mutasyonlarýnda da ayný mekanizmalar ile retinal dejenerasyon geliþtiði düþünülmektedir. 2- Görsel transdüksiyon kaskadýný etkileyen mutasyonlar Gelen ýþýðý elektriksel cevaba çeviren kaskad, birbiriyle iliþkili içinde olan bir seri protein ile gerçekleþtirilir. Bu proteinleri kodlayan genlerdeki mutasyonlarýn Konjenital Duraðan Gece Körlüðü (KDGK) veya RP ya yol açtýðý gösterilmiþtir. Bu farklý fenotiplerin, farklý mekanizmalarýn etkilenmesine baðlý olabileceði düþünülmektedir 6. cgmp fosfodiesteraz (cgmp FDE) inaktif formunda 4 subünitten oluþur (?ß??). Ýki? subuniti? ve ß subünitlerinin katalitik baðlanma noktalarýný sarar. Iþýk

4 68 Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri fotonu ile aktive olan rodopsine cevap olarak aktive transduscin, inhibitör? subünitlerinin salýverilmesini baþlatýr. Takiben cgmp FDE, cgmp yi hidrolizler ve cgmp baðýmlý kanal kapanýr. cgmp FDE'ýn? ve ß subünitini kodlayan genlerdeki mutasyonlarýn ORRP ya yol açtýðý gösterilmiþtir 24,25. cgmp baðýmlý kanal, insan rod hücrelerinde 3 subünitten oluþmuþtur.? subüniti kodlayan gendeki 5 farklý mutasyonun da insanlarda ORRP'ya neden olduðu bildirilmiþtir Retinol (Vitamin A) metabolizmasýný etkileyen mutasyonlar Rod dýþ segment disklerinin yenilenmesi ve deðiþimi yanýnda RPE'nin bir diðer fonksiyonu da retinol (Vitamin A) metabolizmasýdýr. Metabolik hastalýklar veya malnutrisyon nedeniyle ortaya çýkan vitamin A eksikliði RP dekine benzer bir fenotipe sebep olur. Deneysel hayvan çalýþmalarý uzamýþ vitamin A eksikliðinin fotoreseptör dejenerasyonuna sebep olduðunu göstermiþtir 27. Son zamanlarda insanlarda da 11-cisretinal rejenerasyonuna sebep olan mutasyonlarýn da RP' ye neden olduðu bildirilmiþtir 28,29. Rp de suçlanan, ancak tam fonksiyonu henüz bilinmeyen X-linked gene retinitis pigmentosa GTPase regulator (RPGR), the retinal ATP-binding cassette gene (ABCR) ve tubby-like gene 1 (TULP1) gibi bir grup gen de mevcuttur. X'e baðlý RP hasta grubunun % undan RPGR genindeki mutasyon sorumludur RP' li ailelerin ve RP de mutasyona sebep olan genlerin araþtýrmalarý tüm hýzýyla devam etmektedir. Bu sayede gelecekte birçok yeni gen ve mutasyon tanýmlanacaktýr ve bu veriler RP deki heterojeniteyi daha da arttýracaktýr. C. HASTALIÐIN DOÐAL SEYRÝ Hastalýðýn seyri hastadan hastaya, hatta ayný ailenin deðiþik bireyleri arasýnda dahi farklýlýk gösterir. Ancak seyrin X'e baðlý formda en hýzlý, dominant formda en yavaþ ve resesif tipte orta þiddette olduðu kabul edilmektedir. Genel kaný X' baðlý RP li hastalarýn yaþlarýnda, ORRP ve izole vakalarýn yaþlarýnda ve ODRP li hastalarýn 60 lý yaþlarda görmelerini tamamen kaybedecekleri yönündedir. Bununla beraber genetik gruplarýn kendi içinde de farklý seyir gösterdikleri görülmüþtür. ODRP'de rodopsin genindeki Pro23His mutasyonunun ortalama 70 yaþýnda, Pro347Leu mutasyonunun ise ortalama 53 yaþýnda kanuni körlükle sonuçlandýðý bilinmektedir 33. Yaþlarý 6 ile 49 arasýnda deðiþen 94 genel RP hastasýnýn 3 yýl boyunca takip edildiði bir çalýþmada bu süre içinde hastalarýn % 54 ünde fundusta kemik spikülü pigmentasyonun artýðý, % 77 sinde ERG de bazal deðerlere göre anlamlý bir kötüye gidiþ olduðu ve ortalama amplitüd kaybýnýn % 16-18,5 / yýl olduðu bildirilmiþtir. Foveal kon ERG amplitüd kaybý ise retinal fonksiyonlardaki azalmanýn esas olarak ekstrafoveal olduðunu doðrular þekilde, her yýl için % 5,2 olarak hesaplanýþtýr. Karanlýk adaptasyonu ve görme keskinliðinin nispeten stabil seyrettiði bu periyotta görme alaný kaybý ise her yýl için ortalama % 4,6 olarak bildirilmiþtir RP DE TEDAVÝ RP, hemen hemen tamamý OR geçiþli yaklaþýk 30 farklý sendromun da bir bileþenidir. Bunlardan biyokimyasal defektin bilindiði Bassen-Kornzweig Sendromunda vitamin A desteði ile, Refsum Sendromunda fitanik asit içermeyen diyet ve plazma deðiþimi ile ve bir grup Mukopolisakkaridoz da spesifik enzim tedavisi ile hastalýðýn seyri yavaþlatýlabilmektedir 1,2,35. Ancak bu tip hastalar genel RP popülasyonu içinde küçük bir grubu oluþturmaktadýr. Halihazýrda, bazý sendromlarla birlikte bulunan bu küçük grup dýþýnda RP yi ciddi anlamda yavaþlatacak ya da durduracak kabul görmüþ bir tedavi, ne yazýk ki mevcut deðildir. A. HASTALIÐIN TEDAVÝSÝ ÝÇÝN DENENEN GÜNCEL YAKLAÞIMLAR I. GEN TEDAVÝSÝ RP nin moleküler temelindeki mevcut bilgiler, nonsendromik RP den sorumlu olan fotoreseptör spesifik genlerdeki mutasyonlarýn tanýmlanmasý ve insanlardakine benzer retinal dejenerasyon geliþtiren hayvan modellerinin mevcudiyeti araþtýrmacýlarý gen tedavisi çalýþmalarýna yönlendirmiþtir. Literatürde RP nin farklý hayvan modellerinde kullanýlmýþ bir çok gen tedavisi çalýþmasý bulunmaktadýr. Bu hayvanlar içinde fare ve sýçan ucuz olmasýnýn yanýnda, genetik olarak iyi tanýmlanmýþ ve manipüle edilebilmesiyle de geniþ kapsamlý kullanýlan deney hayvanlarý olmuþtur. Ancak hastalýk progresyonu tam olarak bir insan modelini temsil etmeyebilir. Ýnsanlarda ilerlemesi için yýllar gereken hastalýk hayvan modellerinde kýsa bir zamanla sýnýrlýdýr. Bu hýzlý ilerleyiþ bir bakýmdan avantaj olsa da, insanlarda tedavi için uygun zamanýn seçilmesi konusunda zorluklar yaratacaktýr. Gen tedavisinde gen transferi için kullanýlan virüsler toksisite ve hastalýk yapýcý etkilerini göstermeyecek þekilde modifiye edilseler de immün bir cevap doðurup antikor geliþimine sebep olabilirler. Adenovirüs, parvovirüs (Adeno-associated virüs-aav) ve lentivirüs retinal gen transferi için kullanýlan vektörlerdir. Bunlarýn içinde AAV insanlarda her hangi bir hastalýða yol açmadýðý ve immünojenitesi çok düþük olduðu için RP hayvan modellerinde en çok tercih edilen vektör olmuþtur. Bu virüsün subretinal enjeksiyonu sonrasý makrofajlar dýþýnda herhangi bir hücresel infiltrasyon da gösterilememiþtir 36. Çalýþmalarda fotoreseptörleri kurtarmak için farklý tip gen tedavisi yaklaþýmlarý kullanýlmaktadýr. Bunlar 4 ana baþlýk altýnda incelenebilir. 1-Fotoreseptör apoptozisini engellemek için kullanýlan anti-apoptotik gen tedavisi 2-Birçok farklý tipteki RP modeli için kullanýlan nörotropin/growth faktör gen tedavisi 3-Dominant mutant proteinlerin toksik etkilerini bloke etmek için kullanýlan ribozom gen tedavisi 4- Eksik genin yerine konulmasý için kullanýlan gen yenileme tedavisi dir.

5 Ret - Vit 2004; 12 : Ancak temel strateji, OR ve X'baðlý formlarda eksik genin yerine konulmasý, OD formlarda ise mutant proteinin ekspresyonunu bloke edilmesi þeklindedir. 1- Anti-Apoptotik Gen Tedavisi Apoptozis insanda olduðu gibi RP hayvan modellerinde de ortak hücre ölüm þekli olduðu için bunun manipülasyonu mantýklý bir tedavi yaklaþýmý olarak gözükmektedir. Þimdiye kadar birçok proapoptotik (p53 gibi) ve anti-apoptotik (bcl-2, bcl-xl, c- fos gibi) gen tanýmlanmýþtýr 37. Bu anti-apoptotik genlerden bcl-2 nin farklý çalýþmalarda RP hayvan modellerinin retinalarýna aktarýlmasý ile retinal dejenerasyonda gecikme gösterilmiþtir Nörotropin/Growth Faktör Gen Tedavisi Ciliary neurotrophic factor (CNTF) DNA'sýný taþýyan adenovirus kullanýlarak yapýlan gen nörotropin tedavisinin RP'nin fare modellerinde fotoreseptör kaybýný deðiþik derecelerde yavaþlattýðý histolojik ve elektrofizyolojik olarak gösterilmiþtir 41,42. Bir çalýþmada basic fibroblast growth faktör (bfgf) geninin Royal College of Surgeons (RCS) ratlarýna bir adenovirüs vasýtasýyla transferi sonrasý fotoreseptör ömrünün en az 2 ay uzatýldýðý bildirilmiþtir 43. Retinada ganglion hücreleri, fotoreseptör dýþ segmentleri ve RPE' nde FGF reseptörlerinin olduðu gösterilmiþtir 44. Bir baþka çalýþmada FGF-2 geninin rekombinant adeno-associated virus (raav) vektörlüðünde rat modeli fotoreseptör hücrelerine transferi gerçekleþtirilmiþ ve fotoreseptörlerde FGF-2 ekspresyonunun hücre ölümünü yavaþlattýðý gösterilmiþtir. Retinada FGF-2 nin ekspresyonu nükleus, sitoplazma ve plazma membranlarýnda bulunan bu reseptörleri aktive etmektedir. Sonuçta retinada yaþamsal cevap oluþturan bir çok hedef reseptörün de uyarýldýðý tahmin edilmekte ve FGF apoptozise karþý genel bir yaþam faktörü olarak gözükmektedir 45. Bununla beraber bfgf geninin aktarýldýðý gözlerde proteinin toksik ve anjiogenik etkileri araþtýrma bekleyen bir konudur. 3- Ribozom Gen Tedavisi Ribozomlar, mrna zincirlerini bölen katalitik RNA molekülleridir ve dominant geçiþli kalýtsal hastalýklar için potansiyel tedavi etkinlikleri vardýr 46. Pro23His mutasyonlu bir sýçan modelinde raav isimli virüslerle fotoreseptörlerde intraselüler yapýmý saðlanan ribozomlar, fotoreseptör dejenerasyonunda 3 ay süren bir yavaþlamaya sebep olmuþlardýr 47. Baþka bir çalýþmada 8. ayýn sonunda 12 ratýn ribozom tedavisi uygulanan gözlerinde ortalama 4-5 sýra fotoreseptör nukleusu sayýlýrken, tuzlu su solüsyonu enjekte edilen kontralateral gözlerde ortalama nukleus sayýsýnýn sadece 1 sýra olduðu ve bu farklýlýðýn rod ERG cevaplarý ile de doðrulandýðý bildirilmiþtir 48. Mutant mrna larý devre dýþý býrakarak etki eden ve viral vektörlerle transfer edilen genlerin sentezlediði ribozomlar gelecekte ODRP de bir tedavi yöntemi olabilir. 4- Gen Yenileme Tedavisi rd-/rd- isimli farelerde cgmp-fde'ýn ß subünitini kodlayan gendeki mutasyon nedeniyle doðumdan kýsa bir süre sonra progresif retinal dejenerasyon geliþir 49 Ýnsanda da bu genin mutasyonunun RP ye sebep olduðu gösterilmiþtir.50 Adenovirüs vektörlüðünde ß-FDE nin retinaya transferi bu hayvanlarda FDE aktivitesinde artýþ ve en az 12 hafta süre ile retinal dejenerasyonda yavaþlamaya sebep olmuþtur.51 Baþka bir çalýþmada tedavi uygulanan hayvanlarda 24. haftada fotoreseptörlerin olduðu gösterilmiþ ancak kontrol grubunda 6. haftada fotoreseptörlerin tamamen kaybolduðu belirtilmiþtir 52. RCS farelerinde RPE' inde normalde eksprese olan Mertk isimli gendeki mutasyon nedeniyle, RPE, dýþ segment disklerini fagosite edemez ve devamlý dökülen bu diskler bir debris oluþumuna yol açarak ilerleyici fotoreseptör kaybýna sebep olur 53. Son zamanlarda bir grup RP hastasýnda da ayný gendeki mutasyonun mevcut olduðu bildirilmiþtir 54. Vollrath ve ark. Mertk genini taþýyan rekombinant adenovirüsün (rad) subretinal enjeksiyonunun RPE hücrelerine bu genin transferi ve ekspresyonuna sebep olduðunu, RPE fagositik aktivitesinin restore edildiðini ve 1 ay sonra kontrol grubuna göre bu gözlerde fotoreseptör hücre yoðunluðunun daha fazla olduðunu göstermiþlerdir 55. Smith ve ark. ayný hayvanlara bu sefer raav vektörlüðünde gen transferi gerçekleþtirmiþ ve tedaviden sonraki 9. haftada alýnan hematoksilen-eozin kesitlerinde tedavi edilen gözlerde diðer gözlere oranla yaklaþýk 2,5 kat daha fazla fotoreseptör hücresi bulunduðunu bildirmiþlerdir 56. Sonuç olarak gen tedavisiyle amaç düzeltici geni hedef hücreye bir vektör vasýtasýyla transfer etmektir. Postnatal retina tam olarak diferansiye olduðu için hücreler kaybedildikten sonra fonksiyonu tekrar kazanmak olanaksýzdýr. Fotoreseptörlerin büyük kýsmýnýn öldüðü ya da ölmek üzere olduðu ileri dönemlerde gen tedavisi uygulamak için artýk çok geçtir. RP de gen tedavisinin etkinliðini araþtýran çalýþmalar farklý stratejiler, hayvan modelleri ve viral vektörler kullanarak ilk aþamalarýný baþarýyla tamamlamýþtýr. Ancak bu çalýþmalarýn hepsi kemirgen RP modelleri üzerinde yapýlmýþtýr. Benzer sonuçlarýn insana benzer oküler anatomisi olan daha geniþ hayvan modellerinde de alýnýp alýnamayacaðý görülecektir. II. ANTÝAPOPTOTÝK TEDAVÝ Ýnsanlar ve hayvanlarda, metabolik defektlerle sonuçlanan mutasyonlarýn apoptozis yoluyla hücre ölümüne yol açýp bir çok hastalýða neden olduðuna iþaret eden kanýtlar her geçen gün artmaktadýr. Yukarýda tarif edildiði gibi, RP de de rodopsin mutasyonu fotoreseptör kaybýna yol açmaktadýr. Apoptozisin büyüme faktörleriyle manipüle edilebileceði düþüncesi bir tedavi yaklaþýmýný da akla getirmiþtir. Bunun uygulanabilirliðinin ilk iþareti, basic fibroblast growth faktörün (bfgf) RCS ratlarýna subretinal enjeksiyonunun fotoreseptör hücre ömrünü uzatýldýðý gösteren bir çalýþmadýr 57. Normalde retinada ve RPE'nde bulunan bfgf'un bu etkisinin nörotropik bir faktör olmasýndan kaynaklandýðý düþünülmektedir. Ancak bfgf'ün dezavantajý özgünlüðünün olmamasýndan dolayý bir çok

