Tip 2 diyabet tedavisinde eksenatid: Klinik verilerden güncel uygulamaya. Prof. Dr. Zeynep Oşar Siva Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim

Transkript

1 Tip 2 diyabet tedavisinde eksenatid: Klinik verilerden güncel uygulamaya Prof. Dr. Zeynep Oşar Siva Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Endokrinoloji Bilim

2 Glukoz regülasyonunda rol oynayan sistemler Pankreas -hüc: İnsulin sekresyonu hüc: Glukagon sekresyonu İnsüline duyarlı dokular Glukoz ütilizasyonu Kas Karaciğer Yağ doku Böbrek Tubuler glukoz reabsorbsiyonu MSS Gıda nın regülasyonu Hormon regülasyonu GIS Motilite Enzim sekresyonu Sindirim Nutrient emilimi İnkretin hormonların sekresyonu Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101: ; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285: ; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39: ; Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:

3 İnkretinler GLP1 37 aa İleum, kolon (ve prox.ib) L hücrelerinde sentez Aktif formu: (7-37) ve (7-36 amid) NH2 terminal inaktivasyonu (DPP-4) GIP 42 aa Duodenal K hücrelerinde sentez NH2 terminal inaktivasyonu (DPP-4) Drucker DJ. Diabetes Care 2003.

4 GLP-1 salınım kinetiği Sekresyon nutrient uyarılarına bağlı (glukoz ve yağ): Birkaç dakikada başlar dak. da pik konsantrasyona ulaşır 2-3 saatte bazal düzeyine döner Nöral veya endokrin uyarıların GLP-1 sekresyonundaki rolü? Visboll T et al. Diabetologia 2004;47:

5 L hücresinden GLP-1 salınımı GLP-1 GLP-2 Gut-derived glucagon [glicentin] Oxyntomodulin Nauck et al. Diabetologia (2011) 54:10 18

6 Venöz plazma glukozu (mmol/l) C-peptid (nmol/l) İnkretin etki: iv ve oral glukoza hücre cevabı Oral Glukoz IV Glukoz * 1.5 * * * İnkretin etki * * 0.5 * Zaman (dk) Zaman (dk) Nauck MA, et al.. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:

7 Postprandiyal GLP-1 salınımını etkileyen faktörler NGT; IGT; T2DM Nauck et al. Diabetologia 2011.

8 İnkretin reseptörü: G-protein coupled receptor GLP1-R Pankreas ß- ve -hücresi (α etkisi indirekt) GİS:Mide MSS-Periferik SS Kalp Akciğer Böbrek Kemik

9 İnkretinlerin biyolojik etkileri GIP Tip 2 DM GLP-1 Tip 2 diyabette etkisi kayıp Tip 2 diyabette etkisi korunmuş, sekresyonu İnsülin sekresyonu İnsülin sekresyonu İnsülin sekresyon ve biyosentezi Glukagon sekresyonu Hiperglukagonemi Glukagon sekresyonu Apoptoz Replikasyon Beta hücre apoptozu Beta hücre kitlesi Apoptoz Replikasyon Yağ depolanması Obezite Gıda alımı Kilo Etkisiz Mide boşalımı,-, veya Mide boşalımı Santral tokluk hissi Etkisiz Hiperlipidemi Trigliserid FFA Etkisiz İnsülin direnci İnsulin sensitivitesi indirekt (kas ve yağ doku) Van Gaal LF, et al. Eur J Endocrinol 2008; 158:

10 GLP-1 ve beta hücre kitlesi ER stres modülasyonu camp, Akt, ve IRS artışı Caspase ekspresyonu ve aktivasyonunda azalma Glukoliptoksisitede düzelme Metabolik ve hücresel strese direnç Apoptozda azalma Proliferasyonda artış Glukokinaz, GLUT 2 gen ekspresyonunda artış Mitoz artışı Duktus progenitor hücrelerinde farklılaşma Drucker D et al. C Met 2006;4:

11 Diyabetik sıçanlarda GLP-1 ile uyarılmış β-hücre artışı Tedavi almamış GLP-1 ile tedavi edilmiş İmmünhistokimyasal insülin boyaması Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:

12 Glukoz (mmol/l) Insulin (pmol/l) Glucagon (pmol/l) T2DM ta GLP-1 in etkileri glukoza bağımlıdır Plasebo GLP * * * * * * * 200 * * 100 * * * * * * * * * * Süre (dakika) Süre (dakika) Süre (dakika) N=10;; *p<.05; Plazma Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:

13 Mide Hacmi (ml) T2DM olgularında s.c.glp-1 uygulamasının mide boşalımını yavaşlatıcı etkisi 500 SC Enjeksiyonu GLP-1 (1.5 nmol/kg) Sıvı yemek Plasebo GLP * * 300 * 200 * 100 * 0 N=7; *p< Süre (dakika) Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:

14 LVEF (%) ASE Bölgesel Duvar Hareket Skoru AMI ve Sol Ventriküler Disfonksiyonu olan Hastalarda GLP-1 in Kardiyak Etkileri Kontrol GLP-1 LVEF de Ortalama Değişim (%) Bölgesel Duvar Hareket Skorunda Ortalama Değişim p< p< Başlangıç Post IV GLP-1 0 Başlangıç Post IV GLP-1 Başarılı primer anjiyoplastiden sonra LVEF <40%. Kontrol Grubu, N=10; GLP-1 Grubu, N=11 AMI; Post iv GLP-1 = 72-saat iv GLP-1 infüzyonu. Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:

15 Tip 2 diyabet tedavisinde inkretinlerin kullanımı

16 İnsan GLP-1 inin tedavide kullanımı neden mümkün değil? Hızlı inaktivasyon (DPP-IV) Kısa yarılanma zamanı ( 1-3 dk) Sürekli infüzyon zorunluluğu

17 İnkretin etkili ilaçlar GLP1 benzeri etkililer Eksenatid Liraglutid Eksenatid LAR Taspoglutid Alboglutid DPP4 enzimini inhibe edenler Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Alogliptin Denagliptin. Lankas G et al. Diabetes 2004; 54: Nauck M et al. Diabetologia 2005; 48:

18 Liraglutid 7 9 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser C-16 yağ asidi (palmitoil) Glu Asp Val Ser Doğal GLP-1 ile %97 homoloji Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu Phe 37 Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly Farmakokinetik ddeğişiklikler Subkutan dokudan yavaş emilim Metabolik stabilite DPP-IV e karşı stabilite Uzun plazma yarı-ömrü Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:

19 Spesifik bağlanma yüzdesi GLP-1 reseptör agonisti eksenatid 100 Eksenatid (eksendin-4) 1 Gila monster tükürüğünde bulunan proteinin sentetik versiyonu İnsan GLP-1 e yaklaşık %50 benzerlik DPP-4 ile inaktivasyona dirençlidir GLP-1 reseptörlerine bağlanır. Tmax=2-3 st. T1/2=2-6 st Sıfır Sentetik GLP-1 Eksendin Peptid konsantrasyonu (log molar) Eksenatid GLP-1 İnsan H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH 2 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH 2 DPP-4 inaktivasyon bölgesi Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117: Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:

20 Eksenatidin klinik etkinliği

21 Ortalama (SE) İnsülin Salgılanma Oranı (pmol/min) Ortalama (SE) Serum C-peptid Konsantrasyonu (pmol/l) Eksenatid sonrası glukoza bağımlı insülin salınımı Plasebo Eksenatid Ortalama insülin salgılanma oranları mmol/l Recovery 5 mmol/l Recovery 1200 Plasebo Eksenatid Serum C-peptid Konsantrasyonları Süre (dakika) Placebo or Eksenatid Infusion Süre (dakika) N=11; SE = standard hata Degn KB, et al. Diabetes. 2004;53:

22 Plazma Glukoz Konsantrasyonu (mmol/l) Serum İnsülin Konsantrasyonu (pmol/l) Eksenatid Tip 2 Diyabetli Hastalarda Açlık Hiperglisemisini Azaltır Plasebo Eksenatid 0.05 μg/kg Eksenatid 0.10 μg/kg Açlık Plazma Glukozu Serum İnsülin Süre (saat) Süre (saat)) SC Enjeksiyon SC Enjeksiyon Ortalama (SE); N=12; p<.0001 glukoz için; p<.001 insülin için. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:

23 Postprandiyal Plazma Glukozu (mmol/l) Eksenatid Tip 2 Diyabetli Hastalarda Postprandiyal Hiperglisemiyi Azaltır Plasebo Kontrol Grubu Plasebo Treatment Grubu Eksenatid Başlangıç Yemek Placebo Süre (dakika) 1. Gün Yemek Eksenatid Süre (dakika) Ortalama (SE); N=109; p.004. Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:

24 T2DM ta tedavi sürecinde eksenatid Diyet ve Egzersiz Oral Tedavi Çoklu Oral Tedaviler İnsülin Tedavisi Faz 3 klinik çalışmalar Eksenatid + MET 2 (N=336) Eksenatid + SFU 3 (N=377) Eksenatid + MET + SFU 4 (N=733) Eksenatid ± MET + TZD 5 (N=233) Eksenatid + MET + SFU vs İnsülin glarjin + MET + SFU 6 (N=551) Eksenatid + MET veya SFU vs İnsülin glarjin + MET veya SFU 7 (N=138) Eksenatid + MET + SFU vs Bifazik insülin aspart + MET + SFU 8 (N=501) 1. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146: Heine R, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Barnett A, et al. Clin Ther. 2007;29: Nauck M, et al. Diabetologia. 2007;50:

25 Faz 3 çalışmalarda eksenatidin (10μg 2x1) glisemik kontrole etkisi *p<0.05 Buse 2004 SÜ+Exe/Pls N=377, 30 hafta DeFronzo 2005 Met+Exe/Pls N=336, 30 hafta Kendall 2005 Met+SÜ+Exe/Pls N=733, 30 hafta Zinmann 2007 Met+TZD+Exe/Pls N=233,16 hafta Norris et al. Diab Med 2009

26 kg Plasebo kontrollü çalışmalarda exenatidin kiloya etkisi *p<0.05 Buse 2004 SÜ+Exe/Pls DeFronzo 2005 Met+Exe/Pls Kendall 2005 Met+SÜ+Exe/Pls Zinmann 2007 Met+TZD+Exe/Pls Norris et al. Diab Med 2009

27 T2D Tedavi Sürecinde Eksenatid Diyet ve Egzersiz Oral Tedavi Çoklu Oral Tedaviler İnsülin Tedavisi Eksenatid + MET 2 (N=336) Eksenatid + SFU 3 (N=377) Eksenatid + MET + SFU 4 (N=733) Eksenatid ± MET + TZD 5 (N=233) Eksenatid + MET + SFU vs İnsülin glarjin + MET + SFU 6 (N=551) Eksenatid + MET or SFU vs İnsülin glarjin + MET or SFU 7 (N=138) Eksenatid + MET + SFU vs Bifazik insülin aspart + MET + SFU 8 (N=501) 1. Moretto TJ, et al. Clin Ther. 2008;30: DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28: Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27: Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28: Zinman B, et al. Ann Intern Med. 2007;146: Heine R, et al. Ann Intern Med. 2005;143: Barnett A, et al. Clin Ther. 2007;29: Nauck M, et al. Diabetologia. 2007;50:

28 Met+/-SÜ tedavisine eklenen insülin vs.exenatid çalışmalarında A1c kontrolü % Davies 2007 (vs. farklı ins. rejimleri N=51, 16 hafta) Barnett 2007 (vs. Glargin N=138, 16 hafta) Heine 2005 (vs. Glargin N=551, 26 hafta) Nauck 2007 (vs. bifazik aspart N=505, 52 hafta) Norris et al. Diab Med 2009

29 kg İnsülin ile karşılaştırmalı çalışmalarda kilo değişimi *p<0.05 Barnett 2007 (vs. Glargin) Davies 2007 (vs. farklı ins.) Heine 2005 (vs. Glargin) Nauck 2007 (vs. bifazik aspart) Norris et al. Diab Med 2009

