Wegener Granülomatozunun Nadir Bir Formu: Eozinofilik Varyant

Transkript

1 Wegener Granülomatozunun Nadir Bir Formu: Eozinofilik Varyant Mukadder ÇALIKOĞLU*, Sibel ATIŞ*, Leyla CİNEL**, Duygu DÜŞMEZ**, Güliz İKİZOĞLU*** * Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, *** Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı, MERSİN ÖZET Wegener granülomatozu (WG) etyolojisi bilinmeyen, multisistem tutulumu ile seyreden, küçük damar vasküliti ile karakterize bir hastalıktır. Yaygın cilt lezyonları ile başvuran, 52 yaşındaki erkek hasta, PA akciğer grafisinde sol orta zonda, lateralde göğüs duvarı ile komşu, 7 x 10 cm boyutlarında, iyi sınırlı, nonhomojen kitle görünümü olması üzerine, kliniğimizce değerlendirilerek ileri tetkik amacıyla yatırıldı. Laboratuvar incelemelerinde sitoplazmik antinötrofilik sitoplazma antikoru (canca) pozitifliği, total IgE yüksekliği, kan ve periferik yaymada artmış eozinofil varlığı tespit edildi. Sol akciğerdeki kitlenin patolojik incelemesinde yaygın nekroz alanları, nekroz çevresinde palizatik dizilim gösteren histiyositler ve eozinofilik lökositlerden zengin inflamasyon gözlendi. Cilt biyopsisinde dermiste aktif vaskülitis ve yüzeyde ülserasyon izlendi. Bu bulgular ışığında WG nin nadir bir formu olan eozinofilik varyant literatür bilgileri eşliğinde sunuldu. ANAHTAR KELİMELER: Wegener granülomatozu, eozinofilik varyant SUMMARY A RARE FORM OF WEGENER S GRANULOMATOSIS: EOSINOPHILIC VARIANT Wegener s granulomatosis is a systemic disease characterized by vasculitis involving small vessels. The etiology of WG remains unknown. 52 years sold, male patient admitted to our hospital with diffuse dermal lesions. We determined in the left lung, in median zone, near the thorax laterally, 7 x 10 cm in site, well limited, non-homogenous mass on his chest radiography and the patient was hospitalized for advanced search. Laboratory findings revealed positive canca, high total IgE level, eosinophili in venous blood and blood smear. The pathologic investigation of the mass in the left lung: Diffuse areas of necrosis, beyond the necrosis an inflammation of histiosits and eosinophlic leucocyts which forms a palisatic formation. In the skin biopsy there was active vasculitis in the dermis and ulteration on surface. In the light of these findings and previous reports, the patient was diagnosed as a rare form of eosinophilic varyant of WG and presented with literature. KEY WORDS: Wegener s granulomatosis, eosinophilic variant GİRİŞ Klinik olarak tanı koyulan vaskülitlerin %10 unu oluşturan ve genellikle yaşamın beşinci dekadında ortaya çıkan wegener granülomatozu (WG) nun yıllık görülme oranı milyonda üç-dokuz olarak bildirilmektedir (1-5). Hastalığın klasik formu üst ve alt solunum yollarının nekrotizan granülomatoz vasküliti, glomerülonefrit ve tüm organları etkileyebilen küçük damar vasküliti ile karakterizedir (4,6). Sınırlı şekli ise böbrek tutulumu olmayan, daha iyi 62

2 Wegener Granülomatozunun Nadir Bir Formu: Eozinofilik Varyant prognozlu formu olarak tanımlanmıştır (1,3,4). Başlangıç birçok hastada ateş, kilo kaybı, gece terlemesi, eklem ağrıları veya üst solunum yolu yakınmaları gibi nonspesifik semptomlar iledir. Çok çeşitli radyolojik bulguları olan WG de pulmoner tutulum minimalden hayatı tehdit eden boyutlara kadar değişebilir (1). WG için kabul edilen tedavi rejimi 1 mg/kg/gün prednizolon ile 2 mg/kg/gün siklofosfamid kombinasyonudur ve tedavi tam remisyondan sonraki bir yıl sürdürülmelidir (1,3,4). WG de remisyon kriteri olarak, pulmoner infiltratların temizlenmesi, renal fonksiyonların düzelmesi veya stabil kalması ve sistemik semptomların iyileşmesi sayılabilir. Bunlara sitoplazmik antinötrofilik sitoplazma antikoru (canca) pozitifliğinin ortadan kalkması da eklenebilir (4). WG li olgularda önerilen kombine tedaviyle %75-90 oranında tam remisyon sağlanır ve olguların %80 inde sekiz yıllık yaşam süresi bildirilmektedir (1,3). Resim 1. PA akciğer grafisi. OLGU Elliiki yaşında erkek hasta. Çiftçi. On paket/yıl sigara öyküsü var. İki aydır halsizlik yakınması olan ve üç hafta önce başlayan cilt lezyonları nedeniyle başvurduğu bir merkezde çekilen akciğer grafisinde kitle görülmesi üzerine hastanemize sevk edilen hasta, ileri tetkik ve tedavi amacıyla kliniğimize yatırıldı. Fizik muayenede; tüm vücutta ülsere, hemorajik; saçlı deri ve alt dudakta kurutlu, nekrotik, verruköz lezyonlar mevcuttu. Üst solunum sisteminin anterior rinoskopisinde artmış nazal kurutlanma ve postnazal akıntı izlendi. Solunum sistemi muayenesinde, sol orta ve alt zonlarda solunum seslerinde azalma vardı. Diğer sistem muayeneleri normaldi. a b Resim 2a, 2b. Tedavinin başlangıcındaki BT kesitleri. Laboratuvar incelemelerinde; Hb: 7.8 g/dl, Htc: %25.3, sedimentasyon: 64 mm/saat, total protein: 5 g/dl ve albumin: 1.9 g/dl idi. Tam idrar tetkiki normaldi. Romatoid faktör: 152 IU/mL ( ), canca: Pozitif, total IgE: IU ( ), kan eozinofilisi %15, periferik yaymada eozinofil sayısı %18 olarak değerlendirildi. Arter kan gazları tetkikinde ph: 7.40, PaO 2 : 92 mmhg, PaCO 2 : 33 mmhg bulundu. PA akciğer grafisinde sol orta zonda, lateralde göğüs duvarı ile komşu, 7 x 10 cm boyutlarında, iyi sınırlı, nonhomojen kitle görünümü, toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT) bilateral, yaygın, yer yer nodüler, kitlesel ve infiltratif alanlar, bilateral plevral sıvı izlenmekteydi (Resim 1, 2a, 2b). Sinüs tomografisinde pansinüzit ve sinüste kalsifikasyon (sinolit) izlendi. Abdominopelvik tomografide hepatosplenomegali mevcuttu. Hastaya fiberoptik bronkoskopi (FOB) uygulandı ve normal olarak değerlendirildi. Bronkoalveoler lavaj incelemesinde normal bronş epitel hücreleri izlendi. Sol akciğer orta zondaki kitlenin transtorasik (tru-cut ile) bi- 63

3 Çalıkoğlu M, Atış S, Cinel L, Düşmez D, İkizoğlu G. yopsi incelemesinde yaygın nekroz alanları, nekroz çevresinde palizatik dizilim gösteren histiyositler ve eozinofilik lökositlerden zengin inflamasyon gözlendi (HE X 100) (Resim 3a). Cilt biyopsisinde dermiste aktif vaskülitis ve yüzeyde ülserasyon izlendi (HE X 100) (Resim 3b). Bu bulguların öncelikle WG olmak üzere vaskülitik hastalıkları düşündürdüğü belirtildi. Plevral sıvı biyokimyasal incelemesi eksüda ile uyumlu idi. Klinikte yattığı sürece solunumsal yakınması olmadı. Hastaya sıvı desteği, human albumin ve aminoasit solüsyonu uygulandı. Cilt lezyonları için dermatoloji kliniğinin önerisiyle rivanollü solüsyon ile pansuman yapıldı. Takibi sırasında sol dizinde ağrı, şişlik ve kızarıklık gelişen hastada ortopedi kliniğince artrit saptandı. Klinikopatolojik ve radyolojik olarak düşünülen WG nin, canca pozitifliği ile desteklenmesi üzerine hastaya 40 mg/gün prednizolon ve 2 mg/kg siklofosfamid başlandı. Tedavinin birinci ayında çekilen toraks tomografisinde lezyonlarda belirgin gerileme saptandı (Resim 4). Planlanan tedavi devam etmektedir. Resim 3a. Akciğer biyopsisi. Resim 3b. Cilt biyopsisi. Resim 4. Olgunun tedavinin birinci ayındaki BT kesiti (lezyonda belirgin gerileme). TARTIŞMA Akciğerleri tipik olarak etkileyen vaskülitlerin en sık görüleni olan ve nedeni bilinmeyen WG, klinik olarak tanı koyulan vaskülitlerin %10 unu oluşturur (1,2). Yıllık görülme oranı milyonda üç-dokuz olarak bildirilmektedir (3). Genellikle yaşamın beşinci dekadında ortaya çıkan hastalığın klasik formu üst ve alt solunum yollarının nekrotizan granülomatoz vasküliti, glomerülonefrit ve tüm organları etkileyebilen küçük damar vasküliti ile karakterizedir (1,4-6). Sınırlı şekli ise böbrek tutulumu olmayan, daha iyi prognozlu formu olarak tanımlanmıştır (1,3,4). Başlangıç birçok hastada ateş, kilo kaybı, gece terlemesi, eklem ağrıları veya üst solunum yolu yakınmaları gibi nonspesifik semptomlar iledir. Birçoğunda üst solunum yolunun ülseratif lezyonları, rinit, sinüzit, otit, mastoidit vb. vardır (1,3,4,7). %50-80 olguda başlangıç semptomu öksürük olabilir. Hastaların %50 sinde egzersiz dispnesi, %45-70 inde artralji veya artrit, %40-60 ında üveit, episklerit, konjunktivit gibi göz tutulumu bulunur (4). Trakea ve büyük bronşların tutulumu astımı taklit eden hava yolu obstrüksiyonlarına yol açabilir (8). Cilt tutulumu çok sık olup papül, vezikül, purpura, ülser veya subkütan nodüller gibi değişik formlarda olabilir (4,9). Olguların %40 ında periferik veya santral sinir sistemi tutulur (3,4). Fokal, segmental, nekrotizan glomerülonefrit spesifik olmamakla beraber klasik WG nin önemli bir parçasıdır ve bazen renal transplantasyon gerektiren böbrek yetmezliğine sebep olabilir (3,10). Olgumuzda hastaneye başvuru sebebi yaygın cilt lezyonları idi. Diğer sistemlerin incelemeleri sırasında nazal mukozada ülseratif lezyonlar, pansinüzit tespit edildi. Ayrıca, kliniğimizde izlendiği sırada sol diz ekleminde artrit bulguları gelişti. Solunumsal yakınması olmayan hastanın 64

4 Wegener Granülomatozunun Nadir Bir Formu: Eozinofilik Varyant akciğer radyolojisi progresyon gösterirken, cilt lezyonları ve artriti steroid veya immünsüpresif tedaviye başlanmadan önce spontan olarak düzeldi. Literatürde WG de spontan remisyon ile ilgili bir bilgiye rastlanmamıştır. Pulmoner tutulum minimalden hayatı tehdit eden boyutlara kadar değişebilir (1). Akciğer grafisi olguların 2/3 ünde anormaldir. WG nin radyolojik bulguları çok çeşitlidir, 1-9 cm çaplı, iyi sınırlı, sıklıkla kaviteleşen, geçici olabilen multipl nodüller hastalığın klasik radyolojik bulgusunu oluşturmakla beraber, karsinomları taklit eden lokalize kitleler ve nonsegmental infiltratlar da sıklıkla izlenir (1,3,4,11). Bu infiltratlar nadiren progresif olabilir. %30 hastada plevral sıvı ve kalınlaşma görülür. Endobronşiyal, trakeal veya larengeal tutulum lobar veya bir akciğerde total kollaps görünümüne neden olabilir. Nadir de olsa hava bronkogramı ve hiler lenfadenopati izlenebilir (1,3,4). Radyolojik bulguların çoğu tedaviyle skarsız iyileşir (12). Olgumuzda toraks BT de bilateral, yaygın, yer yer nodüler, kitlesel ve infiltratif alanlar, bilateral plevral sıvı mevcuttu ve on gün ara ile çekilen toraks BT de lezyonlarda ilerleme izlendi. WG de laboratuvar bulguları nonspesifiktir (4). Hastaların çoğunda lökositoz ve %50 sinde normokrom-normositer anemi vardır. Yüksek sedimentasyon hızı her zaman görülür ve bir aktivite kriteri olarak kullanılabilir. Romatoid faktör, antinükleer antikor ve serum Ig düzeyleri değişken olabilir. Bizim hastamızdaki kan eozinofil ve serum IgE yüksekliği Churg-Strauss sendromunu düşündürmekle beraber, hastada astım öyküsünün olmaması bu tanıdan uzaklaşmamıza sebep oldu. Son yıllarda hem tanıda hem de aktivite değerlendirmesinde antinötrofilik sitoplazmik antikor varlığının aranması üzerinde durulmaktadır (1,3,4,13). ANCA aktivitesi diğer vaskülitlerde de saptanabilmesine rağmen, özellikle sitoplazmik boyanma paterninin varlığı (canca) aktif WG li hastaların %90 ında bildirilmekte ve sınırlı veya atipik WG nin tanısında faydalı bir test olarak kullanımı önerilmektedir (1,4,14). Standart epidemiyolojik ve istatistiklere uygun olarak yapılan meta-analizde WG de c-an- CA sensitivite ve spesifisitesi sırasıyla %91 ve %99 olarak bildirilmiştir (15). Hastalığın remisyona girmesiyle testin pozitiflik oranındaki düşmeye rağmen, tedavinin izlenmesinde bir rehber olarak kullanılması önerisi halen tartışmalıdır (1,16). İdrar bulguları ve renal fonksiyon testleri böbrek tutulum derecesine göre değişebilir. Bizim olgumuzda anemi, sedimentasyon yüksekliği, total protein ve albumin düşüklüğü, IgE yüksekliği, romatoid faktör ve canca pozitifliği mevcuttu. Albumin düşüklüğü beslenme eksikliğine ve yaygın cilt lezyonlarından kaynaklanan kayba bağlandı. WG de tanı, klinik ve radyolojik ön tanının patolojik olarak desteklenmesine dayanır. Pulmoner opasitelerin tanısı için açık akciğer biyopsisi gereken prosedür olmakla beraber, nadiren bu tanı transbronşiyal biyopsi ile de koyulabilir (1). FOB incelemesi olguların %55 inde normaldir. Diğerlerinde bronşiyal stenoz, ülserasyon, hemoraji alanları olabilir (4). Bizim olgumuzda da FOB incelemesi normaldi. Transtorasik biyopsi ile alınan akciğer dokusunun patolojik değerlendirmesinde eozinofil lökosit infiltrasyonun izlenmesi hastalığın nadir bir formu olan eozinofilik varyantı akla getirdi. Literatürde bugüne kadar WG nin eozinofilik varyantı olarak bildirilmiş altı olguya rastlandı. Yousem ve arkadaşlarının dört hastalık WG serisinde, periferik kan eozinofilisi ve astım kliniğinin yokluğuyla birlikte yoğun stromal eozinofili varlığı bildirilmiş ve bu olgular hastalığın eozinofilik varyantı olarak kabul edilmişlerdir (17). Katzenstein ve arkadaşları da 25 WG olgusunu değerlendirdikleri serilerinde iki olguyu eozinofilik varyant olarak tanımlamışlardır (18). Klinik olarak multisistem tutulumu gösteren, siklofosfamid ve kortikosteroidlerden oluşan immünsüpresif tedaviye yanıt veren, kan ve doku eozinofilisi ile seyreden bu formun allerjik anjiitis ve granülomatozisten ayrımı halen tartışma konusudur. Cilt ya da nazal mukoza gibi, vücudun herhangi bir yerindeki kitlenin biyopsisi nadiren tanı koydurur (4). Hastamızın eş zamanlı alınan deri ve nazal mukoza biyopsilerinin patolojik değerlendirilmesi de spesifik olmamakla beraber vasküliti destekledi. Renal biyopsi fokal veya segmental glomerülonefrit ile uyumlu olup, WG için spesifik değildir (4). Bizim olgumuzda renal tutulumu düşündürecek herhangi bir laboratuvar bulgusu yoktu ve nefroloji kliniğince değerlendirilen hastada biyopsiye gerek duyulmadı. WG için kabul edilen tedavi rejimi 1 mg/kg/gün prednizolon ile 2 mg/kg/gün siklofosfamid kombinasyonudur. Son yıllarda trimetoprim-sülfametoksazolün özellikle sınırlı WG olgularında kullanımından ve standart rejime eklendiğinde relapsları %50 65

5 Çalıkoğlu M, Atış S, Cinel L, Düşmez D, İkizoğlu G. oranında azalttığından söz edilse de, etkinliği ve mekanizması açık değildir. Önerilen kombine tedavi tam remisyondan sonraki bir yıl sürdürülmelidir (1,3,4). Biz de hastamıza 1 mg/kg/gün prednizolon ve 2 mg/kg/gün siklofosfamid tedavisini kombine olarak başladık. WG de remisyon kriteri olarak, pulmoner infiltratların temizlenmesi veya skarların stabil kalması, renal fonksiyonların düzelmesi veya stabil kalması ve sistemik semptomların iyileşmesi sayılabilir. Bunlara canca pozitifliğinin ortadan kalkması da eklenebilir (4). WG li olgularda önerilen kombine tedaviyle %75-90 oranında tam remisyon sağlanır ve olguların %80 inde sekiz yıllık yaşam süresi bildirilmektedir (1,3). Olgumuzda tedavinin birinci ayında çekilen toraks BT de başlangıç lezyonlarda belirgin gerileme saptandı. Olgumuz, yaygın akciğer tutulumuna karşın hiç solunumsal semptomunun olmaması, cilt ve eklem tutulumunun spontan remisyon göstermesi gibi farklı klinik özellikleri ve eozinofilik formun nadir görülmesi nedeniyle ilginç bulunarak sunulmuştur. Teşekkür: Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Leyla Memiş e tanı aşamasındaki katkılarından dolayı teşekkür ederiz. KAYNAKLAR 1. Rubin LJ. Pulmonary vasculitis and primary pulmonary hypertension. In: Murray JF, Nadel JA, eds. Textbook of respiratory medicine. Volume 3. 3 th ed. Philadelphia: WB Saunders Company, 2000; Duna GF, Cotch MF, Galperin C et al. Wegener s granulomatosis: Role of environmental exposures. Clin Exp Rhematol 1998;16: Schwarz MI. Pulmonary vasculitis and hemorrhage. In: Albert R, Spiro S, Jett J, eds. Compherensive respiratory medicine. 1 st ed. London: Mosby, Harcourt Brace and Company Limited, 1999;Chapter Kennedy IJ, Fulmer JD. Pulmonary vasculitis. In: Schwarz MI, King TE, eds. Interstitial lung disease. 2 nd ed. USA: Mosby Yearbook, 1993; Fauchais AL, Michon-Pasturel M, Rugale C et al. Wegener s granulomatosis in the elderly patient. Rev Med Interne 2001;22: Ahmad I, Lee WC, Nagendran V et al. Localised Wegener s granulomatosis in otolaryngology: A review of six cases. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 2000;62: Akkaya A, Turgut E, Şahin E ve ark. Wegener granülomatozisi (olgu sunumu). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000;48: Daum DE, Specks AM, Colby TV et al. Tracheobronchial involvement in Wegener s granulomatosis. Am J Respir Crit Care Med 1995;151: Mock M, Cerrotini JP, Derighetti M et al. Wegener s granulomatosis: Description of a case where cutaneous involvement was correlated with elevation of the c-anca titer. Dermatology 2001;202: Aasarod K, Bosted L, Hammerstrom J et al. Renal histopathology and clinical course in 94 patients with Wegener s granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2001;16: Chiang IC, Liu GC, Sheu RS, Kuo YT. High resolution CT of Wegener s granulomatosis-case reports. Kaohsiung J Med Sci 2001;17: Attali P, Begum R, Ban Romdhane et al. Pulmonary Wegener s granulomatosis: Changes at follow-up CT. Eur Radiol 1998;8: Yi ES, Colby TV. Wegener s granulomatosis. Semin Diag Pathol 2001;18: Vacchi SM, Frasca G. Clinical significance of ANCA in the diagnosis of Wegener s granulomatosis: 8 years of experience. Acta Otorhinolaryngol Ital 1998;18: Bayız H, Taci N, Başay N ve ark. Wegener granülomatozisi: Bir olgu nedeniyle. Solunum Hastalıkları 2000;11: Kyndt X, Reumaux D, Bridoux F et al. Serial measurements of antineutrophil cytoplasmic autoantibodies in patients with systemic vasculitis. Am J Med 1999;106: Yousem SA, Lombard CM. The eosinophilic variant of Wegener s granulomatosis. Human Pathol 1988;19: Katzenstein AL, Locke WK. Solitary lung lesions in Wegener s granulomatosis. Pathologic findings and clinical significance in 25 cases. Am J Surg Pathol 1995;19: Yazışma Adresi Mukadder ÇALIKOĞLU Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı MERSİN mcalikoglu@hotmail.com 66