İlaç güvenliliği ve farmakovijilans -V- Yard.Doç.Dr. Eren (Civelek) Özçağlı F. Toksikoloji Anabilim Dalı

Transkript

1 İlaç güvenliliği ve farmakovijilans -V- Yard.Doç.Dr. Eren (Civelek) Özçağlı F. Toksikoloji Anabilim Dalı

2 Advers olay (adverse event) Advers olay: bir beşeri tıbbi ürünün hastalıktan korunma, bir hastalığın teşhis veya tedavisi veya bir fizyolojik fonksiyonun iyileştirilmesi, düzeltilmesi veya değiştirilmesi amacıyla kabul edilen normal dozlarda kullanımında ortaya çıkan istenmeyen bir tıbbi durumun gelişmesi veya daha önceden var olan bir tıbbi durumun kötüleşmesi ile karakterize zararlı ve amaçlanmamış bir olaydır. Tedavi ile nedensel bir ilişkisinin bulunması şart değildir. nedensel bir ilişki söz konusu ise = ADVERS ETKİ (adverse reaction) Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

3 Bu tanıma aşağıdaki durumlardan kaynaklanan advers reaksiyonlar da dahildir: İlacın ruhsat şartları içerisinde kullanılması Ruhsat şartları dışında kullanım (doz aşımı, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, suistimal ve ilaç kullanım hataları) Mesleki maruziyet Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

4 Asgari raporlanabilirlik kriterleri Şüpheli advers reaksiyon olgularının bildirilmesi bağlamında, bir olguya ilişkin bildirilmesi gereken asgari veriler şunlardır: tanımlanabilir bir raportör, tanımlanabilir bir hasta, bir advers reaksiyon şüpheli ilaç. Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

5 Ciddi Advers olay Bir etkinin, diğer durumlarda ciddi olup olmadığına karar verirken tıbbi değerlendirme yapılmalıdır. Acil, hayati tehlike taşımayan veya ölümle sonlanmayan ancak hastayı tehlikeye atabilecek önemli advers etkiler, ciddi olarak kabul edilmelidir. Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

6 Ciddi Advers olay (Serious adverse event) Ölüme, hayati tehlikeye, hastaneye yatışa sebep olan veya hastanede yatış süresinin uzamasına, kalıcı veya önemli bir sakatlığa veya iş görmezliğe, doğumsal anomaliye veya kusura neden olan, Hastayı tehlikeye sokabilecek veya yukarıda sıralanan sonuçlardan birinin olmasını engellemek için bir tıbbi müdahaleyi gerekli kılabilecek (tıbbi olarak önemli) advers olaylar CİDDİ ADVERS OLAY olarak değerlendirilir. Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

7 Günlük farmakovijilans faaliyetlerinde şüpheli advers reaksiyonların sınıflandırılmasını, toplu verilerin analizini ve bireysel olgu güvenlik raporlarının değerlendirilmesini kolaylaştırmak amacıyla; EudraVigilance Uzman Çalışma Grubu tarafından Düzenleyici Faaliyetler için Tıbbi Sözlük e (Medical Dictionary for Regulatory Activities;MedDRA) dayanılarak geliştirilen önemli tıbbi olay (Important Medical Events; IME) terimleri listesi ülkemizdeki farmakovijilans çalışmalarında kullanılmak üzere TITCK web sitesinde yayımlanmıştır. Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

8 Beklenmeyen advers reaksiyon İlaca ait kısa ürün bilgileri ile nitelik, şiddet veya sonlanım açısından uyumlu olmayan advers reaksiyondur [İlaçların Güvenliliği Hakkında Yönetmelik Madde 4(1)c]. Kısa ürün bilgilerinde (KÜB) belirtilen ancak bu ürünle oluştuğu özellikle tanımlanmış olmayan sınıfla ilgili reaksiyonları da kapsamaktadır. Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

9 Günlük farmakovijilans faaliyetlerinde şüpheli advers reaksiyonların sınıflandırılmasını, toplu verilerin analizini ve bireysel olgu güvenlik raporlarının değerlendirilmesini kolaylaştırmak amacıyla; EudraVigilance Uzman Çalışma Grubu tarafından Düzenleyici Faaliyetler için Tıbbi Sözlük e (Medical Dictionary for Regulatory Activities;MedDRA) dayanılarak geliştirilen önemli tıbbi olay (Important Medical Events; IME) terimleri listesi ülkemizdeki farmakovijilans çalışmalarında kullanılmak üzere TITCK web sitesinde yayımlanacaktır. Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

