UZUN ETK L 2-AGON STLER N ASTIM KONTROLÜNDEK YER : ETK NL K VE EMN YET N GÖZDEN GEÇ R LMES

Transkript

1 zmir Gö üs Hastanesi Dergisi, Cilt XX, Say 2, 2006 UZUN ETK L 2-AGON STLER N ASTIM KONTROLÜNDEK YER : ETK NL K VE EMN YET N GÖZDEN GEÇ R LMES PLACE OF LONG ACTING β2-agonist IN ASTHMA CONTROL: AN OVERVIEW OF EFFICACY AND SAFETY Ali Kadri ÇIRAK 1 P nar Ç MEN 2 Dr. Suat Seren Gö üs Hastal klar ve Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi, zmir 1 Gö üs Hastal klar Klini i, 2 Yo un Bak m Ünitesi Anahtar sözcükler: Ast m, uzun etkili β2-agonist, tedavi, kontrol Key words: Asthma, long acting β2-agonist, treatment, control ÖZET Ast m her yafltaki insanlar etkileyebilen küresel bir sa l k problemidir. Etkin olarak kontrol edilemedi inde, bu kronik inflamatuvar havayolu hastal günlük yaflam k s tlayabilir ve hatta fatal seyredebilir. Ast m s n flamas ve tedavisi, hastal n kontrol seviyesine göre yap lmal ; ilaç dozlar ve çeflitleri, kontrol düzeyine göre basamak fleklinde azalt larak veya art r larak ayarlanmal d r. Ast m tedavisinde kontrol edici olarak kullan lmakta olan uzun etkili 2-agonistler hiçbir zaman tek bafl na kullan lmamal, mutlaka yeterli dozda inhale kortikosteroidler ile kombine edilerek kullan lmal d r çünkü ast m temelde inflamatuar bir hastal kt r ve uzun etkili 2-agonistlerin antiinflamatuar etkileri oldukça s n rl d r. Aksi bir yaklafl m, SMART Çal flmas nda gösterildi i ve GINA 2006 Güncellemesi nde vurguland gibi, ast mla iliflkili morbidite ve mortaliteyi art racakt r. Ast m ciddi küresel bir sa l k problemidir. Bat l ülkelerde, kronik hastal klar n en s k görülenlerinden biridir. Her yafltaki insanlar etkileyebilen, iyi kontrol alt na al namad - nda, günlük yaflam k s tlayan ve bazen fatal seyredebilen bir kronik havayolu hastal d r. Modern tedaviler ast ml hasta tedavi SUMMARY Asthma is a serious global health problem that can affect people of all ages. When cannot be controlled effectively, this chronic inflammatory airway disorder can limit daily life and can even be fatal. Classification and treatment of asthma should be done by the control level of the disease; doses and types of drugs should be adjusted by decreasing or increasing in a stepwise fashion by the control level. Long acting 2- agonists being used as controllers in asthma treatment should never be used as monotherapy but should absolutely be combined with adequate doses of inhaled corticosteroids because asthma is mainly an inflammatory disease and long acting 2-agonists have rather limited antiinflammatory effects. A contrary approach will increase the asthma-related morbidity and mortality as shown in the SMART Trial and as emphasized in GINA 2006 Update. ve bak m n iyilefltirmifl olmas na ra men, ast m nüfusun %5-10 nu hala etkilemektedir. Dünya Sa l k Örgütü ne göre, bat Avrupa da y lda hastan n kaybedilmesine neden olmaktad r. Yüksek sa l k bak m giderlerine ek olarak, üretkenlik kayb ile aile ve sosyal yaflama kat l mda azalmaya neden olan 41