30 Uzatma fazı sonuçları

31 HbA Başlangıca göre ağırlık değişimi (kg) Kontrolsüz uzatma fazında eksenatid ile tedavi sonuçları 1c (%) 10 Başlangıç 8.2 ±0.1% 156. hafta 9-1.0% (95% CI: %; p<.0001) Başlangıç 99.3 ± 1.2 kg 156. hafta -5.3 kg (95% CI: kg; p<.0001) Tedavi (hafta) Tedavi (hafta) N=217; Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:

32 Weight Change from Baseline (kg) 3 yılın sonunda kilo ve HbA 1c değişimi N= % 6% % 16% HbA 1C Change from Baseline (%) Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

33 Ortalama Değişim (%) 3.5 Yıllık Eksenatid Tedavisi ile Kardiyovasküler Risk Faktörlerinde Düzelme 30 Plasebo-kontrollü/Açık etiketli uzatma (Kombine) 25 * % N=151; *p<.001 **p< TG LDL TK HDL SKB DKB % -6% * -5% * -2% ** - 4% * -15 * -20 Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:

34 ALT Normale dönen Hastalar (%) Başlangıç Döneminde Yüksek ALT Düzeyi olanların %41 inde ALT Normale Dönmüştür Tedavi (hafta) Yüksek ALT ye genellikle NASH veya yağlı karaciğer hastalığı eşlik etmektedir. N=116 Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:

35 65 yaş grubunda exenatid etkinliği A 1c değişimi (%) -1.2 ( 65 y, p.0001) -0.9 (<65 y, p.0001) A 1c %7: %56 ( 65 y, p.0001) %42 (<65 y, p.0001) 65 y: N=161, 65 y: N=56 AKŞ değişimi mg/dl ( 65 y, p.0001) mg/dl (<65 y, p.0001) Vücut ağırlığı değişimi -5.4 kg ( 65 y, p.0001) -5.2 kg (<65 y, p.0001) Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

36 İnsülin ile karşılaştırılmalı noninferiorite çalışmalarının uzatma fazı sonuçları haftalık takip süresi sonucunda: A1c değişimi iki grupta da %0.04 (95% CI, %), P = Kilo değişimi exenatid ile kg, insülin ile +3.0 kg. Hasta memnuniyeti ve yaşam kalitesi iki grup arasında farksız. Norris et al. Diab Med 2009

37 Yan etkiler

38 Faz 3 klinik çalışmaların ortak analizi: Yan etkiler 30-haftalık Eksenatid Faz 3 Çalışmalarının Kombine Sonuçları Plasebo (N=483) Eksenatid 5 µg (N=480) Eksenatid 10 µg (N=483) Bulantı 18% 39% 48% Hipoglisemi 8% 15% 25% Diyare 6% 11% 15% Kusma 4% 13% 13% Baş ağrısı 6% 10% 7% Huzursuzluk 4% 9% 10% Eksenatid MET ile kombine edildiğinde hipoglisemi sıklığını artırmamıştır

39 İnsülin vs. exenatid çalışmalarında yan etkiler Exenatid Kontrol Tedaviyi bırakma (Tüm nedenler) Tedaviyi bırakma (Yan etkilere bağlı) % % %8-15 <%1 Bulantı ve kusma %33-57 %1-9 Hipoglisemi Met+SÜ Ağır hipo %39 5 olgu %38 8 olgu Norris et al. Diab Med 2009

40 Bulantı 30-haftalık klinik çalışmalarda: Bulantı nedeniyle tedavinin kesilme sıklığı %3 Bulantı sıklığı: %44 Eksenatid vs %18 plasebo Bulantı bildiren hastaların %85 inde bulantı için ilaç gerekmemiştir Bulantı epizodlarının çoğu hafif ila orta şiddette olup zaman içinde azalmıştır Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

41 Bulantı Sıklığı (%) Faz 3 klinik çalışmaların ortak ITT analizi: Bulantı zaman içinde azalmıştır Plasebo 5 µg Eksenatid BID 10 µg Eksenatid BID Doz 4. haftada 5 µg dan 10 µg a çıkarılmıştır >4-8 >8-12 >12-16 >16-20 >20-24 >24-28 >28 Süre (hafta) 30-haftalık veriler; N=1446

42 Faz 3 klinik çalışmaların ortak analizi: Anti-eksenatid antikorları 30. haftada hastaların %38 inde düşük titreli anti-eksenatid antikorları Bu grup için, HbA1c genellikle antikor titreleri yüksek olmayan hastalarda gözlenen düzeylerle benzer 30. haftada hastaların %6 sında yüksek titreli antikorlar Kontrollü çalışmalarda, eksenatid verilen tüm hastaların %3 ünde eksenatide verilen glisemik yanıt azalır.