6 70 Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri hücre tipini etkilemesidir. Nitekim tavþanlarda katarakt ve proliferatif vitreoretinopatiye neden olduðu gösterilmiþtir 58. Tavþanlarda intravitreal uygulanan brain derived neurotrophic factor (BDNF), ciliary neurotrophic factor (CNTF) ve bfgf'nin retinayý intraoküler basýnç artýþýyla indüklenen iskemik hasardan koruduðu gösterilmiþtir 59. Retinal dejenerasyonun bu þekilde tedavisinin avantajý, genetik defektin bilinmediðinde de kullanýlabilecek bir yöntem olmasýdýr. Ancak bu nörotropik faktörlerin ömrü hayvanlarda oldukça kýsadýr ve yaklaþýk bir ay kadar sürmektedir. Aylýk tekrarlanan intravitreal enjeksiyonlar da retina dekolmaný ve endoftalmi risklerini beraberinde getirecektir. Henüz insanlarda kullanýlmamýþ bu nörotropik faktörlerin etkili olmasý ve yan etkilerinin önüne geçilmesi durumunda yavaþ salýným sistemlerinin kullanýmý gündeme gelebilir. Bir diðer yeni geliþme aslýnda anti-parkison bir ilaç olan Deprenyl' in metaboliti Desmetildeprenyl' in antiapoptotik etkisinin keþfedilmesidir. Bu ilaç nöroprotektif etkisini, anti-apoptotik bcl-2 geninde overekspresyona sebep olarak göstermektedir. Henüz FDA onayý almamýþ olan Desmetildeprenyl' in ayný zamanda pro-apoptotik bax genini baskýladýðý da gösterilmiþtir.5,60 Bu kombine etki anti-parkinson dozun 1/10 u olan 1-2mg/100kg dozunda belirginleþmekte ve böylece yan etkiler minimal olmaktadýr. Bir çalýþmada bcl-2 geninin overekspresyonunun deneysel RP modelinde apoptozisi yavaþlattýðý ve engellediði gösterilmiþtir 38. Bu bilgiler ýþýðýnda 1-2mg/100kg/gün dozunda kullanýlacak Deprenyl'in RP'de apoptozisi yavaþlatarak etkili olabileceði düþünülmekte ve bu hipotezi desteklemek için Ianus Foundation adlý kuruluþ tarafýndan bir klinik çalýþma planlanmaktadýr 5. III. VÝTAMÝN A VE DÝÐER TEDAVÝ YÖNTEMLERÝ Vitamin A tedavisi Berson ve arkadaþlarý 61 tarafýndan vitamin A ve E nin RP seyri üzerine etkilerini araþtýrmak için kontrollü, randomize, çit-kör bir çalýþma yapýlmýþtýr. Yaþlarý 18 ve 49 arasýnda deðiþen 601 RP hastasý dört farklý gruba ayrýlmýþ. Birinci gruba günde ýu vitamin A (grup A), ikinci gruba günde 400 ýu vitamin E (grup E), üçüncü gruba bu vitaminlerin kombinasyonu (grup A+E) ve dördüncü gruba (kontrol grubu) az miktarda her iki vitamin (vitamin A 75 ýu, vitamin E 3 ýu) tedavisi verilmiþ ve hastalar kon ERG amplitüdleri ölçülerek takip edilmiþ. Her yýl için ortalama amplitüd kaybý grup A da %8,3, grup E de %11,8, grup A+E de %8,8 ve kontrol grubunda %10,0 olarak hesaplanmýþ. Sonuçta ýu vitamin A tedavisi alan hastalarda, vitamin A tedavisi almayan gruplara göre (kontrol ve E grubu) hastalýðýn seyrinin anlamlý olarak daha yavaþ olduðu yani progresyonun yavaþladýðý gösterilmiþ. Vitamin E tedavisi alan gruplarda ise (grup A+E ve E) almayan gruplara göre istatistiksel olarak anlamlý olmayan daha hýzlý bir ilerlemenin olduðu, bu tedavinin RP nin doðal seyri üzerine ters bir etkisinin olduðu gösterilmiþ. Tüm tedavilerin görme alaný üzerine anlamlý bir etkisinin olmadýðý ancak görme alaný parametreleri ile ERG datalarý arasýnda pozitif bir korelasyon olduðu ve uzun dönemde ýu vitamin A tedavisi alan hastalarda görme alanýndaki kaybýn almayanlara göre daha yavaþ olabileceði belirtilmiþ. Bu tedavi etkinliklerinin RP nin genetik tipleri arasýnda farklýlýk göstermediði de bildirilmiþ. Vitamin A fotoreseptör fonksiyonunun korunmasý ile sonuçlanan bir grup reaksiyonda rol alýr. RP hastalarý zayýflamýþ rod ve kon hücreleri veya anormal taþýyýcý proteinler nedeniyle retinaya yeterli miktarda vitamin A taþýma ya da tutmada baþarýlý olamazlar. Her þekilde de günlük vitamin A desteði fotoreseptör fonksiyonunu etkileyecek olasý serum retinol konsantrasyonundaki düþüþlere karþý koruma saðlýyor olabilir. Vitamin E tedavisi alan grupta almayan gruplara göre serum retinol konsantrasyonu daha düþük bulunmuþ ve bu dozdaki vitamin E nin, vitamin A absorbsiyonunu ve transportunu inhibe ederek etki ediyor olabileceði savunulmuþ. Bu bilgiler ýþýðýnda yetiþkin genel RP hastalarýna göz hastalýklarý uzmaný nezaretinde ýu vitamin A desteði verilmesi ve yüksek doz E vitamininden kaçýnýlmasý tavsiye edilmiþ. Ancak hastalara fazla doz almamalarý, bu tedavinin etkinliðinin ERG amplitüdleri üzerine olduðu ve görme keskinliðindeki azalmayý da yavaþlatacaðý þeklinde genelleþtirilmemesi gerektiði hatýrlatýlmalýdýr 62. Baþka bir çalýþmada da günlük ýu vitamin A uygulamasýnýn 12 yýl süre içinde diðer yönden saðlýklý yaþ arasýndaki 146 RP hastasýnda herhangi bir yan etki göstermediði ve bu süre ve dozdaki destek tedavisinin güvenli kabul edilebileceði savunulmuþtur 63. Genotip ve tedavi etkinliði arasýndaki olasý korelasyonu göstermek ve hangi tip RP hastalarýnýn vitamin A tedavisi için uygun olabileceðini araþtýrmak için Li ve ark. 64 tarafýndan iki farklý rodopsin mutasyonu, Thr17Met ve Pro347Ser mutasyonuna sahip farelere vitamin A destek tedavisi verilmiþ. Histolojik ve elektrofizyolojik deðerlendirme sonuçlarýna göre Thr17Met mutasyonu olanlarda tedavi etkili bulunurken, Pro347Ser mutasyonu olanlarda etkili olduðu gösterilememiþ. Bu farklý etkinin sebebi olarak, Thr17Met mutasyonunun rodopsini destabilize ettiði ve yüksek konsantrasyonlardaki 11-cis-retinalin stabil rodopsine baðlanýp miktarýný arttýrdýðý savunulmuþ. Pro347Ser mutasyonunun ise rod dýþ segmentinde kusurlu bir trafiðe sebep olduðu ve 11-cis-retinal baðlanmasý normal olduðu için A vitamininin bu mutasyonda faydalý olamadýðý belirtilmiþ. Eðer bu sonuç insanlarda da doðrulanýrsa RP hastalarýnýn tedavi öncesi genetik olarak tanýmlanmasý gerekecek ve bu durum RP tedavisinde farmako-genomik bir yaklaþýmý gündeme getirebilecektir. Docosahexaenoic asit (DHA) Bir omega-3 uzun zincirli poliansatüre yað asidi olan Docosahexaenoic asit (DHA), rod fotoreseptör membranlarýnýn major lipid bileþenidir ve membran bütünlüðünün korunmasýnda önemli rol aldýðý düþünülmektedir. XB-RP' li hastalarýn yaklaþýk %75' inde eritrosit DHA düzeyin normale göre %30-40 daha az