2 ASTIM KONTROLÜNDE UZUN ETK L β2-agon STLER N ETK NL K VE EMN YET önemli bir küresel yüktür. Tedavi edilmeyen ya da kontrol alt na al namam fl ast m n yükü ise, hem hasta hem de toplum aç s ndan çok daha a rd r. Ast m kontrolü için ülkelere özgü çeflitli ast m kontrol programlar bafllat lm fl, bireysel ve örgütsel iletiflim a lar yarat lm flt r. Ancak, hala bu kronik hastal n morbidite ve mortalitesini azalt c çal flmalara gereksinim vard r (1,2). Ast m mast hücreleri, eozinofiller ve T-lenfositler baflta olmak üzere bir çok de iflik hücrenin rol oynad hava yollar n n kronik inflamatuar bir hastal d r. Kronik inflamasyon, bronfl afl r duyarl l na yol açarak nöbetler halinde gelen h fl lt l solunum, öksürük, nefes darl, gö üste s k flma hissine yol açar. Bu yak nmalar özellikle geceleri ve/veya sabaha karfl gözlenir ve bu semptomlar spontan olarak ya da ilaçlarla, tam veya k smen düzelir (1,3). Ast m tan s n n temeli, anamneze dayan r. Nöbetler halinde h fl lt l solunum, öksürük, nefes darl, gö üste s k flma hissi semptomlar ile klinik olarak ast m tan s akla gelir. Akci er fonksiyonlar n n ölçümüyle de, havayolu k s tl l n n gösterilmesi, derecesi, reversibilitesi ve de iflkenli i hakk nda bilgi edinilir. Alerji durumunun belirlenmesi için yap lan testlerle, baz hastalarda ast m semptomlar na yol açan risk faktörleri belirlenebilir. Akci er fonksiyonlar normal ancak ast m ile uyumlu yak nma ve öyküsü olan kiflilere bronfl provokasyon testi uygulan r. Ancak bu testin tan sal özgüllü ü düflüktür (1,4,5). Daha önceki Global Initiative for Asthma (GINA) raporlar nda, ast m n a rl k düzeyi semptomlar, hava ak m k s tlamas düzeyi ve akci er fonksiyonlar n n de iflkenli ine göre dört kategoriye ayr lm flt r (Tablo 1). Ast m a rl n n derecelendirilmesi, hastan n bafllang ç tedavisinin planlanmas nda yarar- Tablo 1. Ast m a rl n n s n flanmas nda tedavi öncesi klinik özellikler (GINA 2006 öncesi raporlar na göre) ntermittan Ast m Semptomlar < haftada 1 Nokturnal semptomlar ayda 2 Ataklar d fl nda asemptomatik FEV1 veya PEF beklenenin % 80 PEF veya FEV1 de iflkenli i < % 20 Hafif Persistan Ast m Semptomlar > haftada 1 ancak her gün de il Nokturnal semptomlar > ayda 2 Alevlenmeler aktiviteyi ve uykuyu etkileyebilir FEV1 veya PEF beklenenin % 80 PEF veya FEV1 de iflkenli i < % 20 - % 30 Orta Persistan Ast m Semptomlar her gün Alevlenmeler aktiviteyi ve uykuyu etkileyebilir Nokturnal semptomlar > haftada 1 nhale k sa etkili _2-agonistin her gün kullan m FEV1 veya PEF beklenenin %60-80 PEF veya FEV1 de iflkenli i > 30 A r Persistan Ast m Semptomlar her gün S k alevlenmeler S k nokturnal semptomlar Fiziksel aktivitede k s tlanma FEV1 veya PEF beklenenin %60 PEF veya FEV1 de iflkenli i > 30 l d r. Ancak, 1) ast m n ciddiyetinin zaman içinde de iflebilece i, 2) ba lant l olarak, tedaviye yan t ve kontrol alt na al n p al namad da mutlaka ak lda tutulmal d r. Bu sebeple, GINA n n 2006 revize edilmifl raporunda, kontrol seviyesine göre ast m s n flanmas n n ve tedavisinin gereklili i ve önemi vurgulanm flt r (Tablo 2) (1,6). 42

