2 3 FARMAKOLOJİ FARMAKOLOJİ

Transkript

1 1

2 2

3 3 ÖNSÖZ Tıpta Uzmanlık Sınavı na hazırlık uzun ve zahmetli bir yoldur. Kaynak seçimi ise kişiye, sınava kadar kalan süreye ve hedeflenen puana göre değişiklik göstermektedir. Bu seri az zahmetli olan ve kısa kaynaklardan çalışmak zorunda olan kişiler için hazırlanmış ideal bir seridir. Bu kadar küçük hacim başarı için yeterlimidir? Daha hacimli kitaplara göre yeterli olmadığı açıktır ama ŞUNU KESİNLİKLE SÖYLEYEBİLİRİZ ki bu kadar kısa metinle en fazla sayıda soru yakalayan bir seri oluşturduk. Çünkü; bu serinin içeriği TUSDATA TUS HAZIRLIK MERKEZLERİ nin son 2-3 yıldır yaptığı çok özel TUS KAMPLARI nda anlatılan en özet ve en güncel metinlerden oluşmaktadır. Biz içeriğe güveniyoruz. Umarız yararlı olur ve başarınıza katkıda bulunuruz. Seri Editörleri

4 4 İÇİNDEKİLER 1. GENEL VE TOKSİKOLOJİ KARDİYOVASKÜLER SİSTEM Sİ SANTRAL SİNİR SİSTEMİ Sİ ANTİBİYOTİKLER İNTOKSİKASYONLAR NARKOTİK OLMAYAN ANALJEZİKLER (NSAİD)

5 5 GENEL VE TOKSİKOLOJİ Farmakokinetik: Vücudun ilaç üzerindeki etkilerini inceler. Ýlaçlar vücutta sýrayla þu aþamalardan geçer: Absorbsiyon, daðýlým, metabolizma, eliminasyon (ADME) Farmakodinami: Ýlaçlarýn canlý organizmasý üzerindeki etkilerini ve etki mekanizmalarýný inceler. İLAÇLARIN FARMASÖTÝK ÞEKÝLLERÝ a) Katı Suppozituar: Rektal yoldan kullanýlan, oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek: Piroksan). Ovül: Ýntravajinal yoldan uygulanan oda sýcaklýðýnda katý, vücut sýcaklýðýnda ise sývýlaþabilen yardýmcý maddelerle hazýrlanmýþ ilaç þekilleridir (Örnek: Vajinal mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar) b) Sıvı Solüsyon: Ýki veya daha fazla madde karýþýmýndan oluþan (sývý içinde sývý veya sývý içinde katý), homojen sývý ilaç þekilleridir (örnek: enjeksiyonluk solüsyonlar- sodyum pentobarbital). Süspansiyon: Birbiri içinde çözünmeyen katý ve sývý fazlardan oluþan ilaç þekilleridir. Genellikle oral yoldan kullanýlýr (örnek: mide ülseri tedavisinde kullanýlan antasidler). Kolir: Göze uygulanmak üzere hazýrlanan sývý veya yarý katý ilaç þekilleridir. Makroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya süspansiyon þeklindeki, hacmi 100 cc nin üzerinde olan ilaçlardýr. Mikroenema: Rektal yoldan uygulanmak üzere hazýrlanmýþ solüsyon veya süspansiyon þeklindeki, hacmi 1-20 cc arasýnda olan ilaçlardýr. Losyon: Cilde sürmek yoluyla kullanýlan ilaçlardýr (örnek: akne tedavisinde kullanýlan ilaçlar). ÝLAÇ UYGULAMA YOLLARI Ýlaçlar baþlýca lokal ve sistemik olmak üzere iki yolla uygulanýr. Lokal Uygulama Yolları a) Perkütan (epidermal) uygulama: Skrotum vücutta geçirgenliði en fazla olan bölgedir. Geçirgeliðin iyi olduðu diðer bölgeler, mastoid bölge ve saçlý deridir. b) Ýntrakutan (cilt içine) uygulama: c) Ýntratekal uygulama: d) Ýntrakardiyak uygulama: Kalp durmasý durumlarýnda adrenalin bu yolla uygulanabilir. e) Ýntraartiküler uygulama: Steroidler bu yolla uygulanabilir.

6 6 f) Konjonktiva üzerine uygulama: Göze uygulama amacýyla hazýrlanan preparatlara kolir adý verilir. g) Ýntranazal uygulama: h) Ýntraperitoneal uygulama: ý) Ýntraplevral uygulama: i) Ýntrauterin uygulama: j) Ýntravajinal uygulama: Bu yolla uygulanan ilaçlara ovül adý verilir (örnek: mantar infeksiyonlarýnda kullanýlan ilaçlar) k) Ýntrauretral uygulama: Bu yolla kullanýlan ilaçlara buji adý verilir. l) Gastrointestinal uygulama: Peptik ülser tedavisinde kullanýlan antasidler. m) Bukal uygulama: Sistemik Uygulama Yolları Sistemik uygulama þekilleri: a) Enteral uygulama: Ýlaçlar sindirim kanalýna verilir. 3 tiptir: oral, rektal, sublingual b) Parenteral uygulama: Ýlaçlarýn doðrudan kan damarlarý içine veya kana kolay karýþabileceði dokularýn içine enjeksiyonla uygulanmasýdýr. c) Transdermal uygulama d) Ýnhalasyonla uygulama A) Enteral Uygulama: A-1 Oral uygulama: Oral yoldan alýnan bir ilacýn esas emilim yeri, ince barsaklardýr. Biyoyararlaným: Uygulanan ilacýn absorbsiyon hýzý ve oranýdýr. Ýlacýn plazma konsantrasyon zaman grafiðinde eðri altýnda kalan alan (EAA), Ýlacýn maksimum konsantrasyona ulaþmasý için gerekli süre (Tmaks) ve Maksimum konsantrasyonu (Cmaks) biyoyararlanýmýn göstergeleridir. Sadece i.v. yoldan verilen ilaçlarýn biyoyararlanýmýnýn %100 olduðu kabul edilir. Diðer uygulama yollarýnda biyoyararlaným %100 den azdýr. A-2 Sublingual (dil altý) uygulama: Lipofilik, kýsa sürede absorbe edilebilen, barsak veya karaciðerde önemli ölçüde ilk geçiþ etkisine maruz kalma riski olan ilaçlar bu yolla verilir. Ýlacýn sistemik dolaþýma geçmesi için karaciðerden geçmesi gerekmez, etki çabuk baþlar. A-3 Rektal uygulama: Rektal uygulama ile uygulanan maddenin özelliðine göre lokal veya sistemik etki elde etmek mümkündür. B) Parenteral Uygulama: B-1 Ýntravenöz (i.v.) uygulama: Anaflaktik reaksiyonlar bu yoldan yapýlan ilaç uygulamalarýnda daha sýktýr. Biyoyararlaným %100 dür.