7 Ret - Vit 2004; 12 : olduðu gösterilmiþtir.65 Bu bilgiler ýþýðýnda DHA eksikliðinin fotoreseptör hücre ömrünü etkiliyor olabileceði düþünülerek Mizota ve ark. 66 tarafýndan bir çalýþmada DHA destek tedavisi alan hayvanlarýn kainic asidin nörotoksik etkilerinden daha az etkilendiði elektrofizyolojik ve histolojik olarak gösterilmiþtir. Hoffman ve ark. 67 XB-RP hastalarýnda eritrosit DHA konsantrasyonunu yükseltmek ve bunun hastalýðýn seyri üzerine olasý etkilerini araþtýrmak amacýyla erken dönem 23 XB-RP hastasýna günlük DHA destek tedavisi (400mg/gün) vererek hastalarý 4 yýl takip etmiþler. Çalýþmanýn sonuçlarý ARVO 2003 te sunulmuþ. Yaþlarý 4 ila 38 arasýnda deðiþen çalýþma grubunda eritrosit DHA düzeyleri tedavi öncesi deðerlere göre yaklaþýk 2,5 katýna çýkartýlmýþ ve plasebo grubuna göre % 40 lýk kon hücre kaybý düzeyine eriþim süresinin 2,1 yýl geciktirildiði belirtilmiþ. 4 yýllýk süre içinde hastalarda eritrosit DHA düzeyi artýþý ile kon ERG kaybýndaki azalma arasýnda anlamlý bir korelasyon bulunmuþ ve çalýþma boyunca hastalarda ilaca baðlý önemli bir yan etkiye rastlanmamýþ. Bu bulgularla XB-RP hastalarýnda uzun süreli DHA tedavisinin hastalýðýn progresyonunu yavaþlatmada faydalý olduðu savunulmuþ. DHA' nýn efektif dozunun bulunmasý ve diðer RP tiplerine etkisinin araþtýrýlmasý için ise baþka çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Kalsiyum Kanal Blokörleri RP hayvan modellerinde kullanýlan bir diðer farmakolojik ajan da kalsiyum kanal blokörleridir (KKB). Sistemik hipertansiyon için kullanýlan KKB lerinin intraselüler kalsiyum giriþini azaltýðý, vasküler kas hücrelerinde gevþemeye yol açtýðý ve dokularda kan akýmýný arttýrdýðý bilinmektedir.68 Yamazaki ve ark. 69 tarafýndan RCS ratlarýna 4 KKB (diltiazem, nicardipine, nilvadipine ve nifedipine) intraperitonal olarak uygulanmýþ ve sadece nilvadipin' in histolojik ve elektrofizyolojik olarak retinal dejenerasyonu yavaþlattýðý gösterilmiþtir. Baþka bir çalýþmada da diltiazem ile benzer sonuçlar elde edilmiþ ve bu etkinin L-tip kalsiyum kanallarýnýn blokajý ve kalsiyum akýmýnýn azaltýlmasý ile olabileceði savunulmuþtur 70. Ancak diltiazem' in retinal dejenerasyon üzerine bir etkisinin olmadýðýný belirten farklý hayvan modelleri ile yapýlan farklý çalýþmalar da mevcuttur 71,72. Hayvanlarda oluþan bu þüpheli koruyucu etkinin vazodilatatör etkiden mi yoksa intraselüler kalsiyum seviyelerini azaltýcý etkiden mi kaynaklandýðý ise açýk deðildir. Eðer bu etki intraselüler kalsiyum seviyelerinin azaltýlmasýna baðlý ise recoverin, guanilatsiklaz aktive edici protein ve kalmodulin gibi kalsiyum baðlayýcý proteinlerdeki düzensizlik sonucu oluþan fotoreseptör hücrelere aþýrý kalsiyum giriþi bu ajanlarýn kullanýmý ile engelleniyor olabilir. Bir diðer olasýlýk ta KKB' nin kalsiyum baðýmlý apoptotik süreci suprese ediyor olabileceðidir. RP de KKB nin olasý etkileri ve etki mekanizmalarý açýklamak için daha geniþ kapsamlý çalýþmalara ihtiyaç vardýr. Hiperbarik Oksijen Tedavisi Vingolo ve arkadaþlarý RP hastasýna üç yýl boyunca bir protokol þeklinde hiperbarik oksijen tedavisi (HBO) uygulamýþlar ve tedavi alan grupta kontrol grubuna göre ERG b-dalga amplitüdlerinde anlamlý bir artýþ olduðunu bildirmiþler. Yukarýda da bahsedildiði gibi RP de azalmýþ retinal oksijenizasyonun kýsýr bir döngü þeklinde fotoreseptör hücre ölümüne katkýda bulunduðu düþünülmektedir. Bu çalýþmada HBO tedavisinin plazmada çözünmüþ oksijen miktarý arttýrarak fotoreseptörlerin metabolik gereksinimlerini tamamlamalarýna yardým ettiði savunulmuþ. IV. RETÝNA TRANSPLANTASYONU Son yýllarda nöral transplantasyon alanýndaki geliþmeler dejeneratif retinal hastalýklarda da retina hücre transplantasyonunun muhtemel cerrahi bir strateji olabileceði umudunu doðurmuþtur. RP de fotoreseptör ve RPE dejenerasyonuna raðmen beyinle baðlantý kuran iç retina tabakalar nispeten korunmuþtur. Humayun ve ark. 74 RP li hastalarda iç retinanýn iþlevselliðini, elektriksel olarak uyarýlmasýnýn ýþýk hissine sebep olduðunu göstererek savunmuþlardýr. Ciddi görme kaybý olan RP' li hastalarýn postmortem histolojik incelemeleri iç nükleer ve ganglion hücre tabakalarýnýn %28 ila %88 oranýnda saðlam olduðunu göstermiþtir 75,76. RP tedavisindeki bir sonraki basamak hastalýklý fotoreseptörlerin yerine saðlam fotoreptörleri koymaktýr. Eðer hasar görmüþ bu hücreler yenileriyle deðiþtirilebilirse ve eðer bu yeni hücreler alýcýdaki fonksiyone kýsýmla nöronal baðlantý kurabilirse RP hastalarýnýn görme yeteneði biraz olsun arttýrýlabilir. Çalýþmalarda kayýp fotoreseptörlerin yerine yenilerini koymanýn olasý etkilerini incelemek için mikroagregat (retina parçacýklarý) 77 veya hücre süspansiyonlarý, 78 excimer lazer ile hazýrlanan immatür ya da matür retina tabakalarý gibi 79,80 farklý donör doku hazýrlama tekniklerini kullanýlmýþtýr. Mikroagregat þeklindeki transplantasyonda ana problem tabakalý düzenin kaybolup rozet formasyonunun geliþmesi, subretinal alanda düzenli bir tabaka yerine hücre kümelerinin oluþmasý olmuþtur. Ayrýca alýcý arasýnda olasý sinaptik etkileþimi önleyecek glial skar oluþumu gözlemlenmiþtir 77. Transplantasyon için tabaka þekildeki donör dokularýn kullanýlmasý bu problemi bir miktar çözmüþtür. Embriyonik retina tabakalarýnýn kullanýlmasý da alýcý tabaka ile daha iyi bir etkileþimin oluþmasýna neden olmuþtur. Ýlk defa yýlýnda yapýlan retina-retina transplantasyonundan sonra bu çalýþmalar hýz kazanmýþtýr. Hayvan ve insan gözlerine yapýlan RPE ve fotoreseptör hücre transplantasyonlarý teknik olarak bu hücrelerin alýcý gözlere transplante edilebileceðini ve aylarca canlý kalabileceðini göstermiþtir. Bir çalýþmada rod hücrelerinin tamamý ölmüþ ancak konlarýn bir kýsmýnýn hala canlý olduðu bir RP fare modeline saðlam bir fareden alýnan rod hücrelerinin bir tabaka halinde transplantasyonu, kalan kon hücrelerinin canlýlýðýný korumasýna sebep olmuþtur 82. Bu sonuç, rodlarýn, konlarýn yaþamasý için trofik bir faktör ürettiði fikrini desteklemiþtir. Rod-kon etkileþimi için öne sürülen bir baþka hipotezde rod kaybýnýn retinal oksijen kompozisyonunu bozarak konlarý etkiliyor olabileceðidir. Fotoreseptör transplantasyonun etkili olabileceðini

8 72 Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri düþündüren bir diðer mekanizma da nöral aðýn yeniden kurulmasýdýr. Kwan ve ark. 83 bir RP fare modeline normal farelerden alýnan fetal donör doku implantasyonunu gerçekleþtirmiþ ve histolojik olarak donör dokunun alýcýnýn retinal tabakalarýndan farklý ve devamlý bir tabaka þeklinde bulunduðu gözlemlemiþlerdir. Ayrýca özel sinaps boyalarý ve elektron mikroskobik çalýþmalarda da yeni sinaptik interfaza iþaret eden bulgular olduðu savunulmuþtur. Ýnsanda ilk fotoreseptör transplantasyonu 1997 yýlýnda Kaplan ve ark. 84 tarafýndan gerçekleþtirilmiþtir. Ýleri dönem iki RP hastasýna yetiþkin kadavra gözünden alýnan fotoreseptör tabakasý submaküler cerrahi teknikle subretinal alana nakledilmiþtir. Klinik cevabýn alýnamadýðý bu çalýþmada 12. ayýn sonunda alýcý gözünde herhangi bir ters etki ya da greft reaksiyonunun oluþmadýðý bildirilmiþtir. Berger ve ark. 85 da 8 RP hastasýna kadavra gözünden alýnan ve bu sefer excimer lazer ile hazýrlanan fotoreseptör tabakasýný nakletmiþ, ancak yine herhangi bir klinik cevap veya yan etki oluþumu bildirmemiþlerdir. Radtke ve ark. 86 iki ORRP hastasýna fetal nöral retina ve RPE' ni tek bir tabaka halinde fovea yakýnýna subretinal olarak transplante edilmiþler. Postoperatif takiplerde hastalardan birinin multifokal ERG kaydýnda transplantasyon sahasýna uyan bölgede 4. ayda ortaya çýkan ve 9. ayda kaybolan geçici bir dalga elde edilmiþ. Ayný grubun yaptýðý 87 sadece ýþýk hissi olan 5 RP hastasýna fetal retinanýn transplante edildiði diðer bir çalýþmada ise klinik cevap alýnamamýþ ancak fetal dokunun daha yüksek oranda tropik faktör oluþumuna sahip olmasý ve oksijene yetiþkin hücreler kadar baðýmlý olmadýklarý için transplantasyon sýrasýndaki travmadan daha az etkilenmesi nedeniyle yetiþkin dokuya göre daha avantajlý olduðu belirtilmiþ. Das ve ark. da RP hastasýna fetal nöroretinal dokuyu µl de yaklaþýk 4000 hücre içeren nöral retina süspansiyonu þeklinde nakletmiþ ve takipler sýrasýnda bazý hastalarda klinik deðiþiklikler saptandýðýný bildirmiþler. GK, 1. yýlda 3 hastada ýþýk hissinden EH ne, 8. ayda bir hastada ýþýk hissinden 20/200 ve bir hastada da 15 cmps dan 50 cmps ya çýkmýþ. Görme alanýndaki ýþýðý göremediði için kaydý alýnamayan ve GK 20/200 çýkan hastanýn bu dönemde ilk defa kaydý alýnabilmiþ ve fiksasyon noktasý çevresinde sensitivite üst temporalde en yüksek olacak þekilde 30 lik bir görme alaný saptanmýþ. 3 yýl boyunca takip eden GA muayenelerinde de buna benzer sonuçlar alýnmýþ. Yine GK 50 cmps olan hastada da 20 lik bir görme alaný saptanmýþ. Ortalama transplantasyon hacmi 77 µl iken bu hastalarda sýrasýyla 150 ve 125 µl transplantasyon yapýldýðý belirtilmiþ. Bu olumlu deðiþikliklerin spontan fluktuasyonlar veya plasebo etkisine baðlý olabileceði düþünülse de, postoperatif geç dönemde ortaya çýkmasý, aylarca devam etmiþ olmasý ve transplantasyon yapýlmayan diðer gözlerde saptanmamasý dikkat çekicidir. Eðer bu olumlu deðiþikliklerin transplantasyona baðlý olduðunu kabul edersek, histopatolojik verilere ulaþana kadar olasý mekanizma yoruma açýk kalacaktýr. Ancak hayvanlarda gösterilen sinaptik baðlantý geliþimi ya da donör hücrelerden salýnan trofik maddeler muhtemel mekanizmalardýr. Ýnsanlarda yapýlan tüm bu çalýþmalar retina transplantasyonun güvenliðini araþtýrmak için tasarlanmýþ faz 1 klinik çalýþmalardýr. Nöral retina transplantasyonunun RP li hastalardaki etkinliði ancak bir sonraki basamak olan, sonuçlar için kantitatif testlerin kullanýldýðý ve istatistiksel analizlerin yapýldýðý faz 2 klinik çalýþmalar ile belirlenebilir. Bir yandan da bazý araþtýrma gruplarýnýn retinal transplantasyonu bir hakikat yapmaya çalýþtýðý görülmektedir. Makülada 500 bin, tüm retinada 120 milyon fotoreseptör iç retina tabakalarý ile birçok baðlantý kurar. Þüphesiz ki ideal, bu hücrelerin alýcý retinasýna yerleþtirilmesinin fonksiyonel baðlantýlara yol açabilmesi iken, retina organizasyonundaki karmaþýklýk bu basit temasýn görme fonksiyonunda restorasyona yol açmasýnýn pek mümkün olmadýðýný da düþündürmektedir. Sitokinlerin ve growth faktörlerin hücresel farklýlaþma ve baðlantý (synaptogenesis) üzerine olan karýþýk etkileri de aydýnlatýlmayý beklemektedir. Bu mekanizmalarýn tam olarak öðrenilmesi ve çalýþtýrýlmasý retinal transplantasyonun baþarýsýný muhtemelen büyük oranda arttýracaktýr 89. V. RETÝNAL PROTEZLER Ýç nükleer ve ganglion hücre tabakalarýnýn korunmuþ olmasýndan dolayý günümüzde bir dizi araþtýrmacýnýn retinal dejenerasyon ve yaþa baðlý maküla dejenerasyonlu hastalarda daha iyi görmeye katký saðlayabilecek, retinanýn direkt elektriksel olarak uyarýlmasý ile çalýþan retinal protezler üzerinde araþtýrmalarý mevcuttur. Retinal protez uygulamalarý için birinci derecedeki adaylar RP hastalarýdýr. RP de çok daha ciddi körlük oluþturduðundan bu hastalarýn görmesinde meydana gelecek en küçük artýþ bile hasta için yararlý olacaktýr 60. yaþ üzerindeki en önemli körlük nedeni olan yaþa baðlý maküla dejenerasyonunda ise periferal görmenin korunmakta olduðu ve merkezi görmenin de çoðu kez 0.05 düzeylerinde sabit kaldýðý düþünülürse yaþa baðlý makula dejenerasyonlarýnda retinal implantlarýn daha iyi bir görme saðlamasý gerekmektedir 90. Retinal protezler epiretinal ya da subretinal alana yerleþtirilebilir ve her iki grupta da çalýþýlmaktadýr. Epiretinal protezlerde elektrodlar ganglion tabakasý üzerine yerleþtirilirken, subretinal protezler nöral retina ile RPE arasýna yerleþtirilmektedir. 90, yýlýnda Humayun ve ark elektrottan oluþan bir epiretinal implatý 74 yaþýnda ýþýk hissi olmayan X'e baðlý RP li bir hastaya implante etmiþler ve ilk 10 haftada yapýlan testlerde hastanýn 120cm uzaklýktaki bir ýþýk spotunu fark edebildiði, karanlýk odada 2 metre uzaklýkta hareket eden parlak ýþýðý lokalize edebildiði ve normal aydýnlatma koþullarýnda koyu renkli bir cismin hareketini algýlayabildiðini bildirmiþlerdir. Geliþtirilmekte olan bir diðer protez de kültürü yapýlan nöronlarýn mikro elektro mekanik sistemin elektrotlarýna tutunduðu hibrit retinal