3 ZM R GÖ ÜS HASTANES DERG S Tablo 2. Ast mda kontrol seviyesinin s n flamas (GINA 2006 raporuna göre). Özellikler Kontrollü K smen kontrollü Kontrolsüz (afla dakilerin tümü) (herhangi bir haftada herhangi birinin varl ) Gündüz semptomlar Yok / haftada 2 Haftada >2 Aktivite k s tlamas Yok Var Nokturnal semptomlar/ Yok Var uyan kl k Kurtar c ilaç ihtiyac Yok / haftada 2 Haftada >2 PEF veya FEV1 Normal Beklenenin veya kiflisel en iyi de erin %80'inden az Herhangi bir haftada 3 k smen kontrollü ast m özelliklerinin olmas Alevlenme Yok Y lda 1 Herhangi bir haftada 1 kez ASTIM KONTROLÜ VE TEDAV S Ast m tedavisinde temel ilke klinik kontrolün sa lanmas ve bu kontrolün uzun süre sürdürülmesidir. Ancak kontrol sa lan rken tedavinin emniyeti, olas yan etkileri ve maliyeti de gözetilmelidir. Klinik kontrol sa lanmas flu flekilde tan mlanabilir: 1) Günlük semptomlar n olmamas (haftada 2) 2) Egzersiz dahil günlük aktivitelerde k s tl l k olmamas 3) Nokturnal semptomlar n olmamas / ast ma ba l gece uyanmalar n n olmamas 4) Kurtar c ilaç ihtiyac n n olmamas (haftada < 2) 5) Normal veya normale yak n akci er fonksiyonlar 6) Alevlenme olmamas (1,6) Ast m kontrolü hastal ktan korunma veya tam iyileflme anlam na gelse de gerçekçi anlamda kontrol, sadece klinik iyileflme de il, inflamasyon belirteçlerinin ve patofizyolojik özelliklerin de iyileflmesidir. Kontrol tedavisi ile klinik iyileflme sa lan rken inflamasyon da azalmaktad r. Ancak, inflamasyondaki bu azalma endobronfliy al biyopsi, balgamda eozinofil ölçümü ve ekshale NO ölçümlerinin rutinde yap lamamas nedeniyle gösterilememektedir. Bu nedenle önerilen, hasta klini i ve akci er fonksiyon testleri ile iyileflmenin izlenmesi ve sa lanan kontrolün sürekli ve uzun süreli takibidir (1,7,8). Ek olarak, ast m hastas n n hastal k, tedavi ve takip konusunda e itimi ve hasta-hekim iflbirli i de hastal n kontrolünde di er yap tafllar n oluflturur (1). Ast m tedavisinde kullan lan ilaçlar kontrol edici ve kurtar c ilaçlar ad alt nda iki grupta toplayabiliriz. Kontrol edici ilaçlar, daha çok antiinflamatuar etkileri nedeniyle ast m n uzun süreli tedavisinde kullan l rken, kurtar c ilaçlar çabuk bronkodilatasyon sa lamalar ve semptomlar gidermeleri nedeniyle, gerekti inde kullan l r. nhale kortikosteroidler (KS) en etkili kontrol edici ilaçlard r. Bunun d fl nda, sistemik KS'ler, lökotrien antagonistleri, uzun etkili teofilin, kromonlar, uzun etkili β2-agonistler ve anti-ig E de kontrol edici ilaçlar aras ndad r. K sa etkili β2-agonistler, inhaler antikolinerjikler ve k sa etkili teofilin ise kurtar c ilaçlard r. Hastal n kontrol düzeyine göre, ilaç dozu ve çeflidi basamak fleklinde azalt lara k veya art r larak ayarlanmaktad r. Kontrol sa lanm fl ise ve takipler- 43

4 ASTIM KONTROLÜNDE UZUN ETK L β2-agon STLER N ETK NL K VE EMN YET Tablo 3. Ast m Kontrolünde Basamak Tedavisinin Uygulamas. Kontrol seviyesi Tedavi protokolü Kontrollü En düflük kontrol edici basama bul ve devam et K smen kontrollü Kontrolü sa lamak için basamak art rmay düflün Kontrolsüz Kontrol sa lan ncaya kadar basama art r Alevlenme Alevlenme tedavisi yap Tedavi Basamaklar Basamak 1 Basamak 2 Basamak 3 Basamak 4 Basamak 5 Ast m e itimi Çevre kontrolü Gere inde k sa etkili β2-agonist Gere inde k sa etkili β2-agonist Kontrol Birini seç Birini seç 1 veya daha 1 veya 2'sini seçenekleri fazlas n ekle ekle Düflük doz Düflük doz inhale Orta/yüksek doz Oral KS inhale KS KS + uzun etkili inhale KS + uzun (En düflük dozda) β2-agonist etkili β2-agonist Lökotrien Orta/yüksek doz Lökotrien antagonisti inhale KS