7 7 B-2 Ýntraarteriyel uygulama B-3 Cilt altýna (subkutan) uygulama: B-4 Kas içine (intramuskuler) uygulama: B-5 Kemik iliði içine uygulama B-6 Endotrakeal uygulama: C) Transdermal uygulama: D) Ýnhalasyonla uygulama: FARMAKOKİNETİK (ADME) ABSORBSÝYON ÝLAÇLARIN ABSORBSÝYON HIZINI ETKÝLEYEN FAKTÖRLER: 1- Ýlaç molekülünün fiziksel ve kimyasal özellikleri: - Molekül büyüklüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu genellikle daha yavaþtýr. - Lipit çözünürlüðü fazla olan ilaçlarýn absorbsiyonu daha hýzlýdýr. - Tuz þekli: - Ýlaçlarýn iyonizasyonu: Sadece non-iyonize ilaç molekülleri lipitlerde çözünebilme özelliði gösterir ve absorbe edilmeleri daha kolaydýr. pka: Ýlaç moleküllerinin %50 sinin iyonize durumda olduðu ph deðeridir (Fenobarbital: 7.4, levodopa: 2.3, metildopa: 10.6) Zayýf asid ilaçlarýn iyonize olmayan kýsýmlarýnýn oraný, ortam ph sýnýn azaldýðý ölçüde (ortam ne kadar asidikse) fazlalaþýr ve absorbsiyonu kolaylaþýr (örnek: asetilsalisilik asid: mideden absorbe edilir). Zayýf bazik ilaçlar (örnek: morfin, lokal anestezikler) içinse tersi geçerlidir. 2- Uygulanan ilacýn konsantrasyonu: Ýlacýn uygulandýðý konsantrasyon ne kadar yüksekse, absorbsiyonu o kadar hýzlýdýr. 3- Ýlacýn farmasötik þekli: Sývý farmasötik þekle sahip ilaçlar, katý ilaçlara göre daha hýzlý absorbe edilir 4- Absorbsiyon yüzeyinin geniþliði ve geçirgenliði: Pulmoner alveol epiteli ve barsak mukozasý gibi geniþ yüzeylere sahip ve geçirgenliði fazla olan bölgelerden ilaçlar daha hýzlý absorbe edilir. 5- Absorbsiyon bölgesinden geçen kan akýmý: Masaj veya lokal ýsý uygulamasý yoluyla kan akýmýnýn arttýrýlmasý, ilaçlarýn absorbsiyonunu hýzlandýrýrken, hipotansiyon, þok ve vazokonstriktör ilaçlar gibi nedenlerle kan akýmýnýn azalmasý ilaçlarýn absorbsiyonunu yavaþlatýr.

8 8 6- Kompleks oluþumu: a) Biyoyararlaným sorunu olan bazý ilaçlar baþka ilaç veya moleküllerle kompleks haline getirilerek biyoyararlanýmlarý arttýrýlabilir. Örnek: Migren krizleri sýrasýnda kullanýlan kafergot, kafein ve ergotaminin bileþiminden meydana gelir. Bu þekilde ergotaminin biyoyararlanýmý arttýrýlmaya çalýþýlmaktadýr. b) Bazý ilaçlar besin maddeleriyle çözünmeyen kompleksler oluþturarak absorbe edilmeden vücuttan uzaklaþtýrýlabilir (örnek: tetrasiklin-kalsiyum) 7- Mide boþalma süresi: Ýnce barsaktan emilen ilaçlar için mide boþalma süresinin kýsalmasý absorbsiyonu arttýrýcý bir faktördür. Mide boþalmasýný geciktiren ilaçlar: Antikolinerjik ilaçlar, gangliyon blokörleri, nikotin, opioidler, levodopa, beta agonistler. 8) Diare, malabsorbsiyon sendromlarý ve barsak ödemi gibi durumlar ilacýn emilimini azaltýr. 9) Kiþisel farklýlýklar 10) Mide barsak mukozasýndan geçen kan akýmý: Þok ve konjestif kalp yetmezliði durumlarýnda aðýzdan alýnan ilaçlarýn absorbsiyonu azalýr. 11) Uygulama zamaný 1. derece kinetik: Ýlacýn emilim hýzý uygulama yerindeki konsantrasyonu ile doðru orantýlýdýr. Absorbsiyon hýzý: k a x C 1. (Ka= absorbsiyon hýz sabitesi) (C1= Plazma konsantrasyonu) 0. derece kinetik: Absorbsiyon hýzý sabittir ve konsantrasyondan baðýmsýzdýr. Absorbsiyon hýzý: k a x C 0 = k a Aktif transport veya kolaylaþtýrýlmýþ diffüzyonun doyuma ulaþmasý durumu 0. derece kinetiðe uyar. DAÐILIM Ýlaçlar fizikokimyasal özelliklerine göre üç farklý sývý kompartmanýnda daðýlýr: 1) Plazma 2) Ýnterstisyel sývý kompartmaný (hücrelerarasý sývý, BOS gibi) 3) Ýntraselüler kompartman Sadece plazmada daðýlan ilaçlar: Dekstran, heparin, evans mavisi (plazma hacminin deneysel olarak ölçülmesinde kullanýlýr). Organizmanýn tüm sývý kompartmanlarýnda kolayca geçebilen ve i.v. yoldan verildiðinde total vücut sývýsý hacminin ölçülmesinde kullanýlan ilaç: antipirin Plazma proteinlerine baðlanma: Genellikle, asidik ilaçlar albümine, bazik ilaçlar ise a 1 -asid glikoproteine baðlanýr. Albümine baðlanma non-selektiftir, geri dönüþlüdür, ilaçlar birbirleriyle yarýþýr.