9 Ret - Vit 2004; 12 : protezlerdir 90,93. Ayrýca bir grup araþtýrmacýda fotoreseptörlerin sinaptik davranýþlarýný taklit edecek nörotransmiter salýveren mikro akýþkan daðýtým sistemli kimyasal protezler üzerinde yoðunlaþmaktadýr 94,95. Retinal protezler dýþýnda optik sinir ve direkt kortikal protezler üzerinde de çalýþmalar mevcuttur. Belçika da bir araþtýrma grubu RP' li bir hastaya optik sinir protezi implantasyonu gerçekleþtirmiþ ve hastanýn fosfenler (ýþýk þeklinde görsel algýlar) ve deðiþik geometrik þekilleri algýlayabildiðini bildirmiþlerdir 96,97. Kortikal protezlerde ise oksipital alanda görme korteksine yerleþtirilen mikro elektrotlar ile yine fosfenlerin algýlandýðý bildirilmiþtir.98 B. KOMPLÝKASYONLARIN TEDAVÝSÝ RP ile sýk birlikteliði olan arka subkapsüler katarakt bazý hastalarda santral görme kaybýnýn asýl sebebi olabilir. Bu tip hastalarda maküladaki saðlam RPE görünümü de potansiyel görme fonksiyonuna iþaret edebilir. Bu hastalarda eðer kriterler uygunsa katarakt cerrahisi yapýlabilir, çünkü cerrahinin hastalýðýn gidiþini hýzlandýrdýðýna ait bulgular yoktur. Ancak cerrahi öncesi hastalar, potansiyel görme artýþýný sadece santral görmelerinde hissedecekleri ve görme alanlarýnda herhangi bir artýþ olmayacaðý konusunda uyarýlmalýdýr. Jackson ve ark RP'li göze uyguladýklarý katarakt cerrahisi sonrasý hastalarýn %77'sinde GK' nde artýþ, %63'ünde arka kapsül opasifikasyonu ve % 21'inde postoperatif maküler ödem olduðunu bildirmiþlerdir. RP'li hastalarda cerrahi sonrasý kapsüler opasifikasyon riskinin fazla olmasý ve anterior kapsül kontraksiyonu görülebilmesine raðmen hastalarýn tamamýna yakýnýn görmelerinde artýþ hissettikleri belirtilmiþ. RP hastalarýnda görme keskinliðinde azalmaya sebep olan bir diðer komplikasyon da % 5 ila 10 arasýnda görülen kistoid maküler deðiþikliklerdir. Patolojisi tam olarak aydýnlatýlamasa da RPE pompa mekanizmasýndaki yetersizlik nedeniyle ya da otoimmün mekanizmalar nedeniyle oluþtuðu düþünülmektedir. Kistoid maküler ödem (KMÖ), bu hastalarda zaten azalmýþ olan santral görmeyi daha da azaltarak hastalarýn yaþam kalitesini düþürür. KMÖ tedavisinde grid lazer, kortikosteroidler, acetazolamide, methazolamide ve dorzolamide gibi karbonik anhidraz inhibitörleri ve vitrektomi denenmiþ tedavi yöntemleridir Yardým Ve Destek Genel kaný RP'li hastalarda ýþýk maruziyetinin retinal dejenerasyona katkýda bulunduðu yönündedir. Rodopsin mutasyonlu bir grup fareden karanlýk koþullarda yetiþtirilenlerde, aydýnlýk þartlarda yetiþtirilenlere göre fotoreseptör dejenerasyonun histolojik ve elektrofizyolojik olarak daha az olduðu gösterilmiþtir 103. Bununla beraber bir gözlerine günde 8-10 saat opak kontakt lens takýlan iki RP hastasýnda, beþinci yýlýn sonunda gözler arasýnda hastalýðýn seyri açýsýndan fark görülmediði de bildirilmiþtir.104 Bazý hastalar sarý fotokromatik gözlük kullanma tercihinde bulunmaktadýrlar. Daha fazlasý öðrenilene kadar hastalara þiddetli güneþ ýþýðýndan korunmalarý ve dýþarýda en iyi konforu saðladýklarý güneþ gözlüklerini seçmeleri konusunda tavsiyelerde bulunulabilir. Her ne kadar stereopsis ve görüntünün çok küçülmesi gibi sorunlar popüler olmalarýný engellemiþ olsa da, retinal dejenerasyonun maküler fonksiyonlarý etkilediði ve santral görmeyi azalttýðý bazý hastalarda teleskopik gözlükler de semptomatik bir rahatlama saðlayabilir. Eðer baþlangýç katarakt hastalarýn GK'de azalmaya ve glare hissine yol açýyorsa, nispeten erken de olsa katarakt cerrahisi tavsiye edilebilir. Hastalardaki körlük endiþesi psikolojik bazý problemlere de yol açabilir. Hastalar hastalýklarýnýn tipi ve doðal seyri hakkýnda da bilgilendirilmelidirler. Ayrýca hastalara devam eden yeni tedavi seçenekleri ve geliþmelerden de bahsedilmeli ve hastalar komplikasyonlarýn ve hastalýðýn seyrinin takibi için kontrollere çaðýrýlmalýdýr. RP hastalarýna yaklaþýmda önemli bir konu da onlarý potansiyellerine uygun iþ sahalarýna ve mesleklere yönlendirmektir. SONUÇ Tüm bu bilgiler ýþýðýnda günümüz þartlarýnda ülkemizde yetiþkin RP hastalarýna gebelikte kullanýlmamasý, A vitamininden zengin diyetten kaçýnýlmasý ve hipervitaminoza dikkat edilmesi þartýyla iu vitamin A tedavisi verilebilir. Ülkemizde bulunan preparatlar; Avicap ve Avigen 30000ýu ve Natural vit A 8000iu þeklindedir. Bunun yaný sýra yakýn gelecekte tedavi seçenekleri arasýna katýlabilecek diðer seçenekler apoptozisi azaltan ya da engelleyen ilaçlar ve nörotrofik ilaçlar olacaktýr. KAYNAKLAR 1- Duane' s Clinical Ophthalmology 2002 CD-Rom Edition 2- Albert and Jacobiec: Principles and Practice of Ophthalmology 1995 CD-Rom Edition 3- Sharma RK, Ehinger B.: Management of Hereditary Retinal Degenerations: Present Status and Future Directions. Surv Ophthalmol 1999; 43: , 4- Yeung KY, Baum L, Chan WM et al. Molecular diagnostics for retinitis pigmentosa. Clin Chim Acta : Baumgartner WA.: Etiology, pathogenesis, and experimental treatment of retinitis pigmentosa. Med Hypotheses May; 54: van Soest S, Westerveld A, de Jong PT et al.: Retinitis pigmentosa: defined from a molecular point of view. Surv Ophthalmol. 1999; 43: Chong V Bird AC.: Management of inherited outer retinal dystrophies: present and future. Br J Ophthalmol 1999; 83: Adler R.: Mechanisms of photoreceptor death in retinal degeneration: from the cell biology of the 1990s to the ophthalmology of the 21st century. Arch Ophthalmol 1996; 141: Nickles RW, Zack DJ.: Apoptosis in ocular disease: a molecular overview. Ophthalmic Genetics 1996; 17: Wong P.: Apoptosis, retinitis pigmentosa, and degeneration. Biochem. Cell Biol. 1994; 72: Chang GQ, Hao Y, Wong F. Apoptosis: final common pathway of photoreceptor death in rd, rds, and rhodopsin mutant mice. Neuron 11: 1993; Tatton WG., Olanow CW.: Apoptosis in neurodegenerative disease: the role of mitochondria. Biochim Biophys Acta 1999; 1410: Susin S. A., Zamzami N., Kroemer G.: Mitochondria as

10 74 Retinitis Pigmentozada Geliþtirilmekte Olan Tedavi Seçenekleri regulators of apoptosis: doubt no more. Biochim Biophys Acta 1998; 1366: Milam AH, Li ZY, Cideciyan AV, et al.: Clinicopathologic effects of the Q64ter rhodopsin mutation in retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996; 37: Li ZY, Jacobson SG, Milam AH.: Autosomal dominant retinitis pigmentosa caused by the threonine-17-methionine rhodopsin mutation: retinal histopathology and immunocytochemistry. Exp Eye Res. 1994; 58: Wong F.: Investigating retinitis pigmentosa: a laboratory scientist's perspective. Progress in Retinal Eye Research 1997; 16: Bird AC.: Investigation of disease mechanisms in retinitis pigmentosa. Ophthalmic Paediatr Genet. 1992; 13: Porrello K, Bhat SP, Bok D.: Detection of interphotoreceptor retinoid binding protein (IRBP) mrna in human and conedominant squirrel retinas by in situ hybridization. J. Histochem Cytochem. 1991; 39: Newell FW.: Ophthalmology: Principles and concepts. New York: Mosby, 1992; Inglehearn CF, Tarttelin EE, Plant C, et al.: A linkage survey of 20 dominant retinitis pigmentosa families: frequencies of nine known loci and evidence for further heterogeneity. J Med Genet 1998; 35: Goldberg AFX, Molday RS: Subunit composition of the peripherin/ rds-rom-1 disk rim complex from rod photoreceptors: hydrodynamic evidence for a tetrameric quaternary structure. Biochemistry 1996; 35: Sanyal S, de Ruiter A, Hawkins RK: Development and degeneration of retina in rds mutant mice: light microscopy. J Comp Neurol 1980; 194: Hawkins RK, Jansen HG, Sanyal S: Development and degeneration of retina in rds mutant mice: photoreceptor abnormalities in the heterozygotes. Exp Eye Res, 1985; 41: Huang SH, Pittler SJ, Huang X, et al: Autosomal recessive retinitis pigmentosa caused by mutations in the a-subunit of rod cgmp phosphodiesterase. Nat Genet 1995; 11: McLaughlin ME, Sandberg MA, Berson EL, et al.: Recessive mutations in the gene encoding the b-subunit of rod phosphodiesterase in patients with retinitis pigmentosa. Nat Genet, 1993; 4: Dryja TP, Finn JT, Peng YW, et al.: Mutation in the gene encoding the a-subunit of the rod cgmp-gated channel in autosomal recessive retinitis pigmentosa. Proc Natl Acad Sci USA, 1995; 92: Hayes KC.: Retinal degeneration in monkeys induced by deficiencies of vitamin E or A. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1974; 13: Maw MA, Kennedy B, Knight A, et al.: Mutation of the gene encoding cellular retinaldehyde-binding protein in autosomal recessive retinitis pigmentosa. Nat Genet 1997; 17: Gu S, Thompson DA, Srikumari CR, et al.: Mutations in RPE65 cause autosomal recessive childhood-onset severe retinal dystrophy. Nat Genet, 1997; 17: Fujita R, Buraczynaka M, Gieser L et al: Analysis of the RPGR gene in 11 pedigrees with the retinitis pigmentosa type 3 genotype: paucity of mutations in the coding region but splice defects in two families. Am J Hum Genet, 1997; 61: Cremers FPM, van de Pol DJR, van Driel M, et al.: Autosomal recessive retinitis pigmentosa and cone-rod dystrophy caused by splice mutations in the Stargardt's disease. ABCR. Hum Mol Genet, 1998; 7: Hagstrom SA, North MA, Nishina PM, et al.: Recessive mutations in the gene encoding the tubbylike protein TULP1 in patients with retinitis pigmentosa. Nat Genet, 1998; 18: Berson EL, Rosner B, Sandberg MA, et al.: Ocular findings in patients with autosomal dominant retinitis pigmentosa and rhodopsin, proline-347-leucine. Am J Ophthalmol 1991; 111: Berson EL, Sandberg MA, Rosner B, et al.: Natural course of retinitis pigmentosa over a three-year interval. Am J Ophthalmol. 1985; 99: Grant CA, Berson EL.: Treatable forms of retinitis pigmentosa associated with systemic neurological disorders. Int Ophthalmol Clin. 2001; 41: Dejneka NS, Bennett J.: Gene therapy and retinitis pigmentosa: advances and future challenges. Bioessays. 2000; 23: Hauswirth WW, Beaufrere L.: Ocular gene therapy: Quo Vadis? Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41: Chen J, Flannery JG, LaVail MM, et al.: bcl-2 overexpression reduces apoptotic photoreceptor cell death in three different retinal degenerations. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: Bennett J, Zeng Y, Bajwa R, et al.: Adenovirus mediated delivery of rhodopsin-promoted bcl-2 results in a delay in photoreceptor cell death in the rd/rd mouse. Gene Therapy 1998; 5: Nir I, Kedzierski W, Chen J, et al.: Expression of Bcl-2 protects against photoreceptor degeneration in retinal degeneration slow (rds) mice. J Neurosci. 2000; 20: Cayouette M, Behn D, Sendtner M, et al.: Intraocular gene transfer of ciliary neurotrophic factor prevents death and increases responsiveness of rod photoreceptors in the retinal degeneration slow mouse. J Neurosci 1998; 18: Liang, FQ, Dejneka, NS, Cohen, DR, et al.: AAV-mediated delivery of ciliary neurotrophic factor prolongs photoreceptor survival in the rhodopsin knockout mouse. Mol Ther. 2001; 3: Akimoto M, Miyatake SI, Kogishi JI, et al.: Adenovirally expressed basic fibroblast growth factor rescues photoreceptor cells in RCS rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40: Blanquet, PR, Jonet, L.: Signal-regulated proteins and fibroblast growth factor receptors: comparative immunolocalization in rat retina Neurosci Lett. 1996; 214: Lau D, McGee LH, Zhou S, et al.: Retinal degeneration is slowed in transgenic rats by AAV-mediated delivery of FGF-2. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: Doudna, JA, Cech, TR.: The chemical repertoire of natural ribozymes. Nature 2002; 418: Lewin AS, Drenser KA, Hauswirth WW, et al.: Ribozyme rescue of photoreceptor cells in a transgenic rat model of autosomal dominant retinitis pigmentosa. Nature Med 1998; 4: LaVail MM, Yasumura D, Matthes MT, et al.: Ribozyme rescue of photoreceptor cells in P23H transgenic rats: longterm survival and late-stage therapy. Proc Natl Acad Sci USA; 97: Lem J, Flannery JG, Li T, et al: Retinal degeneration is rescued in transgenic rd mice by expression of the cgmp phosphodiesterase beta subunit. Proc Natl Acad Sci USA; 1992; 89: McLaughlin ME, Sandberg MA, Berson EL, et al.: Recessive mutations in the gene encoding the beta-subunit of rod phosphodiesterase in patients with retinitis pigmentosa. Nat Genet 1993; 4: Kumar-Singh R, Farber DB: Encapsidated adenovirus minichromosome-mediated delivery of genes to the retina: application to the rescue of photoreceptor degeneration. Hum Mol Genet 1998; 7: Takahashi M, Miyoshi H, Verma IM, et al.: Rescue from photoreceptor degeneration in the rd mouse by human immunodeficiency virus vector-mediated gene transfer. J Virol 1999; 73: D'Cruz PM, Yasumura D, Weir J, et al.: Mutation of the receptor tyrosine kinase gene Mertk in the retinal dystrophic RCS rat. Hum. Mol. Genet 2000; 9: Gal A, Li Y, Thompson DA, et al.: Mutations in MERTK, the human orthologue of the RCS rat retinal dystrophy gene, cause retinitis pigmentosa. Nat Genet. 2000; 26: Vollrath D, Feng W, Duncan JL, et al.: Correction of the retinal dystrophy phenotype of the RCS rat by viral gene transfer of Mertk. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001; 98: Smith AJ, Schlichtenbrede FC, Tschernutter M et al.: AAV- Mediated Gene Transfer Slows Photoreceptor Loss in the RCS Rat Model of Retinitis Pigmentosa. Mol Ther. 2003; 8: Faktorovich EG, Steinberg RH, Yasumura D et al.: Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor. Nature, 1990; 347: Borhani H, Peyman GA, Rahimy MH et al. Vitreoretinal toxicity of

11 Ret - Vit 2004; 12 : basic fibroblast growth factor. Int Ophthalmol 1993; 17: Unoki K, LaVail MM.: Protection of the rat retina from ischemic injury by brain-derived neurotrophic factor, ciliary neurotrophic factor, and basic fibroblast growth factor. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994;35: Tatton W. G., Chalmers-Redman R. M.: E. Modulation of gene expression rather than monoamine oxidase inhibition: (-)- deprenyl-related compounds in controlling neurodegeneration. Neurology 1996; 47: Berson EL, Rosner B, Sandberg MA et al.: A randomized trial of vitamin A and vitamin E supplements for retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1993; 111: Massof RW, Finkelstein D.: Supplemental vitamin A retards loss of ERG amplitude in retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol. 1993; 111: Sibulesky L, Hayes KC, Pronczuk A et al.: Safety of <7500 RE (<25000 IU) vitamin A daily in adults with retinitis pigmentosa. Am J Clin Nutr. 1999;69: Li T, Sandberg MA, Pawlyk BS et al.: Effect of vitamin A supplementation on rhodopsin mutants threonine-17- tomethionine and proline-347-to-serine in transgenic mice and in cell cultures. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95: Hoffman DR, Birch DG.: Docosahexaenoic acid in red blood cells of patients with X-linked retinitis pigmentosa. Invest Ophthalmol Vis Sci 1995; 36: Mizota A, Sato E, Taniai M et al.: Protective effects of dietary docosahexaenoic acid against kainate-induced retinal degeneration in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2001;42: Hoffman DR, Wheaton DH, Locke KD et al.: Four-Year Outcomes from a Randomized Clinical Trial of Docosahexaenoic Acid (DHA) Supplementation in X-Linked Retinitis Pigmentosa (abstract) Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44: Freher M, Challapalli S, Pinto JV et al.: Current status of calcium channel blockers in patients with cardiovascular disease. Curr Probl Cardiol. 1999; 24: Yamazaki H, Ohguro H, Maeda T et al.: Preservation of retinal morphology and functions in Royal College Surgeons Rat by Nilvadipine, a Ca antagonist. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43: Frasson M, Sahel JA, Fabre M. et al.: Retinitis pigmentosa: rod photoreceptor rescue by a calcium-channel blocker in the rd mouse. Nat Med. 1999;5: Bush RA, Kononen L, Machida S et al.: The effect of calcium channel blocker diltiazem on photoreceptor degeneration in the rhodopsin Pro23His rat. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41: Pearce-Kelling SE, Aleman TS, Nickle A, et al.: Calcium channel blocker D-cis-diltiazem does not slow retinal degeneration in the PDE6B mutant rcd1 canine model of retinitis pigmentosa. Mol Vis. 2001;7: Vingolo EM, Pelaia P, Forte R et al.: Does hyperbaric oxygen (HBO) delivery rescue retinal photoreceptors in retinitis pigmentosa? Doc Ophthalmol 1999; 97: Humayun M, de Juan E Jr, Dagnelie G, et al.: Visual perception elicited by electrical stimulation of retina in blind humans. Arch Ophthalmol 1996;114: Stone JL, Barlow WE, Humayun MS et al.: Morphometric analysis of macular photoreceptors and ganglion cells in retinas with retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1992; 110: Santos A, Humayun MS, de Juan E Jr et al.: Preservation of the inner retina in retinitis pigmentosa. A morphometric analysis. Arch Ophthalmol. 1997; 115: Gouras, P, Du J, Kjeldbye H et al.: Long-term photoreceptor transplants in dystrophic and normal mouse retina. Invest Ophthalmol Visual Sci 1994; 35: Gouras, P, Du J, Gelanze M, et al.: Transplantation of photoreceptors labelled with tritiated thymidine into RCS rats. Invest Ophthalmol Visual Sci. 1991; 32: Huang, JC, Ishida M, Hersh P et al.: Preparation and transplantation of photoreceptor sheets. Curr Eye Res 1998; 17: Tezel, TH, Kaplan HJ.: Harvest and storage of adult human photoreceptor cells: The Vibratome compared to the excimer laser. Curr. Eye Res. 1998; 17: Turner JE, Blair JR.: Newborn rat retinal cells transplanted into a retinal lesion site in adult host eyes. Brain Res. 1986; 391: , 82- Mohand-Said S, Hicks D, Dreyfus H et al.: Selective transplantation of rods delays cone loss in a retinitis pigmentosa model. Arch Ophthalmol 2000; 118: Kwan AS, Wang S, Lund RD.: Photoreceptor layer reconstruction in a rodent model of retinal degeneration. Exp Neurol 1999; 159: Kaplan HJ, Tezel TH, Berger AS et al.: Human photoreceptor transplantation in retinitis pigmentosa. A safety study. Arch Ophthalmol 1997; 115: Berger AS, Tezel TH, Del Priore LV et al.: Photoreceptor transplantation in retinitis pigmentosa: short-term follow-up. Ophthalmology. 2003; 110: Radtke ND, Aramant RB, Seiler MJ et al.: Preliminary report: indications of improved visual function following retina sheet transplantation to retinitis pigmentosa patients. Am J Ophthalmol 1999; 128: Radtke ND, Seiler MJ, Aramant RB et al.: Transplantation of intact sheets of fetal neural retina with its retinal pigment epithelium in retinitis pigmentosa patients. Am J Ophthalmol. 2002; 133: Das T, del Cerro M, Jalali S et al.: The Transplantation of Human Fetal Neuroretinal Cells in Advanced Retinitis Pigmentosa Patients: Results of a Long-Term Safety Study. Exp Neurol. 1999; 157: Berson EL, Jakobiec FA: Neural retinal cell transplantation: ideal versus reality. Ophthalmology. 1999;106: Gürelik, G., Hasanreisoðlu B.: Retinal Protezler. Ret-Vit 2002; 1: Zrenner, E.: Will retinal implants restore vision. Science, 2002; 295: Humayun VS, Weiland JD, Fujii GY et al.: Visual perception in a blind subject with a chronic microelectronic retinal prosthesis. Vision Res.2003;43; Ito Y, Yagi T, Kanda H et al.: A culture of neurons on a microelectrode array in hybrid retinal implant. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40: Peterman MC, Mehenti NC, Bilbao KV et al.: The Artificial Synapse Chip: A Flexible Retinal Interface Based on Directed Retinal Cell Growth and Neurotransmitter Stimulation. Artif Organs. 2003;27: Vastag B.Y: Future eye implants focus on neurotransmitters. JAMA. 2002; 16;288: Veraart C, Raftopoulos C, Mortimer JT et al.: Visual sensations produced by optic nerve stimulation using an implanted selfsizing spiral cuff electrode. Brain Research 1998;813: Veraart C, Wanet-Defalque MC, Gerard B et al.: Pattern recognition with the optic nerve visual prosthesis. Artif Organs. 2003;27: Schmidt EM, Bak MJ, Hambrecht FT et al.: Feasibility of a visual prosthesis for the blind based on intracortical microstimulation of the visual cortex. Brain 1996; 119: Jackson H et al.: Outcome of cataract surgery in patients with retinitis pigmentosa. Br J Ophthalmol. 2001; 85: Fishman GA, Gilbert LD, Fiscella RG et al.: Acetazolamide for treatment of chronic macular edema in retinitis pigmentosa. Arch Ophthalmol 1989; 107: Grover S, Fishman GA, Fiscella RG et al.: Efficacy of dorzolamide hydrochloride in the management of chronic cystoid macular edema in patients with retinitis pigmentosa. Retina 1997; 17: Garcia-Arumi J, Martinez V, Sararols L et al.: Vitreoretinal surgery for cystoid macular edema associated with retinitis pigmentosa. Ophthalmology. 2003; 110: Naash ML, Peachey NS, Li ZY et al.: Light-induced acceleration of photoreceptor degeneration in transgenic mice expressing mutant rhodopsin. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996; 37: Berson EL.: Light deprivation and retinitis pigmentosa. Vision Res. 1980; 20:

Yaþlanma ile birlikte deri ve saçlarda görülen

Yaþlanma ile birlikte deri ve saçlarda görülen 9 Prof. Dr. Selçuk BÖLÜKBAÞI Yaþlanma ile birlikte deri ve saçlarda görülen deðiþiklikler gibi vücut duruþunda ve yürüyüþünde de deðiþiklikler meydana gelir. Kas-iskelet sistemi vücudun destek ve temelidir.

Detaylı

0.2-200m3/saat AISI 304-316

0.2-200m3/saat AISI 304-316 RD Firmamýz mühendisliðinde imalatýný yaptýðýmýz endüstriyel tip hava kilidleri her türlü proseste çalýþacak rotor ve gövde seçeneklerine sahiptir.aisi304-aisi316baþtaolmaküzerekimya,maden,gýda...gibi

Detaylı

Retina Distrofileri. Retinal Dystrophies. Şengül ÖZDEK 1 ABSTRACT GİRİŞ

Retina Distrofileri. Retinal Dystrophies. Şengül ÖZDEK 1 ABSTRACT GİRİŞ Retina Distrofileri Retinal Dystrophies Şengül ÖZDEK 1 Derleme Editorial Review ÖZ Retina distrofileri geri dönüşümü olmayan fotoreseptör hasarı ile giden, kalıtsal, genetiği karmaşık, birbiri ile örtüşebilen

Detaylı

Prof.Dr. A. Hakan Durukan GATF Göz Hastalıkları Anabilim Dalı

Prof.Dr. A. Hakan Durukan GATF Göz Hastalıkları Anabilim Dalı Prof.Dr. A. Hakan Durukan GATF Göz Hastalıkları Anabilim Dalı TOD Tıbbi Retina Birimi 1. Retina Günleri, 2013 Finansal İlinti Beyanı Sunumda adı geçen ruhsat/izin sahipleri veya ürünlerle herhangi bir

Detaylı

1. ÝTHÝB TEKNÝK TEKSTÝL PROJE YARIÞMASI

1. ÝTHÝB TEKNÝK TEKSTÝL PROJE YARIÞMASI Yarýþmanýn Amacý 1. ÝTHÝB 1.ÝTHÝB Teknik Tekstiller Proje Yarýþmasý, Ýstanbul Tekstil ve Hammaddeleri Ýhracatçýlarý Birliði'nin Türkiye Ýhracatçýlar Meclisi'nin katkýlarýyla Türkiye'de teknik tekstil sektörünün

Detaylı

Spor Bilimleri Derneði Ýletiþim Aðý

Spor Bilimleri Derneði Ýletiþim Aðý Spor Bilimleri Derneði Ýletiþim Aðý Spor Bilimleri Derneði, üyeler arasýndaki haberleþme aðýný daha etkin hale getirmek için, akademik çalýþmalar yürüten bilim insaný, antrenör, öðretmen, öðrenci ve ilgili

Detaylı

Kalıtsal Retinopatilerde Retina Pigment Epiteli nin Önemi ve Tünelin Sonundaki Işık: Retinitis Pigmentosa / Leber Congenital Amaurosis in Genetiği

Kalıtsal Retinopatilerde Retina Pigment Epiteli nin Önemi ve Tünelin Sonundaki Işık: Retinitis Pigmentosa / Leber Congenital Amaurosis in Genetiği Kalıtsal Retinopatilerde Retina Pigment Epiteli nin Önemi ve Tünelin Sonundaki Işık: Retinitis Pigmentosa / Leber Congenital Amaurosis in Genetiği Nuray Altıntaş Özet Kalıtsal retina dejenerasyonlarının

Detaylı

Telomeraz enzim eksikliğinin tedavisinde yeni yaklaşımlar. Prof. Dr. Fatma İnanç Tolun 08.11.2013 / Kahramanmaraş

Telomeraz enzim eksikliğinin tedavisinde yeni yaklaşımlar. Prof. Dr. Fatma İnanç Tolun 08.11.2013 / Kahramanmaraş Telomeraz enzim eksikliğinin tedavisinde yeni yaklaşımlar Prof. Dr. Fatma İnanç Tolun 08.11.2013 / Kahramanmaraş Sunum Akışı DNA replikasyonu Telomer Telomeraz Telomeraz eksikliğinde görülen hastalıklar

Detaylı

PANEL RADYATÖRLERÝ MV 21 geprüfte Sicherheit

PANEL RADYATÖRLERÝ MV 21 geprüfte Sicherheit MV 1 geprüfte Sicherheit Teknik Katalog PANEL RADYATÖRLERÝ EN 44 ISO 9001:000 T S E BAG UV PRODUCTO CONFORME A NORMAS Épitésügyi Minóségellenórzó Intézet GÝRÝÞ Bu katalog genelinde siz sayýn müþterilerimize,

Detaylı

Modüler Proses Sistemleri

Modüler Proses Sistemleri Ürünler ve Hizmetlerimiz 2011 Modüler Proses Makineleri Modüler Proses Sistemleri Proses Ekipmanlarý Süt alým tanklarý Süt alým degazörleri Akýþ transfer paneli Vana tarlasý Özel adaptör Tesisat malzemeleri

Detaylı

KÖK HÜCRE ( Stem cell ) TEDAVİSİ Kök hücre temelli rejeneratif ve trofik tedaviler

KÖK HÜCRE ( Stem cell ) TEDAVİSİ Kök hücre temelli rejeneratif ve trofik tedaviler KÖK HÜCRE ( Stem cell ) TEDAVİSİ Kök hücre temelli rejeneratif ve trofik tedaviler Dr. Emin ÖZMERT Ankara Üniversitesi Vehbi Koç Göz Hastanesi Retina Günleri 2013 / İSTANBUL RETİNA PİGMENT EPİTELİ Dış

Detaylı

ÇEVRE VE TOPLUM. Sel Erozyon Kuraklýk Kütle Hareketleri Çýð Olaðanüstü Hava Olaylarý: Fýrtýna, Kasýrga, Hortum

ÇEVRE VE TOPLUM. Sel Erozyon Kuraklýk Kütle Hareketleri Çýð Olaðanüstü Hava Olaylarý: Fýrtýna, Kasýrga, Hortum ÇEVRE VE TOPLUM 11. Bölüm DOÐAL AFETLER VE TOPLUM Konular DOÐAL AFETLER Dünya mýzda Neler Oluyor? Sel Erozyon Kuraklýk Kütle Hareketleri Çýð Olaðanüstü Hava Olaylarý: Fýrtýna, Kasýrga, Hortum Volkanlar

Detaylı

MedYa KÝt / 26 Ýnsan Kaynaklarý ve Yönetimi konusunda Türkiye nin ilk dergisi HR DergÝ Human Resources Ýnsan Kaynaklarý ve Yönetim Dergisi olarak amacýmýz, kurulduðumuz günden bu yana deðiþmedi: Türkiye'de

Detaylı

Hücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015

Hücre zedelenmesi etkenleri. Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Hücre zedelenmesi etkenleri Doç. Dr. Halil Kıyıcı 2015 Homeostaz Homeostaz = hücre içindeki denge Hücrenin aktif olarak hayatını sürdürebilmesi için homeostaz korunmalıdır Hücre zedelenirse ne olur? Hücre

Detaylı

Motor kademeleri ile otomasyon seviyeleri arasýnda akýllý baðlantý Akýllý Baðlantý Siemens tarafýndan geliþtirilen SIMOCODE-DP iþlemcilerin prozeslerinin hatasýz çalýþmasýný saðlamak için gerekli tüm temel

Detaylı

YARA İYİLEŞMESİ. Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger

YARA İYİLEŞMESİ. Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger YARA İYİLEŞMESİ Yrd.Doç.Dr. Burak Veli Ülger YARA Doku bütünlüğünün bozulmasıdır. Cerrahi ya da travmatik olabilir. Akut Yara: Onarım süreci düzenli ve zamanında gelişir. Anatomik ve fonksiyonel bütünlük

Detaylı

Larson'un 1960'larda veciz olarak belirttiði gibi,

Larson'un 1960'larda veciz olarak belirttiði gibi, 5 Prof. Dr. Semih KESKÝL Larson'un 1960'larda veciz olarak belirttiði gibi, yaþlýlarýn acil hastalýklarý diye bir durum yoktur. Bizimde burada söz konusu edeceðimiz yaþlýlar arasýndaki acil týbbi durumlardýr.