antagonisti Anti-IgE Düflük doz inhale KS + Lökotrien antagonisti Düflük doz inhale KS + yavafl sal n ml teofilin Yavafl sal n ml teofilin de kontrol sürüyorsa, gerekli doz ve ilaç azaltmas yap lmaktad r. Kontrol bozulursa, gerekli doz ve ilaç art r m na gidilmektedir (Tablo 3). Amaç, en az say da ve dozda ilaç kullanarak, kontrolu sa layacak optimal tedaviyi vermek olmal d r (1,9). Ciddi ast m olanlarda hastal k kontrolü, tek inhale KS ile sa lanamamaktad r. nhale KS lerin etkinli i ve biyoyararlan m de iflkenlik göstermektedir. nhale KS dozunu artt rmakla bir süre sonra semptom, PEF ve FEV1 de erlerinde lineer doz-yan t iliflkisi saptanmakta, ayr ca bir tak m sistemik yan etkiler ortaya ç kabilmektedir. Bu nedenle klinik kontrole ulaflabilmek için inhale KS dozunu art rmak yerine di er kontrol edici ajanlar eklemek gerekebilir. Özellikle inhale KS'in yan na uzun etkili β2-agonistlerin ilavesiyle, semptomlarda ve PEF de erlerinde teofilin veya lökotrien antagonistlerine göre daha fazla iyileflme gözlenmifltir (1,10,11). 44

5 ZM R GÖ ÜS HASTANES DERG S ASTIMDA UZUN ETK L 2-AGON STLER N YER β-agonistler yaklafl k 50 y ld r ast m tedavisinde kullan lmaktad r. Salmeterol ve formoterol 1990 lar n bafl nda kullan ma giren selektif, üçüncü jenerasyon β2-agonistlerdir. Son zamanlarda uzun etkili β2-agonistlerin kullan m ile, küçük bir grupta ast mla iliflkili ölüm riskinin artmas yüzünden, uzun etkili β2-agonistlerin ast m tedavisinde tek ajan olarak kullan lmamas önemle vurgulanmaktad r. Bu ajanlar n ast m tedavisinde havayolu inflamasyonunu önemli düzeyde etkiledi i gözlenmemifltir. Bu nedenle, formoterol ve salmeterolün, yeterli dozda inhale KS ler ile birlikte kullan m n n daha etkili ve güvenli olaca belirtilmifltir. Orta doz inhale KS ile, ast m kontrol alt na alam yorsak, uzun etkili β2-agonist ilavesiyle semptom skorlar nda iyileflme, nokturnal ast mda azalma, akci er fonksiyonlar nda iyileflme, k sa etkili inhale β2-agonist kullan m nda ve alevlenme say s nda azalma sa lanmaktad r. Bu kombinasyon daha fazla hastada, daha k sa sürede ve daha düflük dozda inhaler KS ile ast mda klinik kontrol sa layabilmektedir (12-15). Kullan lmakta olan her iki uzun etkili β2- agonistin önerilen tek doz inhalasyonu ile, bronkodilatör ve bronkoprotektif etkileri benzerdir (16). Bronkoprotektif etkilerine tolerans benzer oranda görülmektedir (17). Düzenli uzun etkili β2-agonist kullan m ile, ilac n bronkodilatör etkisinde, albuterole yan tta ve bazal solunum fonksiyonlar nda azalma, metakoline yan tta ve kardiyak yan etkilerde artma fleklinde tolerans geliflimi görülmemektedir (18). Klini e yans yan tek farmakolojik farkl l k, formoterol ün etkisinin daha erken bafllamas d r. Bu nedenle formoterol, idame tedavisinin yan s ra, gerekti inde kurtar c ilaç olarak da kullan labilir (19). Formoterolün, doz art m yla bronkoprotektif etkinli i ve sistemik etkileri artarken, salmeterol kullan m nda doz art r m yla etkinlik art m oluflmaktad r (20). Uzun etkili β2- agonistlerin havayolu "remodeling"i (subepitelyal fibrozis) üzerine etkisi gösterilememifltir. Bu ilaçlar n tek bafl na kullan ld klar nda çok s n rl antiinflamatuvar etkisi oldu u gösterilmifltir (12,13). Ast mla iliflkili