9 9 Proteine baðlanma oraný ilacýn konsantrasyonundan baðýmsýzdýr. Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanma ilaçlarýn glomerüler filtrasyon yoluyla atýlýmýný yavaþlatýr, tübüler sekresyonu ise artýrýr. Siroz, kronik böbrek yetmezliði gibi durumlarda hipoalbüminemi oluþmasý nedeniyle ilaçlarýn baðlanma oraný düþeceðinden dozu azaltmak gerekir. Üremide proteinlere baðlanma oraný düþer. Yüksek oranda plazma proteinlerine baðlanan ilaçlar: Bishidroksikumarin (%99.5), diazepam (%99), dijitoksin (%97), klordiazepoksid (%97), nifedipin (%96), midazolam (%95), valproik asid (%93), aspirin (%85). Plazma proteinlerine hiç baðlanmayan ilaçlar: Etil alkol, aminoglikozidler, gabapentin, lityum, vigabatrin. Sanal daðýlým hacmi (Vd- litre/kg): Vücuttaki ilaç miktarý (doz) Ýlacýn plazma konsantrasyonu - Sanal daðýlým hacmi, verilen dozdaki ilacýn, plazmada bulunan miktara eþit konsantrasyonda daðýlmasý mümkün olan sývý hacmidir. Sekestrasyon: Ýlaçlarýn vücutta bazý yapýlara baðlanýp, buralarda depo edilmesidir. Ýlaçlarýn etkilerinin ortaya çýkmasýný geciktirebilir, terapötik etkilerinin veya yan etkilerinin uzamasýna yol açabilir. Bazý ilaçlar ve sekestre olduklarý organlar aþaðýda verilmiþtir: Mepakrin : bazofilik hücre komponentleri, karaciðer, kas Tiopental : SSS, adipoz doku Tetrasiklin : kemik, diþ Griseofulvin : týrnak, saç Klorokin : Cilt, iris: Melanin pigmentine baðlanma özelliði vardýr. Antidepresanlar : Akciðer Digoksin : Myokard Redistrübisyon: Ýnhalasyon yoluyla kullanýlan genel anestezikler ve tiyopental gibi lipofilik ilaçlar hastaya verildikten bir süre sonra santral sinir sisteminden uzaklaþarak, yað dokusunda toplanma eðilimi gösterir. Bu durum ilaçlarýn etki yerinden hýzla uzaklaþmasýna ve etkinin beklenenden daha kýsa sürede sona ermesine neden olur. Testisin Sertoli hücreleri de ilaç moleküllerinin geçiþinin en zor olduðu bölgedir METABOLİZMA (BİYOTRANSFORMASYON) a) Ýlaçlarýn büyük çoðunluðu metabolizma sonucu inaktive olur. b) Bazý ilaçlar metabolizma sonucu etkin hale gelir; bunlara ön ilaç adý verilir. Örnek: Kortizon bir ön ilaçtýr; karaciðerde metabolize olarak aktif bir madde olan hidrokortizona dönüþür. a- ve b- karoten A vitamininin ön ilacýdýr. Metildopa, kartizon, amitriptilin.

10 10! Kortizon Prednizon Siklofosfamid Kloralhidrat Azatiopurin Enalapril Zidovudin Metildopa Vitamin D3 Sulindak Primidon Ulofibrat Hint yaðý ÖN İLAÇLAR Hidrokortizon Prednizolon Fosforamid mustard Trikloretanol Merkaptopurin Enalaprilat (Dikkat! Aslýnda kaptopril ve lizinopril hariç ACE inhibitörleri (enalapril gibi) ön ilaçlardýr. Zidovudin trifosfat Alfa - metil nöradrenalin Kalsitriol Sulfid - Sulindak Fenobarbital Klofibrik asid Risinoleik asid c) Enzimatik reaksiyon sonucu oluþan metabolitler bazen ana maddeye benzer þekilde etkinlik gösterebilir. Bu metabolitlere aktif metabolit adý verilir. Bazý ilaçlar ve aktif metabolitleri: amitriptilin-nortriptilin, kodein-morfin, propranolol-4-hidroksipropranolol, aspirin-salisilik asid, meperidin-normeperidin, imipramin-desmetilimipramin, klorpromazin-7- hidroksiklorpromazin, diazepam-desmetildiazepam. d) Ýlaçlarýn bir kýsmý ise deðiþmeden itrah edilir. Bazý ilaçlar (azot protoksid, asetazolamid, furosemid, amilorid, aminokaproik asit, kromoglikat) vücutta deðiþmeden atýlýr. Karaciðerde biyotransformasyondan sorumlu enzimlerin aktivitesi genetik faktörlere baðlý olarak kiþiden kiþiye farklýlýk gösterir (genetik polimorfizm). Örnek: N- asetiltransferaz. Bu durum ilacýn dozunun bireyselleþtirilmesini gerektirir. Ýlaç metabolizmasýnda rol alan biyokimyasal reaksiyonlar: - Faz 1(non-sentetik) reaksiyonlarý: Oksidasyon, indirgenme (redüksiyon), kopma (hidroliz): Aktivasyon veya inaktivasyon ile sonlanýr. - Faz 2 (sentetik) reaksiyonu: Konjügasyon: Ýnaktivasyon ile sonuçlanýr. FAZ 1 Oksidasyon: * En sýk görülen reaksiyondur. Ýlaca bir 02 molekülü eklenir veya H çýkarýlýr. * Büyük bölümü karaciðer parankim hücrelerinde granülsüz endoplazmik retikulumda bulunan mikrozomal enzimler (sitokrom P450 veya NADPH sitokrom P450 redüktaz) tarafýndan gerçekleþtirilir. Örnek: - Alifatik (barbitürat) veya aromatik halkalarýn hidroksillenmesi (fenitoin)