Detaylı

Firmamýz mühendisliðinde imalatýný yaptýðýmýz endüstriyel tip mikro dozaj sistemleri ile Kimya,Maden,Gýda... gibi sektörlerde kullanýlan hafif, orta

Firmamýz mühendisliðinde imalatýný yaptýðýmýz endüstriyel tip mikro dozaj sistemleri ile Kimya,Maden,Gýda... gibi sektörlerde kullanýlan hafif, orta Mikro Dozaj Firmamýz mühendisliðinde imalatýný yaptýðýmýz endüstriyel tip mikro dozaj sistemleri ile Kimya,Maden,Gýda... gibi sektörlerde kullanýlan hafif, orta ve aðýr hizmet tipi modellerimizle Türk

Detaylı

Regülatör T hücreleri ve İnsan Hastalıkları

Regülatör T hücreleri ve İnsan Hastalıkları Regülatör T hücreleri ve İnsan Hastalıkları Haner Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi İmmün-tolerans Adaptif immün yanıt etkili anti-bakteryal immünite ile antiself yanıtın dengede tutulmasına bağlıdır.

Detaylı

2 - Konuþmayý Yazýya Dökme

2 - Konuþmayý Yazýya Dökme - 1 8 Konuþmayý Yazýya Dökme El yazýnýn yerini alacak bir aygýt düþü XIX. yüzyýlý boyunca çok kiþiyi meþgul etmiþtir. Deðiþik tasarým örnekleri görülmekle beraber, daktilo dediðimiz aygýtýn satýlabilir

Detaylı

Aðrý tanýsý klinik olarak, DITI ile konulabilir

Aðrý tanýsý klinik olarak, DITI ile konulabilir Fibromiyalji hasta görüntüleri Aðrý tanýsý klinik olarak, DITI ile konulabilir Aðrýyý görüntüleme ve patolojisini tanýmlamada baþarýlý yöntemdir. Aðrý kaynaðýnýn vücudun neresinde olduðunu gösterebilir.

Detaylı

Örgütsel Davranýþýn Tanýmý, Tarihsel Geliþimi ve Kapsamý

Örgütsel Davranýþýn Tanýmý, Tarihsel Geliþimi ve Kapsamý NOT : Bu bölüm önümüzdeki günlerde Prof.Dr. Hüner Þencan ýn incelemesinden sonra daha da geliþtirilerek son halini alacaktýr. Zaman kaybý olmamasý için büyük ölçüde- tamamlanmýþ olan bu bölüm web e konmuþtur.

Detaylı

PSİKOLOJİ DE. Besinsel. Destekleyiciler

PSİKOLOJİ DE. Besinsel. Destekleyiciler PSİKOLOJİ DE Besinsel Destekleyiciler 3 Hastalığın En Güzel İlacı, Hastalığın En Güzel İlacı, Hastalıktan Korunmanın Çarelerini Öğrenmektir. Çarelerini Öğrenmektir. Hipokrat Hipokrat 4 Bugünün bilgilerine

Detaylı

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ

MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ MEME KANSERİ KÖK HÜCRELERİNİN GEN EKSPRESYON PROFİLİ Sait Murat Doğan, A. Pınar Erçetin, Zekiye Altun, Duygu Dursun, Safiye Aktaş Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, İzmir Slayt 1 / 14 Meme Kanseri

Detaylı

Nörolojik Hastalıklarda Depresyon ve Sitokinler

Nörolojik Hastalıklarda Depresyon ve Sitokinler 46.ULUSAL PSİKİYATRİ KONGRESİ, 2010 Nörolojik Hastalıklarda Depresyon ve Sitokinler Dr.Canan Yücesan Ankara Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Akış Sitokinler ve depresyon Duygudurum bozukluklarının

Detaylı

Akut Retina Pigment Epitelit

Akut Retina Pigment Epitelit 290 Akut Retina Pigment Epitelit (Krill Hastalýðý) Akut Retina Pigment Epitelit Özge GÜNGÖR, Ahmet ÞENGÜN, Sinan SARICAOÐLU, Ragýp GÜRSEL, Ahmet KARAKURT ÖZET: Sol gözünde 1 aydýr devam eden görme azlýðý

Detaylı

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ

BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ BCC DE GÜNCEL Prof. Dr. Kamer GÜNDÜZ Celal Bayar Üniversitesi Deri ve Zührevi Hastalıklar Anabilim Dalı-MANİSA Bazal Hücreli Kanser (BCC) 1827 - Arthur Jacob En sık rastlanan deri kanseri (%70-80) Açık

Detaylı

Araþtýrma Hazýrlayan: Ebru Kocamanlar Araþtýrma Uzman Yardýmcýsý Gýda Ürünlerinde Ambalajýn Satýn Alma Davranýþýna Etkisi Dünya Ambalaj Örgütü nün açýklamalarýna göre dünyada ambalaj kullanýmýnýn %30 unu

Detaylı

Kalıtsal Merkezi Retina Dejenerasyonları

Kalıtsal Merkezi Retina Dejenerasyonları Kalıtsal Merkezi Retina Dejenerasyonları Inherited Central Retinal Degenerations Rıza Köksal ÖZGÜL 1, Ay ÖĞÜŞ 2 ÖZ Kalıtsal merkezi retina dejenerasyonları retinanın merkezini (makülayı) etkileyen kısmen

Detaylı

Diabetik Nöropatide Kök Hücre Tedavisi Doç.Dr.Mehmet Bozkurt Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi; Plastik,Rekonstrüktif ve Estetik

Diabetik Nöropatide Kök Hücre Tedavisi Doç.Dr.Mehmet Bozkurt Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi; Plastik,Rekonstrüktif ve Estetik Diabetik Nöropatide Kök Hücre Tedavisi Doç.Dr.Mehmet Bozkurt Dr.Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi; Plastik,Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi Kliniği,Yara Bakım Merkezi İstanbul Tanım Diabetik

Detaylı

Diyabetik Retinopati Tanı, Takip ve Tedavisi

Diyabetik Retinopati Tanı, Takip ve Tedavisi Diyabetik Retinopati Tanı, Takip ve Tedavisi Diyabeti olan her hasta diyabetik retinopati riski taşır. Gözün anatomisi nedeni (resim 1a) ile iyi görüyor olmak göz sağlığının kusursuz olduğu göstermez,

Detaylı

Diabetik Makula Ödeminde Kombine Tedavi

Diabetik Makula Ödeminde Kombine Tedavi Diabetik Makula Ödeminde Kombine Tedavi Dr. Nihal Demircan Çukurova Üniversitesi 1. Retina Günleri 7-8 Aralık 2013 Diabetik Makula Ödemi (DMÖ) Kan retina bariyerinde bozulma Vazoaktif faktörler VEGF IGF

Detaylı

maybesan makina sanayi ltd. þti. BETON SANTRALÝ EKÝPMANLARI hakkýmýzda Amacýmýz: Tam müþteri memnuniyeti Uygun ve yüksek teknoloji Kaliteli ürün yelpazesi Vizyonumuz: Geleceði bugün birlikte yaþamak için,

Detaylı

T.C YARGITAY 9. HUKUK DAÝRESÝ Esas No : 2005 / 37239 Karar No : 2006 / 3456 Tarihi : 13.02.2006 KARAR ÖZETÝ : ALT ÝÞVEREN - ÇALIÞTIRACAK ÝÞÇÝ SAYISI

T.C YARGITAY 9. HUKUK DAÝRESÝ Esas No : 2005 / 37239 Karar No : 2006 / 3456 Tarihi : 13.02.2006 KARAR ÖZETÝ : ALT ÝÞVEREN - ÇALIÞTIRACAK ÝÞÇÝ SAYISI Yargýtay Kararlarý T.C Esas No : 2005 / 37239 Karar No : 2006 / 3456 Tarihi : 13.02.2006 KARAR ÖZETÝ : ALT ÝÞVEREN - ÇALIÞTIRACAK ÝÞÇÝ SAYISI Davalý þirketin ayný il veya diðer illerde baþka iþyerinin

Detaylı

NÖROMUSKÜLER HASTALIKLAR TEZSİZ YÜKSEK LİSANS PROGRAMI

NÖROMUSKÜLER HASTALIKLAR TEZSİZ YÜKSEK LİSANS PROGRAMI NÖROMUSKÜLER HASTALIKLAR TEZSİZ YÜKSEK LİSANS PROGRAMI Dersin Kodu ve Adı NMH 501 Musküler Distrofiler Dersin ECTS Kredisi 5 Prof.Dr.Haluk Topaloğlu Musküler distrofilerin sınıflaması, çocukluk çağında

Detaylı

KULLANIM KLAVUZU EFE KULUÇKA MAKINELERI KULLANMA TALIMATI

KULLANIM KLAVUZU EFE KULUÇKA MAKINELERI KULLANMA TALIMATI Ambalaj içinde bulunanlar: Köpük korumasý Kuluçka makinesi Güç kablosu Talimat kitapçýðý Açýklama: 1. Ýlk önce makineyi test ediniz. 2. Sýcaklýk ayarýný yapýnýz. 3. Sýcaklýk alarm parametre ayarlarý (AL

Detaylı

17-19 Aralýk 2010 Miracle Resort Hotel, Antalya 17-19 Aralýk 2010 - Miracle Resort Hotel, Antalya Deðerli Meslektaþýmýz, Kanser tedavisindeki hýzlý deðiþim ve geliþme farklý alanlarda uzmanlaþmýþ hekimlerin

Detaylı

verter Dört mevsim daha konforlu, ekonomik ve uzun ömürlü tesisler için.. verter A member of the Uygulama Teorisi: Benzeþim Kurallarý: Debi Basýnç Güç Q 1 Q 2 = n 1 n 2 H 1 n 1 = H 2 ( n2 P 1 n 1 = P 2

Detaylı

7. ÝTHÝB KUMAÞ TASARIM YARIÞMASI 2012

7. ÝTHÝB KUMAÞ TASARIM YARIÞMASI 2012 7. ÝTHÝB KUMAÞ TASARIM YARIÞMASI 2012 KÝMLER KATILABÝLÝR? Yarýþma, Türkiye Cumhuriyeti sýnýrlarý dahilinde veya yurtdýþýnda okuyan T.C. vatandaþlarý veya K.K.T.C vatandaþý, 35 yaþýný aþmamýþ, en az lise

Detaylı

Mart 2010 Otel Piyasasý Antalya Ýstanbul Gayrimenkul Deðerleme ve Danýþmanlýk A.Þ. Büyükdere Cad. Kervan Geçmez Sok. No:5 K:2 Mecidiyeköy Ýstanbul - Türkiye Tel: +90.212.273.15.16 Faks: +90.212.355.07.28

Detaylı

Týp Fakültesi öðrencilerinin Anatomi dersi sýnavlarýndaki sistemlere göre baþarý düzeylerinin deðerlendirilmesi

Týp Fakültesi öðrencilerinin Anatomi dersi sýnavlarýndaki sistemlere göre baþarý düzeylerinin deðerlendirilmesi 1 Özet Týp Fakültesi öðrencilerinin Anatomi dersi sýnavlarýndaki sistemlere göre baþarý düzeylerinin deðerlendirilmesi Mehmet Ali MALAS, Osman SULAK, Bahadýr ÜNGÖR, Esra ÇETÝN, Soner ALBAY Süleyman Demirel

Detaylı

Teori (saat/hafta) Laboratuar (saat/hafta) BES114 2. BAHAR 3 0 0 2

Teori (saat/hafta) Laboratuar (saat/hafta) BES114 2. BAHAR 3 0 0 2 TIBBİ BİYOLOJİ VE GENETİK Dersin Adı Kodu Yarıyıl TIBBİ BİYOLOJİ VE GENETİK Önkoşullar Dersin dili Dersin Türü Dersin öğrenme ve öğretme teknikleri Dersin sorumlusu(ları) Dersin amacı Dersin öğrenme çıktıları

Detaylı

Panretinal Laser Fotokoagulasyon Tedavisinin Optik Baþý Sinir Topografisine Etkisinin Belirlenmesi

Panretinal Laser Fotokoagulasyon Tedavisinin Optik Baþý Sinir Topografisine Etkisinin Belirlenmesi Ret - Vit 2003; 11 : 273-279 273 Panretinal Laser Fotokoagulasyon Tedavisinin Optik Baþý Sinir Topografisine Etkisinin Belirlenmesi Yusuf AKAR 1, K. Cemil APAYDÝN 2, Alper ÖZEL 1 ÖZET Amaç: Panretinal

Detaylı

Amiloidozis Patolojisi. Dr. Yıldırım Karslıoğlu GATA Patoloji Anabilim Dalı

Amiloidozis Patolojisi. Dr. Yıldırım Karslıoğlu GATA Patoloji Anabilim Dalı Amiloidozis Patolojisi Dr. Yıldırım Karslıoğlu GATA Patoloji Anabilim Dalı Tanım Amiloid = Latince amylum (nişasta, amiloz) benzeri Anormal ekstrasellüler protein depozisyonu Fizyolojik eliminasyon mekanizmaları

Detaylı

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler

PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ. Klinik ve patolojik özellikler PAPİLLER TİROİD KARSİNOMLU OLGULARIMIZDA BRAF(V600E) GEN MUTASYON ANALİZİ Klinik ve patolojik özellikler Neslihan KURTULMUŞ,, Mete DÜREN, D Serdar GİRAY, G Ümit İNCE, Önder PEKER, Özlem AYDIN, M.Cengiz

Detaylı

BÝLGÝLENDÝRME BROÞÜRÜ

BÝLGÝLENDÝRME BROÞÜRÜ IPA Cross-Border Programme CCI No: 2007CB16IPO008 BÝLGÝLENDÝRME BROÞÜRÜ SINIR ÖTESÝ BÖLGEDE KÜÇÜK VE ORTA ÖLÇEKLÝ ÝÞLETMELERÝN ORTAK EKO-GÜÇLERÝ PROJESÝ Ref. ¹ 2007CB16IPO008-2011-2-063, Geçerli sözleþme

Detaylı

RETİNAL PROTEZLER. PROF. DR. MERİH SOYLU 1. Retina Günleri İstanbul 7.Aralık.2013

RETİNAL PROTEZLER. PROF. DR. MERİH SOYLU 1. Retina Günleri İstanbul 7.Aralık.2013 RETİNAL PROTEZLER PROF. DR. MERİH SOYLU 1. Retina Günleri İstanbul 7.Aralık.2013 FİNANSAL İLİNTİ BEYANI Sunumda adı geçen ruhsat/izin sahipleri veya ürünlerle herhangi bir finansal ilintim yoktur. I HAVE

Detaylı

Ovacýk Altýn Madeni'ne dava öncesi yargýsýz infaz!