mortalite nedenleri: β2-agonist ya da teofilin grubu ilaçlar n afl r kullan m, kontrol edici ilaçlar n (özellikle inhale KS lerin) yetersiz dozda kullan m, hastal n fliddeti, hava kirlili i, cinsiyet, yafl ve etnik köken farkl l d r (21) lar n ortas nda ngiltere de yap lan randomize, çift kör, 16 haftal k bir çal flmada salmeterol ve albuterolün, ciddi alevlenmeler ve ast m ölümleri üzerine etkisi karfl laflt r lm fl, salmeterol kullanan grupta çok az say da ancak di er gruba oranla anlaml ast m kötüleflmesi izlenmifltir. Her iki grupta da ast mla iliflkili ölümler az ancak salmeterol grubunda, say ca daha yüksek bulunmufltur. Bu sonuç, istatistiksel önemlili e ulaflmam flt r (22). Ard ndan, ast ma ba l ölümler veya yaflam tehdit eden ast m ataklar na salmeterolün etkisini daha detayl araflt rmak üzere, Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) çal flmas bafllat lm flt r. SMART çal flmas randomize, çift kör ve kontrollü bir çal flmad r. Yafl 12 nin üstünde olgu çal flmaya al nm flt r. Ast m tedavisine salmeterol (42 mcg 2x1) veya plasebo eklenmesinin ast mla iliflkili ölümler üzerine etkisi karfl laflt r lm flt r. Her iki tedavi aras nda baflkaca önemli fark saptanmam fl olmas na ra men, solunumsal veya ast mla iliflkili ölümler ve yaflam tehdit eden ast m ataklar salmeterol grubunda az ama istatistiksel olarak anlaml düzeyde yüksek saptanm flt r. Subgrup analizi yap ld nda, bu riskin Afrika kökenli siyah rktan oluflan grupta daha fazla oldu u görülmüfltür. Bu riskin, bu grubun genetik ve/veya sosyal yap ve davran flsal özelliklerinden kaynaklan yor olabilece i belirtilmektedir. Siyah rk grubunda daha düflük PEF de erleri, daha az oranda 45

6 ASTIM KONTROLÜNDE UZUN ETK L β2-agon STLER N ETK NL K VE EMN YET inhale KS kullan m, daha s k acil servis baflvurusu ve hastaneye yat fl bulunuflunun, salmeterol grubundaki daha yüksek mortaliteye neden olabilece ini akla getirmifltir (23). Bu çal flman n sonucunda A.B.D. de FDA kurumu, uzun etkili β2-agonistlerin denetimsiz ve gelifligüzel kullan m ile iliflkili olarak, ciddi yan etkilerin ve mortalitenin ortaya ç kabilece ine dikkat çekmifltir. Bu ilaçlar n, ast m tedavisinde tek ajan olarak ve yeterli süre takip yap lmadan ilk seçenek olarak tercih edilmemesi gerekti ini vurgulam flt r. E er ast m kontrolü düflük veya orta doz inhale KS ile sa lanam yorsa, uzun etkili β2- agonistler eklenebilir. Ani geliflen wheezing ataklar nda uzun etkili β2-agonistler kullan lmamal, mutlaka k sa etkili β2- agonistleri kullan lmal d r (1,24). Yukar da bahsedilen bu çal flmalar n fl nda GINA rehberi yenilenmifltir. Rehbere göre, uzun etkili β2-agonistler, antiinflamatuar etkilerinin k s tl l ndan dolay ve ast m n temelinde inflamasyon olmas sebebiyle, ast m tedavisinde tek bafl na kullan lmamal mutlaka yeterli dozda inhale KS ile kombine edilerek kullan lmal d r. KAYNAKLAR 1. Global strategy for asthma management and prevention (GINA). Revised Hasfor J, Virchow JC. Excess mortality in patients with asthma on long-acting β2-agonist. Eur Respir J 2006; 28: Busse WW, Lemanske RF, Jr. Asthma. N Engl J Med 2001; 344(5): Levy ML, Fletcher M, Price DB, Hausen T, Halbert RJ, YawnBP. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J 2006; 15(1): Cockcroft DW. Bronchoprovocation methods: direct challenges. Clin Rev Allergy Immunol 2003; 24(1): Tarlo SM, Liss GM. Occupational asthma: an approach to diagnosis and management. CMAJ 2003;168(7): Pizzichini MM, Popov TA, Efthimiadis A, Hussack P, Evans S, Pizzichini E, et al. Spontaneous and induced sputum tomeasure indices of airway inflammation in asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154(4 Pt 1): Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005; 352(21): Türktafl H. Astma tedavisi. Kalyoncu AF (ed). Bronfl astmas. Ankara: Atlas kitapç l k; 2001: Woolcock A, Lundba ck B, Ringdal N, Jacques LA. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Green RH, C. E. Brightling, S. McKenna, B. Hargadon, N. Neale, et al. Comparison of asthma treatment given in addition to inhaled corticosteroids on airway inflammation and responsiveness. Eur Respir J 2006; 27(6): Lemanske RF, Jr., Sorkness CA, Mauger EA, Lazarus SC,Boushey HA, Fahy JV, et al. Inhaled corticosteroid reductionand elimination in patients with persistent asthma receiving salmeterol: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(20): Lazarus SC, Boushey HA, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF, Jr., Sorkness CA, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroidsin patients with persistent asthma: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(20): Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet 1994; 344(8917): Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al. Can 46

7 ZM R GÖ ÜS HASTANES DERG S guideline-defined asthma control beachieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170(8): Palmqvist M, Persson G, Lazer L, Rosenborg J, Larsson P, Lotvall J. Inhaled dry-powder formoterol and salmeterol in asthmatic patients: onset of action, duration of effect and potency. Eur Respir J 1997; 10: Aziz I, Lipworth BJ. In vivo effect of albuterol on methacholine-contracted bronchi in conjunction with salmeterol and formoterol. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: Nelson HS. Is there a problem with inhaled long-acting β-adrenergic agonists? J Allergy Clin Immunol 2006; 117(1): Tattersfield AE, Lofdahl CG, Postma DS, Eivindson A, Schreurs AG, Rasidakis A, Ekstrom T. Comparison of formoterol and terbutaline for as-needed treatment of asthma: a randomized trial. Lancet 2001; 357 (9252): Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lötvall J. Comparison of the Relative Efficacy of Formoterol and Salmeterol in Asthmatic Patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Strunk RC, Ford JG, Taggart V. Reducing disparities in asthma care: priorities for research; National Heart, Lung, and Blood Institute workshop report. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. BMJ 1993; 306 (6884): Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The salmeterol multicenter asthma research trial. Chest 2006; 129: U.S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Advisory. Serevent, Advair, Foradil Yaz flma Adresi: Dr. P nar Ç MEN zmir Dr. Suat Seren Gö üs Hastal klar ve Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi, Yo un Bak m Ünitesi Yeniflehir / ZM R Tel : /