11 11 Mikrozomal olmayan oksidasyon: Alkol ve aldehit dehidrogenaz: Ksantin oksidaz: Tirozin hidroksilaz: Monoamin oksidaz: Diaminoksidaz (histaminaz) Redüksiyon: Oksidasyondan daha az görülür. Örnek: Dekarboksilasyon: Histidin, L-dopa gibi prekürsörler karboksil grubunu kaybedip aminlere dönüþür. Hidroliz: Esterazlar: Asetilkolin ve diðer kolin esterlerini parçalayan iki tip kolinesteraz vardýr: a) Asetilkolinesteraz: Santral sinir sistemindeki ve periferdeki sinapslarda, nöroefektör kavþakta ve alyuvarlarda bulunur. Asetilkoline affinitesi yüksektir. b) Psödokolinesteraz (bütirilkolinesteraz): Plazma, cilt ve barsakta bulunur. Esas olarak bütirilkolin ve süksinilkolini parçalar. FAZ 2 Konjügasyon: Ýlaç molekülüne veya metabolitine endojen bir substratýn (sülfat, glukronik asid gibi) baðlanmasýdýr. 6 þekilde meydana gelir: 1. Glüküronik asidle konjugasyon: ***En sýk görülen þekildir. ***Mikrozomal enzimler tarafýndan yapýlan tek konjügasyon tipidir. Örn: Kloramfenikol, salisilik asid, morfin, digoksin, digitoksin 2. Sülfat ile konjügasyon: Asetaminofen, metildopa. 3. N-, O-, S- metilasyon: Histamin N-metiltransferaz, katekol-ometiltransferaz 4. N- asetilasyon: Hidralazin, izoniazid, sülfonamidler N-asetiltransferaz enzimi ile metabolize olur. 5. Glütatyon ile konjügasyon: Etakrinik asid (glütatyon-s transferaz tarafýndan indüklenir.): Glutatyonun yapýsýnda bulunan SH grubu nükleofilik tir. Çeþitli maddelerin elektrofilik merkezlerine baðlanarak onlarý nötralize eder. 6. Glisin ve glutamin ile konjugasyon: Asetilsalisilik asid Mikrozomal enzim indüksiyonu yapan ilaçlar: Barbitüratlar (*Sekobarbital hariç) Griseofulvin Aminoglutetimid Glukokortikoidler Fenitoin Etil alkol (kronik kullaným) Varfarin Karbamazepin

12 12 INAH Rifampin Spironolakton * Fenitoin, fenobarbital ve glutetimid k.c. de D vitamininin inaktivasyonuna neden olarak hipokalsemi ve osteoporoza yol açabilir. Mikrozomal enzim inhibisyonu yapan ilaçlar: Monoamin oksidaz (MAO) inhibitörleri Kloramfenikol Simetidin: Doðrudan enzim inhibisyonunun yanýnda karaciðer kan akýmýný da azaltýr Beta blokörler: Karaciðer kan akýmýný azaltýr Kinidin, allopürinol, izoniazid Ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin (CYP3A4). Etil alkol (akut kullaným) Nöroleptikler (CYP2D6 kompetetif inhibitör, TAD ýn plazma düzeyini artýrýyor) Disülfiram: Alkol metabolizmasýnda rol alan aldehit dehidrogenazý inhibe eder ve vücutta toksik bir madde olan asetaldehit birikir. Alkol ile birlikte alýndýðýnda asetaldehid sendromuna neden olur. Hastalarda yüzde sýcaklýk hissi, kýzarýklýk, taþikardi, hiperventilasyon ve bulantý görülür. Etil alkol Asetaldehid Asetik asid CO 2 + H 2 0 Alkol Aldehid dehidrogenaz dehidrogenaz Disülfiram benzeri etki gösteren ilaçlar: Klorpropamid, metronidazol, sefalosporinler (moksalaktam, sefamandol, sefaperazon), prokarbazin, kloralhidrat. Enzimatik olmayan biyotransformasyon: Bazý ilaçlar enzimatik olmayan yollarla metabolize olur. Örnek: - Penisilin G: Mide asidinde kýsmen parçalanýr. - Atraküryum: Kan ph sýnda parçalanýr (Hoffman eliminasyonu). ÝTRAH (ELÝMÝNASYON) Ýlaçlarýn vücuttan atýlmasýnda en önemli rol böbreklerindir. Böbreklerden itrah baþlýca iki yolla meydana gelir: Glomerüler filtrasyon, tübüler sekresyon. Glomerüler filtrasyon: (GF) Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir. Böbreklerden dakikada filtrasyona uðrayan sývý hacmi 130 mililitredir (190lt/24 saat) Ancak idrarla günde sadece 1.5 lt sývý atýlýyor çünkü filtratýn %99 u (büyük bölümü proksimal tübülden olmak üzere) geri emiliyor. Emilme oraný glukoz için %100 dür. Sadece albüminden küçük ilaç molekülleri glomerüler filtrasyona uðrar. Plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanan ilaçlarýn GF hýzý düþüktür. ***Glomerüler filtrasyon hýzýný ölçmede kullanýlan maddeler (sadece glomerüllerden filtre olur, geri emilmez): Ýnülin ve kreatinin

13 13 ***Klerensleri renal plazma akým hýzýna yakýn olan maddeler: p-aminohipürik asid (PAH), penisilin G Tübüler sekresyon: Aktif transport yoluyla meydana gelir. Proksimal tübülde meydana gelir. Glomerüler filtrasyona göre daha hýzlýdýr. Asidik ve bazik ilaçlar için iki farklý taþýyýcý vardýr. Probenesid: Tübülde asidik taþýyýcýya baðlanýr. - Penisilin ve sefalosporin gibi asidik ilaçlarýn itrahýný azaltarak plazma düzeylerini yükseltir. - Ürik asid reabsorbsiyonunu inhibe eder. Hiperürisemili hastalarda kullanýlýr. Renal Klerens: Ýlacýn böbreklerden itrahý yoluyla bir dakikada ilaçtan temizlendiði varsayýlan plazma hacmidir. Klerens: Ke.Vd Yarý ömür (t 1 2) (eliminasyon yarý ömrü=t 1/2 b ): Vücuttaki ilaç miktarýnýn %50 oranýnda azalmasý için gerekli süre. **Kinetik incelemelerde etkisi redüstribüsyon ile sonuçlanan ilaçlar için daðýlým yarý ömrü (t 1/2a ) daha deðerlidir. Eliminasyon hýz sabiti (ke birimi: 1/saat) : t 1 2 Örnek: Ke deðeri 0.2 ise ilacýn bir saat içerisinde %20 si atýlýyor anlamýna gelir. Tekrarlanan ilaç uygulamalarýnda ilacýn kararlý durum konsantrasyonunun (Css) %94 üne ulaþabilmesi için geçmesi gereken süre, ilacýn yarý ömrünün 4 katýdýr. Bu süre doz intervalinden baðýmsýzdýr, yarý ömre baðlýdýr. ** Sitokrom p-450 enzimleri CYP 1A2 Substratları Asetaminofen, antipirin, kafein, klomipramin, tamoksifen, teofilin, varfarin Uyarıcıları Sigara dumanı, kömürde pişirilmiş gıdalar CYP2A6 Kumarin - CYP2C9 Heksobarbital, fenitoin, ibuprofen, tolbutamid Barbitüratlar, rifampin CYP2C19 Diazepam, naproksen, propranolol, omeprazol - CYP2D6 Amitriptilin, klomipramin, klozapin, kodein, debrizokin, desipramin, enkainid, flekainid, fluoksetin, haloperidol,imipramin, metoprolol, paroksetin, timolol, selejilin CYP2E1 Asetaminofen, enfluran, halotan, etanol - - CYP3A4 Asetaminofen, alfentanil, amiodaron, astemizol, kokain, diltiazem, lidokain, mikonazol, midazolam, tamoksifen, terfenadin Barbitüratlar, glukokortikoidler, eritromisin, rifampin Sitokrom p-450 enzimleri içerisinde, ilaç metabolizmasýnda en çok kullanýlaný CYP3A4'tür.

14 14 Böbrek dýþýnda ilaçlarýn itrahýnda rol alan diðer organ ve vücut sývýlarý: - Karaciðerden safraya itrah: - Akciðerlerden itrah - Salya ile itrah: Ýyodür, bromür ve lityum bu yolla atýlan ilaçlardýr. Antipirin gibi ilaçlarýn kan konsantrasyonlarý, salyadaki miktarlarý ölçülerek saptanabilir. Pasif difüzyon yoluyla meydana gelir. - Süt içinde itrah: Emziren kadýnlarda kontrendike olan ilaçlar ve bebekte oluþturduðu yan etkileri: Antineoplastikler : Kemik iliði depresyonu Kloramfenikol : Kemik iliði depresyonu Ýndometazin : Konvülziyon Lityum : Hipotermi Tetrasiklin : Diþlerde renk deðiþiklikleri Ýyodür, Amiodaron : Tiroid bozukluðu Östrojenler : Erkek bebeklerde jinekomasti Ergotamin : Ergotizm tablosu Vitamin A ve D : Hipervitaminoz Antikoagülan ilaçlar, kalp glikozidleri ve rezerpin dýþýndaki antihipertansif ilaçlar süte bebekleri etkileyecek düzeyde geçmezler. ÝLAÇLARIN ETKÝSÝNÝ DEÐÝÞTÝREN FAKTÖRLER Vücut aðýrlýðý ve daðýlým hacmi Yaþ a) Yeni doðanlar ve bebekler: Sývý kompartmanlarýnýn oraný fazla, yað dokusu daha düþüktür. Plazma proteinleri azdýr. Renal eliminasyon yetersizdir. Kan-beyin bariyeri tam oluþmamýþtýr. Mide asid salgýsý nötraldir. Kalp debisi ve kan akým hýzý dolayýsýyla ilacýn daðýlým hýzý daha fazladýr. Metabolizmada rol alan enzimler yetersizdir. Kloramfenikol, eriþkin dozlarýnda verilirse, solunum ve dolaþým depresyonu, hipotermi ve ciltte gri renk ile kendini gösteren gri sendrom durumunu meydana getirir. b) Yaþlýlar: Mide asiditesi azalýr, villuslar atrofiye uðrar, vücut sývýsý azalýr, yað kitlesi artar, karaciðer kan akýmý azalýr, enzim aktivitesi düþer, böbrek kan akýmý, glomerüler filtrasyon hýzý ve tübüler sekresyon azalýr. Yaþlýlarda barbitüratlar, anksiyolitikler, morfin, nöroleptikler, oral antidiabetikler, antidepresanlar ve diüretiklere duyarlýlýk artmýþtýr. Hedef hücrelerde insülin ve beta adrenerjik agonistlerin reseptörleri (camp ye baðýmlý protein kinaz aktivitesi azalýr, desensitizasyon geliþir, katekolamin düzeyi yükselir) azalýr. Genetik faktörler *** Atipik psödokolinesteraz: Bu enzimi taþýyan kiþilerde süksinilkolin uzun süreli apneye neden olur.