43 Akut pankreatit ve diyabet THIN-UK verileri; takip süresi 4 yıl Nondiyabetik N= / hasta-yılı Diyabetik N= / hasta-yıl RR:1.79 Risk faktörleri: Hiç tedavi almamış olmak, sigara, alkol, ACEI, sulfonilüre Gonzales-Perez A et al. Diabetes Care 33: , 2010

44 Antidiyabetik tedavi ve akut pankreatit Haziran 2005-Aralık 2007 Exenatid N= Diğer ilaçlar N= Halen kullanmakta: 11 Eski kullanıcı: 4 Geçmişte kullanmış:26 Halen kullanmakta: 223 Eski kullanıcı: 22 Geçmişte kullanmış: 47 Doğrulanmış RR Kullanmakta olan: 0.5 Eski kullanıcı: 1.1 Geçmişte kullanmış:2.8 Dore DD et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

45 Antidiyabetik tedavi ve akut pankreatit Haziran 2005-Aralık 2007 Case control analizi sonrası Geçmişte kullanmış olanlarda gözlenen OR 1.1; 95% CI NEDEN: Potansiyel risk faktörlerinin prevalansı exenatid grubunda anlamlı yüksek: Obezite Hiperlipidemi Pankreatit ile ilişkili ilaç kullanımı Dore DD et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

46 Exenatid vs. glargin: kemik yoğunluğuna etkisiz Bunck et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 13: , 2011.

47 Klavuzlar ve GLP 1 analogları

48 ADA/EASD T2DM Tedavi Algoritması Aşama 1: geçerliliği iyi gösterilmiş temel tedaviler Tanı: Yaşam biçimi + Metformin Yaşam biçimi + Metformin + Bazal insülin Yaşam biçimi + Metformin + Sülfonilüre Yaşam biçimi + Metformin + yoğun insülin Basamak 1 Basamak 2 Basamak 3 Aşama 2: geçerliliği daha az gösterilmiş temel tedaviler Yaşam biçimi + Metformin + Pioglitazon (hipoglisemi yok/ödem (KKY)/ kemik kaybı) Yaşam biçimi + Metformin + Pioglitazon + Sülfonilüre Yaşam biçimi + Metformin + GLP-1 agonisti (hipoglisemi yok/kilo kaybı /bulantı/kusma ) Yaşam biçimi + Metformin + Bazal İnsülin

49 ADA/EASD Konsensus Bildirimi: Özet Normoglisemiye yakın düzeylerin sağlanması ve devam ettirilmesi (HbA1c <7.0%) Başlangıç tedavisi yaşam biçimi değişikliği ve MET Glisemik hedefler sağlanamadığında veya sürdürülemediğinde, ilaçların hızlı bir şekilde ilave edilmesi ve yeni rejimlere geçilmesi * Glisemik hedefler sadece uygun doz ayarlaması ve/veya diğer glukoz düşürücü ilaçların eklenmesiyle sürdürülebilir HbA1c azalması ve ilaçların spesifik güvenilirlik sorunları, yan etkileri, kullanım kolaylığı, uzun süreli uyum, fiyat ve nonglisemik etkileri ile birlikte uzun süreli yarar dengelenerek tedavi bireyselleştirilmelidir. Ek yararlar sağlayan (örn. kilo kaybı) glukoz düşürücü ilaçlar tercih edilmelidir. *Seçilmiş klinik koşullarda, konsensusda ikinci aşamada yer alan terapötik ajanlar düşünülebilir. Örnek olarak, hipoglisemi özellikle istenmiyorsa veya kilo kaybının teşvik edilmesi majör bir sorunsa ve HbA1c hedefe yakınsa (<%8) eksenatid mantıklı bir seçimdir. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32:

50 Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes NICE Guideline Publication date: 27 May 2009 Anthony Barnett University of Birmingham and HEFT