Ovacýk Altýn Madeni'ne dava öncesi yargýsýz infaz! Asýlsýz iddia neden ortaya atýldý? Ovacýk Altýn Madeni'ne dava öncesi yargýsýz infaz! 19 Haziran 2004 tarihinde, Ovacýk Altýn Madeni ile hiçbir ilgisi olmayan Arsenik iddialarý ortaya atýlarak madenimiz

Detaylı

3. Tabloya göre aþaðýdaki grafiklerden hangi- si çizilemez?

3. Tabloya göre aþaðýdaki grafiklerden hangi- si çizilemez? 5. SINIF COÞMY SORULRI 1. 1. BÖLÜM DÝKKT! Bu bölümde 1 den 10 a kadar puan deðeri 1,25 olan sorular vardýr. Kazan Bardak Tam dolu kazandan 5 bardak su alýndýðýnda kazanýn 'si boþalmaktadýr. 1 12 Kazanýn

Detaylı

1. Böleni 13 olan bir bölme iþleminde kalanlarýn

1. Böleni 13 olan bir bölme iþleminde kalanlarýn 4. SINIF COÞMAYA SORULARI 1. BÖLÜM 3. DÝKKAT! Bu bölümde 1 den 10 a kadar puan deðeri 1,25 olan sorular vardýr. 1. Böleni 13 olan bir bölme iþleminde kalanlarýn toplamý kaçtýr? A) 83 B) 78 C) 91 D) 87

Detaylı

Retina Ven Týkanýklýklarýnda Makula Ödeminin Optik Koherens Tomografi ile Takibi *

Retina Ven Týkanýklýklarýnda Makula Ödeminin Optik Koherens Tomografi ile Takibi * Ret - Vit 2003; 11 : 135-141 135 Retina Ven Týkanýklýklarýnda Makula Ödeminin Optik Koherens Tomografi ile Takibi * Arzu AYDIN 1, Figen BATIOÐLU 2, Leyla ATMACA 3 ÖZET Amaç : Retina ven kök týkanýklýðý

Detaylı

DİABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİSİ

DİABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİSİ DİABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİSİ Dr Alparslan ŞAHİN Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Diabetes Mellitus Endojen insülinin yokluğu veya hücre içine giriş yetersizliğine bağlı Genel popülasyonun

Detaylı

DİABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİSİ Dr Alparslan ŞAHİN Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları

DİABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİSİ Dr Alparslan ŞAHİN Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları DİABETİK RETİNOPATİ VE TEDAVİSİ Dr Alparslan ŞAHİN Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Diabetes Mellitus Endojen insülinin yokluğu veya hücre içine giriş yetersizliğine bağlı Genel popülasyonun

Detaylı

KAMU MALÝYESÝ. Konsolide bütçenin uygulama sonuçlarýna iliþkin bilgiler aþaðýdaki bölümlerde yer almýþtýr. KONSOLÝDE BÜTÇE ÝLE ÝLGÝLÝ ORANLAR (Yüzde)

KAMU MALÝYESÝ. Konsolide bütçenin uygulama sonuçlarýna iliþkin bilgiler aþaðýdaki bölümlerde yer almýþtýr. KONSOLÝDE BÜTÇE ÝLE ÝLGÝLÝ ORANLAR (Yüzde) V KAMU MALÝYESÝ 71 72 KAMU MALÝYESÝ Konsolide bütçenin uygulama sonuçlarýna iliþkin bilgiler aþaðýdaki bölümlerde yer almýþtýr. A. KONSOLÝDE BÜTÇE UYGULAMALARI 1. Genel Durum 1996 yýlýnda yüzde 26.4 olan

Detaylı

düþürücü kullanmamak c-duruma uygun ilaç kullanmamak Ateþ Durumunda Mutlaka Hekime Götürülmesi Gereken Haller:

düþürücü kullanmamak c-duruma uygun ilaç kullanmamak Ateþ Durumunda Mutlaka Hekime Götürülmesi Gereken Haller: Ayna-Gazetesi-renksiz-11-06.qxp 26.10.2006 23:39 Seite 2 Çocuklarda Ateþ Deðerli Ayna okuyucularý, bundan böyle bu sayfada sizleri saðlýk konusunda bilgilendireceðim. Atalarýmýz ne demiþti: olmaya devlet

Detaylı

PID Kontrol Formu. Oransal Bant. Proses Deðeri Zaman

PID Kontrol Formu. Oransal Bant. Proses Deðeri Zaman PID Kontrol Formu PID kontrol formu endüstride sýkça kullanýlan bir proses kontrol yöntemidir. PID kontrol algoritmasýnýn çalýþma fonksiyonu, kontrol edilen prosesten belirli aralýklarla geri besleme almak

Detaylı

Erzurum Bölge Ýþitme Engelliler Okulundaki Öðrencilerin Klinik ve Genetik Açýdan Ýncelenmesi (Ön Çalýþma)

Erzurum Bölge Ýþitme Engelliler Okulundaki Öðrencilerin Klinik ve Genetik Açýdan Ýncelenmesi (Ön Çalýþma) OTOSKOP 00; :7-77 KESÝTSEL ÇALÞMA Erzurum Bölge Ýþitme Engelliler Okulundaki Öðrencilerin Klinik ve Genetik Açýdan Ýncelenmesi (Ön Çalýþma) Yrd.Doç.Dr. Celil USLU* Uz.Dr. A. Gani TATAR** Prof.Dr. Sýtký

Detaylı

Diyabetik Sıçanlarda Vitre İçine Uygulanan Mezenkimal Kök Hücrelerin Etkisi

Diyabetik Sıçanlarda Vitre İçine Uygulanan Mezenkimal Kök Hücrelerin Etkisi Diyabetik Sıçanlarda Vitre İçine Uygulanan Mezenkimal Kök Hücrelerin Etkisi Eren Çerman 1, Ülkü Arığ 2, Muhsin Eraslan 1, Fatih Mahmut Bulut 2, Özlem Şahin 1, Selvinaz Özkara 3, Fügen Vardar Aker 3, Erdal

Detaylı

İLK TRİMESTERDE PROGESTERON. Dr. Tuncay Nas Gazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim

İLK TRİMESTERDE PROGESTERON. Dr. Tuncay Nas Gazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim İLK TRİMESTERDE PROGESTERON Dr. Tuncay Nas Gazi Üniversitesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Progesteron Gebeliğin oluşumu ve devamında çok önemli bir hormondur Progestinler Progesteron (Progestan

Detaylı

Türkiye: Gelecek Nesiller için Fýrsatlarýn Çoðaltýlmasý 11. Çocuk Geliþimi ve Çocuklarýn Karþýlaþtýðý Riskler Eþitsizliðin nesiller arasý geçiþinin bugün Türkiye nin en genç neslini ciddi ölçüde etkilediði

Detaylı

6. Büyük kan dolaþýmýnýn amacý nedir? Büyük kan dolaþýmýnda kanýn izlediði yolu kýsaca açýklayýnýz.

6. Büyük kan dolaþýmýnýn amacý nedir? Büyük kan dolaþýmýnda kanýn izlediði yolu kýsaca açýklayýnýz. Soru - Yanýt 10 1. Dolaþým sisteminin elemanlarý nelerdir? Yanýt: Dolaþým sisteminin elemanlarý kalp, damarlar ve kandýr. 2. Dolaþým sisteminin görevi nedir? Yanýt: Vücuttaki hücrelere oksijen ve besin

Detaylı

Mýsýr Þekerine Ýliþkin Baþlýca Efsaneler Birçok gýda ve içecekte tatlandýrýcý olarak kullanýlan mýsýr þekeri, birkaç yýl önce beslenme komitelerinden bazý araþtýrmacýlarýn bu bileþeni obezite salgýnýnýn

Detaylı

Kanser Tedavisi: Günümüz

Kanser Tedavisi: Günümüz KANSER TEDAVİSİNDE MOLEKÜLER HEDEFLER Doç. Dr. Işık G. YULUĞ Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü yulug@fen.bilkent.edu.tr Kanser Tedavisi: Günümüz Geleneksel sitotoksik ilaçlar ve

Detaylı

Progresif Multipl Skleroz. Ayşe Kocaman

Progresif Multipl Skleroz. Ayşe Kocaman Progresif Multipl Skleroz Ayşe Kocaman Lublin ve Reingold Neurology 1996 MS in klinik formları Relapsing- Remiting Sekonder- Progresif Primer- Progresif Progresif- Relapsing Lyon MS Doğal Seyir Grubu Relapsing-

Detaylı

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER

ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER ROMATİZMAL HASTALIKLARDA SİTOKİN HEDEFLİ TEDAVİLER H. Direskeneli Marmara Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı İnflamasyon Doku Yanıtı (McInnes, Nature Clin Prac Rheumatol 2005; 31) RA da Sitokin Ağı (Firestein,

Detaylı

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ)

(ZORUNLU) MOLEKÜLER İMMÜNOLOJİ I (TBG 607 TEORİK 3, 3 KREDİ) T. C. İSTANBUL BİLİM ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ TIBBİ BİYOLOJİ VE GENETİK ANABİLİM DALI YÜKSEK LİSANS PROGRAMI 2015-2016 EĞİTİM-ÖĞRETİM YILI DERS İÇERİKLERİ I. YARIYIL (ZORUNLU) MOLEKÜLER

Detaylı

Diyabetik Makula Ödeminde Laser Fotokoagulasyon Tedavisi*

Diyabetik Makula Ödeminde Laser Fotokoagulasyon Tedavisi* Diyabetik Makula Ödeminde Laser Fotokoagulasyon Tedavisi* Öner GELÝÞKEN 1, Berkant KADERLÝ 2 GÝRÝÞ Makula ödemi, diyabetik retinopatide en önemli görme azalmasý nedenidir 1,2,3. Yapýlan çalýþmalar, retinal

Detaylı

Depo Modüllerin Montajý Öncelikle depolarýmýzý nerelere koyabileceðimizi iyi bilmemiz gerekir.depolarýmýzý kesinlikle binalarýmýzda statik açýdan uygun olamayan yerlere koymamalýyýz. Çatýlar ve balkonlarla

Detaylı

11/18/2015. Mitokondrial DNA. Umut Fahrioglu, PhD MSc. Mitokondri

11/18/2015. Mitokondrial DNA. Umut Fahrioglu, PhD MSc. Mitokondri Mitokondrial DNA Umut Fahrioglu, PhD MSc Mitokondri 1 Mitokondri Şekerlerden, yağlardan ve diğer yakıtlardan oksijen yardımı ile ATP üretme işlemi olan hücresel solunumun merkezidir. İki zarla çevrilmiştir

Detaylı

VIII. FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU BÖLÜM ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013

VIII. FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU BÖLÜM ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 ULUSAL TANI VE TEDAVİ KILAVUZU 2013 FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ VIII. BÖLÜM TANI VE TEDAVİ KILAVUZU KALITSAL FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ TANI VE TEDAVİ KILAVUZU FAKTÖR XII EKSİKLİĞİ Dr. M. Cem Ar ve THD Hemofili Bilimsel

Detaylı

DİABETİK RETİNOPATİ 2007 NEREDEYİZ,NE YAPIYORUZ

DİABETİK RETİNOPATİ 2007 NEREDEYİZ,NE YAPIYORUZ DİABETİK RETİNOPATİ 2007 NEREDEYİZ,NE YAPIYORUZ Diabet insidansı,türkiye de %2-7 arasında bildirilmiş 20 yıl sonra insüline bağlı diabetiklerin %99 ve bağlı olmayanların %60 ında bir tür retinopati,hepsi

Detaylı

MİKROBİYOLOJİ SORU KAMPI 2015

MİKROBİYOLOJİ SORU KAMPI 2015 Canlıların prokaryot ve ökoaryot olma özelliğini hücre komponentlerinden hangisi belirler? MİKROBİYOLOJİ SORU KAMPI 2015 B. Stoplazmik membran C. Golgi membranı D. Nükleer membran E. Endoplazmik retikulum

Detaylı

Ciddi Diyabetik Fibrovasküler Proliferasyonu Olan Olgularda Pars Plana Vitrektomi ve Membranlarýn Bimanüel Delaminasyonu *

Ciddi Diyabetik Fibrovasküler Proliferasyonu Olan Olgularda Pars Plana Vitrektomi ve Membranlarýn Bimanüel Delaminasyonu * 36 Ciddi Diyabetik Fibrovasküler Proliferasyonu Olan Olgularda Pars Plana Vitrektomi ve Membranlarýn Bimanüel Delaminasyonu Ciddi Diyabetik Fibrovasküler Proliferasyonu Olan Olgularda Pars Plana Vitrektomi

Detaylı

Yaþlý hastanýn deðerlendirilmesi aþamasýnda bazý

Yaþlý hastanýn deðerlendirilmesi aþamasýnda bazý 4 Prof. Dr. Yeþim GÖKÇE-KUTSAL Yýllar bizi bulduklarý gibi býrakmýyorlar Owen Meredith Yaþlý hastanýn deðerlendirilmesi aþamasýnda bazý temel özellikler klinisyen hekimlerce mutlaka önüne alýnmalýdýr.ýleri

Detaylı

MESANE TÜMÖRLERİNİN DOĞAL SEYRİ

MESANE TÜMÖRLERİNİN DOĞAL SEYRİ MESANE TÜMÖRLERİNİN DOĞAL SEYRİ ve MOLEKÜLER PROGNOSTİK FAKTÖRLER Prof. Dr. Levent Türkeri Üroloji Anabilim Dalı Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mesane Tümörü (Transizyonel Hücreli Karsinom) Yüzeyel

Detaylı

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ Aslı ÇAKIR 1, Özgür EKİNCİ 2, İpek IŞIK GÖNÜL 2, Bülent ÇETİN 3, Mustafa BENEKLİ 3, Ömer ULUOĞLU 2 1 Çorlu Devlet Hastanesi

Detaylı

NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ

NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ NAZOFARENKS KARSİNOMUNDA CLAUDIN 1, 4 VE 7 EKSPRESYON PATERNİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ Dinç Süren 1, Mustafa Yıldırım 2, Vildan Kaya 3, Ruksan Elal 1, Ömer Tarık Selçuk 4, Üstün Osma 4, Mustafa Yıldız 5, Cem

Detaylı

Metapan Metal Panel CLIP-IN TAVANLAR

Metapan Metal Panel CLIP-IN TAVANLAR Metapan Metal Panel CLIP-IN TAVANLAR Clip-In (gizli) tip taþýyýcý sistemlerde taþýyýcý sistem görünür deðildir. Sistem, ana taþýyýcýlar, bunlara dik açýyla kenetlenen clip-in profilleri ile tüm kenarlardan

Detaylı

Simge Özer Pýnarbaþý

Simge Özer Pýnarbaþý Simge Özer Pýnarbaþý 1963 yýlýnda Ýstanbul da doðdu. Ortaöðrenimini Kadýköy Kýz Lisesi nde tamamladý. 1984 yýlýnda Ýstanbul Üniversitesi Edebiyat Fakültesi Arkeoloji ve Sanat Tarihi Bölümü nü bitirdi.

Detaylı

BİLİŞSEL GELİŞİM GERİLİĞİ VE OTİSTİK SPEKTRUM BOZUKLUĞU OLAN ÇOCUKLARDA SERUM PROGRANULİN DÜZEYLERİ

BİLİŞSEL GELİŞİM GERİLİĞİ VE OTİSTİK SPEKTRUM BOZUKLUĞU OLAN ÇOCUKLARDA SERUM PROGRANULİN DÜZEYLERİ BİLİŞSEL GELİŞİM GERİLİĞİ VE OTİSTİK SPEKTRUM BOZUKLUĞU OLAN ÇOCUKLARDA SERUM PROGRANULİN DÜZEYLERİ Fatma Betül ÖZGERİŞ, Nezahat KURT, İlknur İBİLİ UCUZ, Kübra KOÇAK YILMAZ, Atilla ÇAYIR, Onur Burak DURSUN,

Detaylı

Matematik ve Türkçe Örnek Soru Çözümleri Matematik Testi Örnek Soru Çözümleri 1 Aþaðýdaki saatlerden hangisinin akrep ve yelkovaný bir dar açý oluþturur? ) ) ) ) 11 12 1 11 12 1 11 12 1 10 2 10 2 10 2

Detaylı

Teknik Bilgiler 00. Downlight Spot Sayýsý: 24 Adet bulundu. Ofis alaný 24 eþit alana bölünmelidir.

Teknik Bilgiler 00. Downlight Spot Sayýsý: 24 Adet bulundu. Ofis alaný 24 eþit alana bölünmelidir. Teknik Bilgiler 00 Armatür dizlimi ve ýþýk yayýlýmý (ofis üzt görünüþ) : Örnek ofis aydýnlatmasý 3-boyutlu modeli Tablo 1 : Lamba Akýsý : 1x1200 lm Downlight Spot Sayýsý: 24 Adet bulundu. Ofis alaný 24

Detaylı

YENİ ÇALIŞMALAR IŞIĞINDA PROFİLAKSİ

YENİ ÇALIŞMALAR IŞIĞINDA PROFİLAKSİ YENİ ÇALIŞMALAR IŞIĞINDA PROFİLAKSİ Dr Nur Kır İstanbul Tıp Fakültesi 1. RETİNA GÜNLERİ İSTANBUL 2013 AREDS I Çalışması (2001) Amaç: Farklı evrelerdeki YBMD hastalarında yüksek doz antioksidan ve minerallerin

Detaylı

Kanguru Matematik Türkiye 2015

Kanguru Matematik Türkiye 2015 3 puanlýk sorular 1. Hangi þeklin tam olarak yarýsý karalanmýþtýr? A) B) C) D) 2 Þekilde görüldüðü gibi þemsiyemin üzerinde KANGAROO yazýyor. Aþaðýdakilerden hangisi benim þemsiyenin görüntüsü deðildir?

Detaylı

Geometriye Y olculuk. E Kare, Dikdörtgen ve Üçgen E Açýlar E Açýlarý Ölçme E E E E E. Çevremizdeki Geometri. Geometrik Þekilleri Ýnceleyelim

Geometriye Y olculuk. E Kare, Dikdörtgen ve Üçgen E Açýlar E Açýlarý Ölçme E E E E E. Çevremizdeki Geometri. Geometrik Þekilleri Ýnceleyelim Matematik 1. Fasikül ÜNÝTE 1 Geometriye Yolculuk ... ÜNÝTE 1 Geometriye Y olculuk Çevremizdeki Geometri E Kare, Dikdörtgen ve Üçgen E Açýlar E Açýlarý Ölçme Geometrik Þekilleri Ýnceleyelim E E E E E Üçgenler

Detaylı

Oda Termostatý RAA 20 / AC. Montaj ve Kullaným Kýlavuzu

Oda Termostatý RAA 20 / AC. Montaj ve Kullaným Kýlavuzu Oda Termostatý RAA 20 / AC Montaj ve Kullaným Kýlavuzu Alarko Carrier Eðitim ve Dokümantasyon Merkezi Haziran 2008 Oda Termotatý RAA 20 / AC Kullaným Kýlavuzu ÝÇÝNDEKÝLER GARANTÝ ve SERVÝS GÝRÝÞ Kullaným

Detaylı

Demans, entellektüel yetilerde bozulma ile

Demans, entellektüel yetilerde bozulma ile Demansýn Deðerlendirilmesinde Nükleer Týp Yöntemleri Prof. Dr. Nahide GÖKÇORA*, Dr. Özgür AKDEMÝR* Demans, entellektüel yetilerde bozulma ile beraber kiþilik ve davraným deðiþiklikleri ile ortaya çýkan

Detaylı

MAKULA HASTALIKLARI. Prof.Dr. Solmaz AKAR

MAKULA HASTALIKLARI. Prof.Dr. Solmaz AKAR MAKULA HASTALIKLARI Prof.Dr. Solmaz AKAR MAKULA HASTALIKLARI Makula arka kutupta yaklaşı şık k 5mm çapında oval bölgedir. b Ksantofil pigmenti içerir. i Birden fazla ganglion tabakası vardır MAKULA HASTALIKLARI

Detaylı

IP67. Boyut Bilgileri LA.PR.001 LED PROJEKTÖR. 9,1 kg. www.nodeelektronik.com. Renk. Lens Açýsý. Renk Sýcaklýðý (K) Lens Açýsý. Kod.

IP67. Boyut Bilgileri LA.PR.001 LED PROJEKTÖR. 9,1 kg. www.nodeelektronik.com. Renk. Lens Açýsý. Renk Sýcaklýðý (K) Lens Açýsý. Kod. LA.PR.001 Boyut Bilgileri LA.PR.001, 15 ile 120 arasýnda deðiþen lens opsiyonlarý sayesinde yatay ve dikey polarizasyonda istenilen açýda ve uzaklýkta yüksek güçlü aydýnlatma saðlayabilmektedir. Modüler

Detaylı

HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİLİKLER. Dr.Yunus Gürbüz

HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİLİKLER. Dr.Yunus Gürbüz HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİLİKLER Dr.Yunus Gürbüz Günümüzde hepatit C nin standart tedavisi pegileinterferon alfa 2A veya 2B ve ribavirin kombinasyonudur. Bu kombine tedaviyle elde edilen kalıcı viral yanıt(kvy)

Detaylı

MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ

MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ MİDE KANSERİNDE APOPİTOZİSİN BİYOLOJİK BELİRTEÇLERİNİN PROGNOSTİK ÖNEMİ Cem Sezer 1, Mustafa Yıldırım 2, Mustafa Yıldız 2, Arsenal Sezgin Alikanoğlu 1,Utku Dönem Dilli 1, Sevil Göktaş 1, Nurullah Bülbüller

Detaylı

Firmamýz mühendisliðinde imalatýný yaptýðýmýz endüstriyel tip proses filtreleri ile, siklonlar, seperatörler çalýþma koþullarýna göre anti nem,anti

Firmamýz mühendisliðinde imalatýný yaptýðýmýz endüstriyel tip proses filtreleri ile, siklonlar, seperatörler çalýþma koþullarýna göre anti nem,anti Filtre Firmamýz mühendisliðinde imalatýný yaptýðýmýz endüstriyel tip proses filtreleri ile, siklonlar, seperatörler çalýþma koþullarýna göre anti nem,anti statik seçenekleri, 1-200m2 temizleme alaný ve

Detaylı

3AH Vakum Devre-Kesicileri: Uygun Çözümler

3AH Vakum Devre-Kesicileri: Uygun Çözümler 3AH Vakum Devre-Kesicileri: Uygun Çözümler Beþ tipin saðladýðý üç büyük avantaj: Uyumlu, güçlü, ekonomik Devre-kesicileri günümüzde, trafolarýn, enerji nakil hatlarýnýn, kablolarýn, kondansatörlerin, reaktör

Detaylı

Diabetik Hastalarda Panretinal Fotokoagülasyon Tedavisinin Farklý Santral Görme Alaný Bölgelerine Etkisi *

Diabetik Hastalarda Panretinal Fotokoagülasyon Tedavisinin Farklý Santral Görme Alaný Bölgelerine Etkisi * Ret - Vit 2003; 11 : 243-249 243 Diabetik Hastalarda Panretinal Fotokoagülasyon Tedavisinin Farklý Santral Görme Alaný Bölgelerine Etkisi * K. Cemil APAYDIN 1, Yusuf AKAR 2, Mehmet METÝNSOY 3 ÖZET Amaç:

Detaylı

Diabetik Vitre Ýçi Kanamalarda Resorbsiyon Süresini Etkileyen Faktörler

Diabetik Vitre Ýçi Kanamalarda Resorbsiyon Süresini Etkileyen Faktörler 42 Diabetik Vitre Ýçi Kanamalarda Resorbsiyon Süresini Etkileyen Faktörler Diabetik Vitre Ýçi Kanamalarda Resorbsiyon Süresini Etkileyen Faktörler Vuslat Pelitli GÜRLÜ 1 Haluk ESGÝN 2 ÖZET Diabetik hastalarda

Detaylı

OTOMATÝK KAPI SÝSTEMLERÝ

OTOMATÝK KAPI SÝSTEMLERÝ OTOMATÝK KAPI SÝSTEMLERÝ com Hakkýmýzda Firma Hakkýnda Otomasyon sektörünün önde gelen firmalarýndan olan ECM ENDÜSTRÝYEL OTOMATÝK KAPI SÝSTEMLERÝ, kurulduðu tarihten bu yana uzmanlaþtýðý her alanda, ülkemizde

Detaylı

Mart 2010 Proje Hakkýnda NBÞ sektörünün ana girdisi olan mýsýrýn hasadý, hammadde kalitesi açýsýndan yetiþtirilmesi kadar önemli bir süreçtir. Hasat sýrasýnda gerçekleþtirilen yanlýþ uygulamalar sonucunda

Detaylı

HEREDİTER SFEROSİTOZ. Mayıs 14

HEREDİTER SFEROSİTOZ. Mayıs 14 HEREDİTER SFEROSİTOZ İNT.DR.DİDAR ŞENOCAK Giriş Herediter sferositoz (HS), hücre zarı proteinlerinin kalıtsal hasarı nedeniyle, eritrositlerin morfolojik olarak bikonkav ve santral solukluğu olan disk

Detaylı

PROSTAT ADENOKARSİNOMLARINDA MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mtor) YOLAĞININ PROGNOZA ETKİSİ

PROSTAT ADENOKARSİNOMLARINDA MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mtor) YOLAĞININ PROGNOZA ETKİSİ PROSTAT ADENOKARSİNOMLARINDA MAMMALIAN TARGET OF RAPAMYCIN (mtor) YOLAĞININ PROGNOZA ETKİSİ Uzm. Dr. Nilhan KAYA* Prof. Dr. Kutsal YÖRÜKOĞLU* *Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji Anabilim

Detaylı

Bütün talepleri karþýlýyacak en optimal ürünler: Seramik döþemesi için ARDEX.

Bütün talepleri karþýlýyacak en optimal ürünler: Seramik döþemesi için ARDEX. Bütün talepleri karþýlýyacak en optimal ürünler: Seramik döþemesi için ARDEX. Sorunlar yok: Sadece çözümler var! Yüksek kalitedeki özel-yapý malzemeleri ile ilgili ARDEX ilk adresinizdir. Ürün yelpazesi

Detaylı