10 Bu tanıma aşağıdaki durumlardan kaynaklanan advers reaksiyonlar da dahildir: İlacın ruhsat şartları içerisinde kullanılması Ruhsat şartları dışında kullanım (doz aşımı, endikasyon dışı kullanım, kötüye kullanım, suistimal ve ilaç kullanım hataları) Mesleki maruziyet Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

11

12 İlaç güvenliğinde veri kaynakları nelerdir? Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

13 Talepte bulunulmayan kaynaklardan alınan raporlar Talepte bulunulan kaynaklardan alınan raporlar Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

14 Talepte bulunulmayan kaynaklardan alınan raporlar Spontan raporlar (en kolay ve ucuz elde edilen verilerdir) Literatür raporları Diğer kaynaklardan alınan raporlar (örn; basın,diğer medya) Şüpheli advers reaksiyonlar hakkında internetten ya da dijital ortamlardan alınan bilgiler Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

15 Talepte bulunulan kaynaklardan alınan raporlar klinik çalışmalardan, girişimsel olmayan çalışmalardan, kayıt sistemlerinden, endikasyon dışı veya şahsi tedavi amacıyla kullanımdan, diğer hasta destek ve hastalık yönetimi programlarından, hasta ya da sağlık mesleği mensubu anketlerinden, insani amaçlı ilaca erken erişim programından etkinlik ya da hasta uyumu hakkında toplanan bilgileri içeren organize veri toplama sistemlerinden Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

16 Hangi olaylarla ilgili güvenlilik bilgileri toplanıyor? Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

17 Hangi olaylarla ilgili güvenlilik bilgileri toplanıyor? Advers olaylar, Hamilelik, Etkisizlik, İlaç Etkileşimleri, İlaç kullanım hataları, İlaç suistimali, İntihar vakaları Dozaşımı...

18 Nedensellik Advers reaksiyon tanımı, şüpheli bir ilaç ile bir advers olay arasında nedensellik ilişkisi ile ilgili olarak en az bir makul olasılığa işaret etmektedir. Advers reaksiyon, advers olayın aksine, ilaç ile meydana gelen durum arasında bir nedensellik ilişkisinden şüphelenilmesi ile karakterize edilir. TÜFAM a bildirim açısından, bir olay spontan olarak bildirildiyse, ilişki bilinmiyor ya da belirtilmemiş olsa bile bu durum advers reaksiyon tanımına uymaktadır. Dolayısıyla, sağlık mesleği mensupları, hastalar ya da tüketiciler tarafından bildirilen tüm spontan raporlar, raportörler olayın ilgisiz olduğunu ya da bir nedensellik ilişkisinin olmadığını özel olarak belirtmedikçe şüpheli advers reaksiyonlar olarak kabul edilmektedir. Dr. Eren (Civelek) Özçağlı

19 Kritik Detayların Toplanması Zamanlamalar Medikal geçmiş Olay Her vaka için objektif nedensellik değerlendirilmesi yapılır şimdi veya daha sonra Eşzamanlı ilaçlar İlacın kesilip yeniden verilince AO tekrarlanmış mı?

20 Nedensellik ilişkisinin kurulması İlaç verildiği hastada gerçekten yaşanan advers olaya neden oldu mu? Nedensellik değerlendirmesinde kullanılan yöntemler 1.Naranjo(1981)yöntemi 2. Olasılık hesaplaması 3. BCPNN(Bayesian Confidence Propagating Neural Network, BCPNN)- Bayes çi Güven Yayan Sinir Ağı 4. AB derecelendirme sistemi 5. DSÖ nedensellik sınıflandırması

21 Nedensellik değerlendirmelerinin avantajları ve sınırları Nedensellik değerlendirmesi ile yapabileceklerimiz Değerlendiriciler arasındaki anlaşmazlıkları azaltır Ilişki olasılığının sınıflandırılması Bireysel vaka raporlarını ayırdetmekdeğerlendirmek Bilimsel değerlendirmenin iyileştirilmesi Nedensellik değerlendirmesi ile yapamayacaklarımız Ilişki olasılığı için kantitatif sonuç elde etmek Geçersiz vakalardan geçerli vakaları ayırdetmek İlaç ve advers olay arasındaki ilişkiyi kanıtlamak Bir ilacın advers olay gelişimine katkısının belirlenmesi Belirsizlikleri aydınlatma Uppsala Monitoring Centre-

22 AB Nedensellik derecelendirme sistemi -ABO sistemi- A sınıfı: nedensel ilişkiyi varsaymak için iyi nedenleri ve yeterli belgeler içeren raporlardır B Sınıfı: nedensel ilişki olasılığını kabul etmek için yeterli bilgi içeren raporlar O sınıfı: yeterli veri olmaması sebebiyle nedensellik değerlendirmesinin yapılamayacağı raporlar AB'nin ABO sistemi nde kesin ve olasılık dışı sınıfı sisteme dahil edilmemiştir.

23 DSÖ Nedensellik derecelendirme sistemi -Kesin -Olası/Olabilir -Mümkün/olanaklı -Olasılıkdışı -Koşullu-sınıflandırılmamış -Değerlendirilemez-Sınıflandırılamaz Uppsala Monitoring Centre-

24 Farmakovijilans aktivitelerinde amaç nedir?

25 !! Sinyal: Gözlemler ve deneyler de dahil olmak üzere bir veya birden fazla kaynaktan alınan, bir müdahale ile bir veya birden fazla olay arasında olumlu ya da olumsuz olası yeni bir nedensellik ilişkisi bulunduğunu ya da bilinen bir nedensellik ilişkisinin yeni bir boyut kazandığını düşündüren ve doğrulayıcı işlem gerektiren bilgilerdir. İlaçların güvenliliği hakkında yönetmelik, Nisan 2014

26

27 İstatistik soru veri analiz Veri madenciliği (Data mining) veri analiz soru Drug Discov Today Apr;14(7-8):

28 VERİLERİN DEĞERLENDİRİLMESİ?? Toplanan uygun nitelikteki veriler bilimsel prensiplere dayalı olarak istatistiksel metotlarla analiz edilir. Bu analizlerde hedef; * İlaçla olası ilişkinin belirlenmesi * Risklerin tanımlanması * ulusal ve uluslar arası regülasyonların belirlediği şekilde gerekli önlemlerin alınması

29 Nelere ihtiyaç var? Mevcut kaynaklardan daha fazla verinin toplanması Veri üretimi (data generation activities) Analiz Kullanılacak verilerdeki sınırlamalar

30 Sistematik ve objektif analiz için tüm ilaç güvenliliği verileri komputerize algoritmalar aracılığı ile analiz edilir. Hedef: bilinmeyen / daha önce yeterince dökümante edilmemiş advers ilaç reaksiyonlarının tespiti Drug Discov Today Apr;14(7-8):

31 Risk Yönetimi

32 Risk / yarar dengesi Problemler Başarı

33 Sonuçta ne oluyor??? Risk yönetiminde güncelleme Ürün bilgisinde güncelleme (Yeni etkilerin ilave edilmesi, frekansın güncellenmesi vs..) Gerekli durumlarda kullanıma sınırlamalar getirilerek ilacın güvenli kullanımının sağlanması Gözlem altına alınan ilaçlar İlacın pazardan çekilmesi/ ilaç geliştirmenin durdurulması Dermatol Ther May-Jun;22(3):

34 Günümüzde Eskiden Farmakovijilans... Risk yönetimi Sinyal tespiti Periyodik raporlamalar Vaka değerlendirmeleri Eur J Clin Pharmacol Aug;64(8):

35 Günümüzde farmakovijilansa yön veren gelişmeler Erice Deklerasyonu (1997)...Şeffaflık Waller & Evans (2003)...mükemmellik, bilimsel metod, şeffaflık Erice Manifestosu (2007)... Global reformhastanın/toplumun rolü Eur J Clin Pharmacol Aug;64(8):

36 İLAÇ GÜVENLİLİĞİNİN BELİRLENMESİNDE ECZACILARIN ÖNEMİ...

37 Farmakovijilans aktivitelerinde eczacıların avantajları Hastalarla direkt iletişim Rahat erişim- ilaçlarla ilgili sorunlara en sık şahit olan Sağlık Mesleği Mensubu Hastalarının kullandığı tüm ilaçların detaylarına rahatlıkla ulaşabilmesi Hastanın kullandığı reçetesiz ürünlerden de haberdar olması Hastanın kendisine aktardığı şikâyetlerle kullandığı ilaçları ilişkilendirmek???

38 Sağlık Mesleği Mensuplarının farmakovijilans bildirimlerindeki çekinceleri ve bildirimden kaçınma nedenleri yeterli ve dikkatli gözlem yapılmaması olayın ilaçtan kaynaklanabileceğinin düşünülmemesi daha önce hiç rastlamadım/okumadım ön yargısı etkileşmelerin/eşzamanlı hastalıkların dikkate alınmaması endişe ve suçluluk duygusu, bulguları saklama yapılması gerekenler ile ilgili farkındalığın olmaması

39 İlaçların etkili ve güvenli kullanımı uygun ulusal farmakovijilans sistemlerinin kurulması ile mümkün olmaktadır ve bu amaç için toplanan her bilgi çok değerlidir...