15 15 *** N-asetiltransferaz: Ýzoniazid, hidralazin, sulfonamidler, prokainamid (HIPS) gibi ilaçlarýn metabolizmasýnda rol alýr. Bazý kiþilerde bu enzimin aktivitesi yavaþtýr. Bu gruptaki kiþiler yavaþ asetilleyiciler olarak adlandýrýlýr. *** Eritrositlerde glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliði: Sýtma ilaçlarý (kinidin, mepakrin, primakin), sülfonamidler, nitrofurantoin, dimerkaprol, INAH, kloramfenikol, probenesid, aminopirin, dipiron, fluorokinolon kullananlarda hemolitik anemi görülür. *** Hepatik porfiria: Sulfonamidler, barbitüratlar, alkol, klorokin, griseofulvin, fenitoin, klordiazepoksid, rifampin, kontraseptifler. *** Akatalazia: Dokuda ve eritrositlerde bulunan katalaz enziminin azalmasýdýr. Yaraya oksijenli su uygulandýðýnda köpürme olmaz. Eliminasyon organlarýnda bozukluk Gebelik Hipoalbüminemi Özellikle proteinlere yüksek oranda baðlanan ilaçlarýn serbest konsantrasyonlarý artar ve toksik etkiler ortaya çýkar (örn: kumarin). Ýlacýn veriliþ yolu ve dozu Ýlaçlarýn oral dozlarý parenteral uygulamaya oranla daha yüksektir. Tolerans Ýlaçlarýn uzun süreli kullanýmýnda etkilerinin giderek azalmasýdýr. *Ayný etkiyi sürdürebilmek için dozun arttýrýlmasý gerekir. Ýlacýn tedavi için gerekli etkilerinin yanýsýra, istenmeyen etkilerine karþý da tolerans geliþebilir. Çapraz tolerans Etki mekanizmasý ayný olan ilaçlardan birinin etkisine tolerans geliþtiðinde çoðunlukla diðerlerine de geliþir. Örnek: Alkoliklerde uyku ilaçlarýna karþý görülen tolerans. Biyokimyasal tolerans Barbitüratlar, alkol ve karbamazepin kendilerini inaktive eden enzimleri indükleyerek, kendi metabolizmalarýný hýzlandýrýr. Bu ilaçlar devamlý uygulandýklarýnda vücutta etkilerine karþý tolerans geliþir. Taþiflaksi Çabuk geliþen tolerans durumudur. Genellikle ilacýn etkisi birkaç dozdan sonra azalýr. Toleranstan önemli bir farký ilacýn dozu arttýrýlsa da etkisinin deðiþmemesidir. Efedrin, tiramin, amfetamin, ADH, nikotin, vazopressin ve 5-HT3 reseptör agonistleri taþiflaksi geliþebilen ilaçlardýr.

16 16 Desensitizasyon Hedef hücrelerin yanýt verebilirliðinin azalmasýdýr. Genellikle reseptör sayýsýnda azalma (down regülasyon) görülmez. Desensitizasyon geliþme mekanizmalarý: Reseptörlerin agoniste olan afinitesinin azalmasý Reseptör-G proteini kenetinin bozulmasý Ýkinci haberci mekanizmalarýndaki deðiþiklikler Sekestrasyon: Reseptörlerin biraraya gelerek birleþmesi sonucu uyarýlabilirliklerinin azalmasý Örn: Nikotinik kolinerjik reseptörler, beta adrenerjik reseptörler, opioid reseptörler. ÝLAÇ-RESEPTÖR ÝLÝÞKÝSÝ Reseptör: Ýlaçlarý veya endojen maddeleri yüksek afinite göstererek ve seçici bir þekilde baðlayan ve etkinin oluþmasýna aracýlýk eden protein yapýsýndaki baðlanma noktalarýdýr. Enzimler (metotreksat - dihidrofolat redüktaz), iyon kanallarý (Na + kanallarý- lokal anestezikler) veya taþýyýcý moleküller de çeþitli ilaçlar için reseptör görevi yapabilir. Akseptör: Ýlaç moleküllerini baðlayan ve ilaçla baðlandýðýnda bir etki oluþturmayan moleküllerdir. (Albümin) Agonist: Reseptörlere baðlanarak aktive eden maddelerdir. Antagonist: Reseptörlere baðlandýðýnda etki oluþturmayan ancak agonistin baðlanmasýný ve yanýt oluþmasýný önleyen maddelerdir. Parsiyel Agonist: Agonistlere benzer biçimde tek baþlarýna yanýt oluþturabilen ancak agonistle beraber verildiðinde oluþan yanýtý baskýlayan maddelerdir. Disosiasyon sabitesi (K D ): Reseptörlerin %50 sini iþgal eden agonist konsantrasyonudur. **Agonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. K D deðeri 10-9 M olan bir agonistin afinitesi 10-6 M olan bir agoniste göre daha fazladýr. Kd Eðer dokuda yedek reseptör yoksa EC 50 deðerine eþittir. Reseptör Türlerİ: a) Lipid Çözünürlüðü Ýyi Olan Maddeler Ýçin Hücre Ýçi Reseptörler: Kortikosteroidler, mineralokortikoidler, seks streroidleri, D vitamini ve tiroid hormonu: Gen yakýnýndaki spesifik DNA dizinlerine baðlanarak çekirdekteki genlerin transkripsiyonunu aktive eder. b) Ligandla Regüle Olan Tirozin Kinaz Gibi Transmembranal Enzimler: Ýnsülin, epidermal büyüme faktörü (EGF), trombosit-kaynaklý büyüme faktörü (PDGF), atrial natriüretik faktör (ANF), transforming growth faktör-b: Bunlarýn reseptörleri tirozin kinaz, serin kinaz veya guanilat siklaz gibi sitoplazmik bir enzim ile kenetlidir. c) Sitokin Reseptörleri Büyüme hormonu, eritropoietin ve çeþitli interferonlar

17 17 d) Ligandla Kenetli Reseptörler: Asetilkolin, GABA, glisin, apartat, glutamat: Reseptörlerin uyarýlmasý ilgili iyon kanallarýný açar. e) G proteinleri ve 2. haberciler: KONSANTRASYON-ETKÝ ÝLÝÞKÝSÝ Maksimum etki (E maks): Agonistin oluþturduðu maksimum etki EC 50 : Maksimum yanýtýn %50 sini oluþturan agonist konsantrasyonu Efikasite = Etkinlik. E maks efikasitenin göstergesidir. Oluþturduðu maksimum etki daha düþük olan ilacýn efikasitesi de daha düþüktür. Örnek: Aspirin ve morfin analjezik etkiye sahip ilaçlardýr, ancak efikasiteleri çok farklýdýr. Potens: Agonistin etki oluþturma gücüdür. EC 50 ve konsantrasyon-yanýt eðrisinin eðimi potensin göstergesidir. Ayný etkiyi daha küçük miktarýyla oluþturan yani EC 50 deðeri daha düþük olan ilaç daha potenttir. Klinikte ayný etkiye sahip ilaçlardan efikasidesi yüksek olan tercih edilir. İLAÇ - İLAÇ ETKİLEŞMELERİ 1- Farmasötik etkileþmeler Ýlaçlar vücuda girmeden önce meydana gelir. Bazý ilaçlar birbiriyle geçimsizdir ve ayný sývý içerisinde hastaya uygulanamaz: Tiyopental - süksinilkolin Hidrokortizon - kloramfenikol Vücut dýþýnda gerçekleþen etkileþmelerin özel bir þekli ilacýn, enjektör ya da serum setinin plastik borusu ile etkileþmesidir. Ýnsülin plastik borunun çeperine yapýþýr ve ilacýn bir kýsmý dolaþýma giremez. Bu olay sorpsiyon olarak adlandýrýlýr. RESEPTÖR-G PROTEİNİ ETKİLEŞMESİ G Proteini Reseptörler 2. haberci mekanizma Gs Gi 1, Gi 2, Gi 3 β-adrenerjik aminler, glukagon, histamin, serotonin ve diğer birçok hormon α 2 -adrenerjik aminler, muskarinik, opioidler, serotonin ve diğer birçok madde Adenilat siklaz camp Adenilat siklaz camp G olf Olfaktor epitel Adenilat siklaz camp Go Beyindeki nörotransmitterler Belli değil Gq Muskarinik, bombesin, serotonin (5-HT 1C ) Fosfolipaz C IP3, diaçilgliserol, sitoplazmik Ca +2 G t1, G t2 Fotonlar (retinal rod ve kon hücreleri) cgmp fosfodiesteraz cgmp

18 18 2- Farmakokinetik etkileþmeler - Antikolinerjik ilaçlar (propantelin), GÝS kanalý motilitesini azaltýp parasetamolün emilimini azaltýr. - Tetrasiklinler, süt ve süt ürünlerindeki kalsiyum ile baðlanýr, emilimi azalýr. - Mikrozomal enzimleri indükleyen ilaçlar (Barbitüratlar), Varfarin, fenitoin, digitoksinin metabolizmasýný hýzlandýrarak etkinliðini azaltýr. - Mikrozomal enzimleri inhibe eden ilaçlar (simetidin), Varfarinin metabolizmasýný yavaþlatýr ve toksisiteye neden olur. - Oral kontraseptifler su-tuz tutulumunu artýrma ve daðýlým hacmini artýrma yoluyla fenitoinin etkinliðini azaltýr. - Asetazolamid, Ýdrarý alkalileþtirerek salisilatlarýn atýlýmýný hýzlandýrýr. - Kinidin, Digoksinin atýlýmýný azaltarak ve çizgili kasa baðlanmasýný önleyerek plazma düzeyini arttýrýr. 3- Farmakodinamik etkileþmeler I. Ayný yöndeki etkileþmeler (Sinerjizma) a) Additif etkileþme (sumasyon): Etki mekanizmasý ayný olan iki ilaç eþit etkin dozlarda birlikte kullanýldýðýnda elde edilen etki, her birinin tek baþýna iki kat dozda kullanýldýðýnda oluþan etkiye eþdeðerdir (a+b=2a veya 2b). Örnek: a) 0.5 gr parasetamol gr aspirin = 1gr aspirin. b) Barbitüratlar + sedatif hipnotikler. Ancak ilaçlarýn doz yanýt eðrileri hiperbolik olduðundan genellikle oluþan toplam etki ilaçlarýn bireysel etkilerinin toplamýndan daha azdýr. b) Potansiyalizasyon: Oluþan kombine etkinin miktarý ilaçlarýn bireysel etkilerinin toplamýndan fazladýr. Örnek: a) Efedrin+ Monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri Barbitürat+alkol Asetilkolin+kolinesteraz inhibitörleri Kokain+ katekolaminler II. Zýt yöndeki etkileþmeler (Antagonizma) a) Kimyasal antagonizma Ýlaçlar birbiriyle kimyasal olarak baðlanýr ve yeni bir bileþik oluþturur. En iyi örneði zehirlenmelerde kullanýlan antidotlardýr. Örnek: Dimerkaprol (BAL), Arsenik ve civa zehirlenmesi, heparin-protamin sülfat, digoksin - digoksin spesifik antikor digoksine spesifik antikor. b) Fizyolojik antagonizma Her iki ilaç da agonisttir ancak etkileri zýt yöndedir. Örnekler: Pilokarpin - myozis, efedrin - midriazis Barbitüratlar ve opioidler - solunum depresyonu, kafein, analpetik (solunumu uyarýcý) etki Aspirin ve indometazin - beta blokörler ve furosemidin antihipertansif etkinliðini azaltýr. c) Farmakolojik antagonizma Antagonistin ilgili reseptöre baðlanarak agonistin etki oluþturmasýný önlemesidir. Ýki tiptir:

19 19 Kompetetif antagonizma: Agonist ve antagonist reseptöre geri dönüþümlü olarak baðlanýr ve reseptöre baðlanmak için birbiriyle yarýþýr. Agonist konsantrasyonunu artýrarak ayný yanýtý elde etmek mümkündür. Antagonist varlýðýnda eðri saða ve paralel olarak kayar. Maksimum yanýt deðiþmez. Antagonist konsantrasyonu ile doz oraný arasýnda lineer bir iliþki, vardýr ve bu çizginin eðimi antagonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. Örnek: Asetilkolin-atropin, morfin-nalokson pa 2 : Antagonistli ortamda ayný etkinin oluþabilmesi için agonist miktarýnýn iki katýna çýkmasýný gerektiren antagonist konsantrasyonunun negatif logaritmasýdýr. Antagonistin reseptöre olan afinitesini gösterir. Örnek: Gerekli antagonist konsantrasyonu 10-9 M ise, pa 2 deðeri 9 dur. pa 2 deðeri yükseldikçe antagonistin reseptöre afinitesi de artar. pd 2 deðeri ise agonistin reseptöre olan affinitesini gösterir. YENİ İLAÇ GELİŞTİRİLMESİ Faz 1: Kýsýtlý sayýda gönüllü saðlýklý kiþilerde ilacýn güvenli doz aralýðý saptanarak farmakokinetik özellikleri ve plazma konsantrasyonu ile etkisi arasýndaki iliþki araþtýrýlýr. Faz 2: Kýsýtlý sayýda hastada gerçekleþtirilir. Ýlacýn uygun dozu, doz aralýðý ve yan etki profili tespit edilir. Faz 3: Çok sayýda hastada ilacýn plasebo ve tedavide kullanýlan diðer ilaçlarla karþýlaþtýrýlmasý yapýlýr. Genellikle çok merkezli yürütülen çalýþmalar birkaç yýl sürer. Faz 4: Ýlaç ruhsatlandýrýldýktan sonra farklý endikasyon, yaþ grubu, veriliþ yolu veya dozda ilaç uygulanýr. OTONOM SİNİR SİSTEMİ OTONOM SİNİR SİSTEMİ Periferik efferent sinir sisteminin bir parçasýdýr. Çizgili kas damar yataðý dahil tüm damar yataklarýný, kalbi, düz kaslarý ve ekzokrin salgý bezlerini innerve eder. Otonom sinir sistemi tarafýndan innerve edilen sistemlerin ortak özelliði istem dýþý çalýþmalarýdýr.

20 20 ANATOMÝ Periferik kýsým: Medulla spinalisten çýkan 1. sýra (preganglionik) nöronlar periferdeki ganglionlarda sinaps yaptýktan sonra, gangliondan çýkan 2. sýra (postganglionik) nöronlar hedef organdaki efektör hücrelerle nöroefektör kavþaðý oluþturur. Periferik kýsým 3 bölüme ayrýlmaktadýr: sempatik sinir sistemi, parasempatik sinir sistemi ve non-adrenerjik non-kolinerjik sistem Adrenerjik ve kolinerjik olmayan sistem mediatörleri: dopamin, ATP, Vazoaktif intestinal peptid (VIP), substans P, nöropeptid Y, nitrik oksid. Nörotransmitterler: Sinirsel uyarýnýn iletiminden sorumlu kimyasal mediatörlerdir. Sempatik ve parasempatik sinir sistemine ait ganglionlarda iletimden sorumlu mediatör asetilkolindir. Nöroeffektör kavþakta ise parasempatik sinirlerde asetilkolin, sempatik sinirlerde ise noradrenalindir. -Ekrin ter bezleri ve çizgili kas damarlarýný innerve eden sempatik nöronlarda iletimden sorumlu mediatör asetilkolindir. - Renal damar yataðýnda sempatik sinirlerde postganglionik transmitter dopamindir. Ko-transmiter: Adrenerjik sinir uçlarýndan noradrenalin ve kolinerjik sinir uçlarýndan asetilkolin ile birlikte salgýlanan ve bu mediatörlerin sinapslarda ve kavþaklardaki etkilerini modifiye eden maddelerdir. Örnek: Vazoakif intestinal peptid (VÝP) asetilkolinin, ATP, somatostatin ve nöropeptid Y noradrenalinin ko-transmiteridir. Nörotransmitterlerden farklý olarak sadece hiperaktivasyon durumlarýnda salýverilir. Ko-transmiterler sinir uçlarýnda tek baþlarýna etkili deðildir (nöropeptid Y hariç). Nöropeptid Y: Vazokonstriktör. NA ile birlikte salýverilir ve presinaptik reseptörler aracýlýðýyla NA salýverilmesini inhibe eder. SEMPATİK PARASEMPATİK ADRENAL MEDULLA ACh Ganglion ACh (Nikotinik reseptör) NA ACh ACh (Nikotinik reseptör) R R R Adrenerjik Muskarinik Adrenalin salıverilmesi