51

52 Road Map to Achieve Glycemic Goals: Naïve to Therapy (Type 2) Initial A1C% 8-9 Modification Lifestyle Achieve ACE Glycemic Goals ( FPG, PPG, and A1C ) Intervention Target: FPG and PPG Combine Therapies to Address FPG and PPG 7 Metformin TZD 10,11,12 SU Glinides DPP-4 Inhibitor Basal insulin 9 Prandial insulin 5,8 Premixed insulin preparations 5 NPH Other approved combinations Continuous Titration of Rx ( 2-3 months ) Monitor / adjust Rx to maximal effective dose to meet ACE Glycemic Goals If 6.5% A1C Goal Not Achieved Intensify Lifestyle Modification Intensify or combine Rx including prandial insulin 5,8, incretin mimetic 1, or amylin analog** (with prandial insulin 5,8 ) If 6.5% A1C Goal Not Achieved 9-10 Modification Endocr Pract. 2007;13: Lifestyle Target: FPG and PPG Combine Therapies to Address FPG and PPG 7 Metformin TZD 12 SU Glinides Basal insulin analog 9 Prandial insulin 5,8 Premixed insulin preparations 5 NPH Other approved combinations Monitor / adjust Rx to maximal effective dose to meet ACE Glycemic Goals ** Available as pramlintide 1 Indicated for patients not at goal despite SU and/or metformin or TZD therapy; incretin mimetic is not indicated for insulin-using patients 5 Analog preparations preferred 7 2 or more agents may be required 8 Rapid-acting insulin analog (available as lispro, aspart and glulisine) or regular insulin 9 Available as glargine and detemir 10 A recent meta-analysis suggests a possible link of rosiglitazone to cardiovascular events; other studies do not confirm or exclude this risk. TheFDA has stated In their entirety, the available data on the risk of myocardial infarction are inconclusive. 11Cannot be used in NYHA CHF Class 3 or 4 12According to the FDA, rosiglitazone not recommended Access Roadmap at: Revision April 2008 with insulin Intensify Lifestyle Modification Initiate or intensify insulin therapy or add incretin mimetic 1 ACE Glycemic Goals 6.5% A1C < 110 mg/dl FPG ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force < 110 mg/dl Preprandial Paul S. Jellinger, MD, MACE, Co-Chair < 140 mg/dl 2-hr PPG Jaime A. Davidson, MD, FACE, Co-Chair Lawrence Blonde, MD, FACP, FACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Richard Hellman, MD, FACP, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, FACE Victor L. Roberts, MD, MBA, FACP, FACE 2008 AACE. All rights reserved. No portion of the Roadmap may be altered, reproduced or distributed in any form without the express permission of AACE.

53 Yeni tanı Tip 2 Diyabet Klinik değerlendirme + Yaşam tarzı düzenlemeleri A1C %10 veya Metabolik dekompansasyon/semptomatik hiperglisemi A1C <%10 SU 2,3 İnsülin ± MET MET 1. Basamak tedavi A1C <%8.5 A1C >% ay A1C % Basamak tedavi MET + Antidiyabetik kombinasyonları MET + SU MET + Glinid MET + TZD 4 MET + DPP-4 inh. MET + AGİ MET + GLP-1A 5 A1C >% ay MET + İnsülin kombinasyonları MET + Bazal insülin MET + Karışım insülin MET + Bolüs insülin 5 Kilo kaybı istenen hastalarda kullanılmalı. A1C >% ay 3. Basamak tedavi Yoğun insülin tedavisi Bazal-bolüs insülin tedavisi + MET İnsülin pompa tedavisi 6 TEMD Klavuzu,2011

54 J. J. Holst Glucagon-like peptide-1: from extract to agent. The Claude Bernard Lecture, 2005 «Bu güne kadarki gözlemlerimiz bize, GLP-1 temelli tedavinin diyabetik klinik seyrinin mümkün olduğunca erken dönemlerinde, daha henüz beta hücre fonksiyonları ciddi düzeylerde kötüleşmeden başlatılması gerektiğini düşündürmektedir.» Holst JJ. Diabetologia (2006) 49: