Hedefe Yönelik Tedaviler Bazal Hücreli Karsinoma (BCC) Prof. Dr. Oktay Avcı

Transkript

1 Hedefe Yönelik Tedaviler Bazal Hücreli Karsinoma (BCC) Prof. Dr. Oktay Avcı 1

2 Bazal hücreli karsinoma BCC en sık görülen kanser BCC melanom dışı deri kanserlerinin yaklaşık %80 ini oluşturmakta Dünyada yıllık ~2 milyon vaka Genellikle beyaz ırk hastalığı Hayat boyu BCC gelişme riski ~% Genellikle yavaş büyüme ve minimal yumuşak doku invazyonu Lokal/Uzak metastaz: %

3 Bazal hücreli karsinoma (BCC) Lokal ilerlemiş ve metastazlı olgularda cerrahi ve radyoterapi uygun değil Lokal ilerlemiş ve metastazlı BCC de tedavi seçenekleri sınırlı ve suboptimal Operabl İnoperabl 3

4 Lokal ilerlemiş BCC 4

5 Hedgehog sinyal yolağı 5

6 Hedgehog signal yolağı normal embriyonik gelişimde temel rol oynamaktadır Hedgehog yolağı meyve sineğinde (Drosophila) keşfedilmiş olup insanlar ve diğer vertebralılarda da korunmuştur 1,2 Hedgehog yolağı embriyonik gelişim sırasında hücre büyümesi ve diferansiasyonunu düzenleyerek organ oluşumunu kontrol etmektedir Hedgehog sinyali embriyonik gelişimi düzenlemekte, dokuların doğru büyüklük ve lokalizasyonlarını belirlemekte, doku polaritesinin ve hücresel içeriğinin korunmasını sağlamaktadır 2 Deride Hedgehog sinyali kıl follikülü ve sebase gland gelişimini düzenlemekte kritik, temel rol oynamaktadır 3 Hedgehog sinyal yolağı genlerindeki germline mutasyonlar çeşitli gelişimsel anomalilerle sonuçlanmaktadır 4,5 Hedgehog sinyali, normal olarak erişkinde çoğu dokuda inaktif kalmaktadır 2 1. Nüsslein-Volhard C, Wieschaus E. Nature 1980; 287: Scales SJ, de Sauvage FJ. Trends Pharmacol Sci 2009;30: Chiang C, et al. Dev Biol 1999;205: Wilkie AO et al. Nat Rev Genet 2001;2: McMahon AP et al. Curr Top Dev Biol 2003;53:

7 Hedgehog sinyalindeki anahtar komponentler Hedgehog ligandı, Hedgehog (Hh) Hedgehog ligand reseptörü, Patched (PTCH) Hedgehog yolağında sinyal iletimini başlatır Normalde SMO aktivitesini baskılar Hedgehog sinyal ileticisi, Smoothened (SMO) Normalde PTCH tarafından suprese edilerek Hedgehog sinyal şelalesini aktive etmesi engellenir Hedgehog efektörleri, Gli transkripsiyon faktörleri Suppressor of Fused (SuFu) ve Gli transkripsiyon faktörleri ailesini,içeren sitozolik protein kompleksi. Aktivasyonu, hücre proliferasyonu ve diferansiasyonunu başlatan spesifik genlerin ekspresyonu ile sonuçlanır Scales SJ, de Sauvage FJ. Trends Pharmacol Sci 2009;30:

8 Hedgehog yolağı inaktif olduğunda Patched Smoothened aktivitesini inhibe etmektedir Hh ligandı yok SMO ya bağlı sinyal iletimi yok intrasellüler sinyal iletimi yok Hh ligandının yokluğunda, PTCH SMO yu inhibe eder ve Hedgehog sinyal yolağı suprese olur 8

9 Canonical (standart) Hh sinyal aktivasyonu Hedgehog ligandı Hedgehog yolağını aktive ettiğinde hücre, Hh hedef genlerinin ekspresyonu ile yanıt vermektedir Yolak aktivasyonu, Hh ligandının PTCH e bağlanmasıyla başlamakta, hedef genlerin ekspresyonuyla sonuçlanmaktadır Feedback mekanizmaları:ptch1, GLI-1, Hhip, Hücre siklus regülasyonu: Cyclin D1/2 Proliferasyon: PDGFR, Myc, Apoptoz: Bcl-2, Angiogenez: VEGF, ANG 1/2 EMT: MMP9, Snail Self-renewal: NANOG, SOX2 Hedef gen ekpresyonu 9

10 Non-canonical (standart dışı) Hh aktivasyonu - Hh Ligandından bağımsız (Ptch veya Smo kökenli) - Gli transkripsiyon faktörlerinin doğrudan stimülasyonuyla (Ptch/Smo sinyalinden bağımsız) Hh sinyalinin karanlık yüzü da Ptch1 in tümör supresör özelliği (1996) - Smo geninin onkojenik özellikleri (1998) 10

11 Anormal Hedgehog sinyali birçok kanser türünün inisiasyon, progresyon ve metastazlı evreye geçişinde temel/anahtar rol oynamaktadır Hedgehog yolağının anormal aktivasyonu insan kanserlerinin % 30 undan fazlasında gösterilmiştir Farklı kanser tiplerinde anormal Hedgehog sinyal yolağı (Gli) aktivasyonu iki farklı mekanizmayla ortaya çıkmaktadır: 1. Hh ligandından bağımsız, yolak komponentlerinde (örn. PTCH veya SMO) mutasyonlarla oluşan sinyal (örn. BCC, medulloblastoma, rhabdomyosarcoma) SMO nun ve Gli TF lerinin sürekli aktifleşmesine yol açmaktadır 2. Liganda bağımlı sinyal: Hh ligandının bazı tümör hücreleri (örn. melanoma, over ve serviks kanseri, kolorektal kanser, pankreas ve prostat kanseri, leukemia, lymphoma) tarafından aşırı ekspresyonu ile oluşmaktadır 11

12 Hh sinyal yolağı kanser tedavisinde temel hedef Önemli birçok onkojenik yolak (PI3K, MAPK, Wnt, NF-κB, TGF-β) Hh sinyalini aktifleştirir Spesifik olarak PI3K, MAPK ve TGF-β etkilerini en azından kısmen Gli1/2 transkripsiyon faktörlerinin aktifleşmesiyle oluşturur Hh ile tümör supresör genler p53 ve PTEN arasında haberleşme mevcut Hh/Gli sinyal yolağı kanser tedavisinde çok ilgi çekici bir hedef 12

13 Hh ve diğer sinyal yolakları arasında haberleşme kanıtı elde edilen tümör tipleri Hh sinyal yolağı ve RAS/RAF/MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, EGFR ve Notch sinyal yolakları arasında preklinik çalışmalarda haberleşme kanıtı olan tümörler gösterilmiştir 13

14 BCC ve Hedgehog sinyal yolağı Anormal Hedgehog sinyal yolağı aktivasyonu BCC nin patogenez ve progresyonunda kritik rol oynar 1 İnaktive edici PTCH(% 80-90) veya SuFu mutasyonları veya Aktive edici SMO (% 10), SHh, Gli1/2 mutasyonları Hedgehog yolağı inhibitörleri ilerlemiş BCC olgularında yeni bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır 1 1. Epstein EH. Nat Rev Cancer 2008;8:

15 BCC de inaktive edici PTCH mutasyonları İnaktive edici PTCH mutasyonları sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır 15

16 BCC de inaktive edici PTCH mutasyonları 16

17 BCC de inaktive edici PTCH mutasyonları 17

18 BCC de inaktive edici PTCH mutasyonları 18

19 BCC de inaktive edici PTCH mutasyonları 19

20 BCC de inaktive edici PTCH mutasyonları PTCH deki inaktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır Tümör hücre proliferasyonu ve canlılığı Hedef gen ekspresyonu 20

21 BCC de aktive edici SMO mutasyonları SMO daki aktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır 21

22 BCC de aktive edici SMO mutasyonları 22

23 BCC de aktive edici SMO mutasyonları 23

24 BCC de aktive edici SMO mutasyonları SMO daki aktive edici mutasyonlar sürekli yolak aktivasyonuna neden olmaktadır Tümör hücre proliferasyonu ve canlılığı Hedef gen ekspresyonu 24

25 Hedgehog yolağı inhibitörleri lokal ilerlemiş veya metastazlı BCC ve birçok başka tür tümörlerin tedavisinde yeni bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır Smo inhibitörlerinin insidens ve ticari potansiyeli (Almanya) Yıl * Yıllık BCC insidensi Yıllık libcc insidensi Yıllık mbcc insidensi

26 Cyclopamine Steroidal alkaloid, ilk olarak zambak türü Veratrum californicum dan ekstrakte edilmiştir SMO ya bağlanmaktadır 26

27 Onaylı veya klinik çalışma evresindeki Smo inhibitörleri Bileşik Şirket İndikasyon Gelişim Evresi Vismodegib Roche Li/mBCC, BCNS FDA onaylı Sonidegib Novartis Li/mBCC, BCNS, ST ler Faz II LEQ 506 Novartis Li/mBCC, ST ler Faz I BMS BMS Li/mBCC, BCNS, ST ler Faz I Taladegib Eli Lilly BBC yi içeren ST ler Faz I TAK-441 Millenium BCC yi içeren ST ler Faz I 27

28 Vismodegib (Erivedge) ilk, sentetik, oral, selektif Hedgehog yolağı inhibitörü Vismodegib küçük moleküllü Hedgehog yolak inhibitörü, SMO ya bağlanır 1 4 Vismodegib güçlü, selektif SMO inhibitörü 1. Epstein EH. Nature Rev Cancer 2008;8: Von Hoff DD et al. N Engl J Med 2009;361: Rudin CM et al. N Engl J Med 2009;361: Graham RA et al. J Clin Oncol 2010;28(suppl):Abst e

29 Vismodegib SMO yu inhibe etmektedir Vismodegib SMO ya bağlanmakta ve Hedgehog sinyal yolağı suprese olmaktadır intrasellüler sinyal iletimi yok Hedef gen ekspresyonu yok Tümör hücre proliferasyonunda azalma, apoptoz artışı 29

30 Vismodegib (Erivedge) Faz II 150 mg/g (tek doz) Li/mBCC lerde faydalı LiBCC de % 43, mbcc de % 30 objektif, anlamlı, süreli yanıt Safety Events in Vismodegib (STEVIE) *PEP: Güvenlilik **SEP: Objektif yanıt (Tam, parsiyel, yanıt süresi, yanıta olan süre, progresyonsuz yaşam süresi, tüm yaşam süresi, yaşam kalitesi) *PEP: Primary endpoint **SEP: Secondary endpoint Haziran 2015 de ara sonuçlar (> 12 ay izlenen 499 olgu: Li:468, m:31) 30

31 Vismodegib (Erivedge) 491/499 (%98) en az 1 yan etki Adele spazmları (1) % ay Alopecia % ay Tad alma bozukluğu (2) % ay Kilo kaybı (3) %33 Asteni (4) % 28 İştah azalması(5) %25 Tad alma kaybı (6) %22 Diare % 17 Bulantı %16 Bitkinlik (7) % 16 Ciddi YE oranı % 22 (108/499: Pnömoni, fiziksel kötüleşme, SCC, dehidratasyon) Grade 3 % 11, Grade 4 % 2 31

32 Vismodegib (Erivedge) 31/499 ölüm YE lere bağlı (21) Progresyon (5) Genel sağlık durumunun kötüleşmesi (2) Yaşlılık (1) Kardiyak dekompansasyon (1) Multipl organ yetmezliği (1) Sonradan 19/21 ölümün vismodegib e bağlı olmadığı, kalan 2 olgunun da olasılıkla vismodegib e bağlı olmadığı düşünülmüş 32

33 Vismodegib (Erivedge) Tedaviye yanıt Olgu n=482 libcc mbcc Tam yanıt 155(% 32) 153(% 34) 2(% 7) Parsiyel yanıt 158(% 33) 149(%33) 9(%31) Stabil hastalık 128(% 27) 118(% 26) 10(% 34) Progresyon 15(% 3) 11(% 2) 4(% 14) Bilgi yok 26(% 5) 22(% 5) 4(% 14) 33

34 Vismodegib: ilerlemiş BCC A: Lokal ilerlemiş BCC (Gorlin sendromu) 1 Tedavi öncesi Tedavinin 5. ayı B: Lokal ilerlemiş BCC (Gorlin sendromu) 2 Tedavi öncesi Tedavinin 9. ayı 1. Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361: Amin SH et al. Laryngoscope 2010;120:

35 Vismodegib: Lokal ilerlemiş BCC Lokal ilerlemiş BCC Tedavi öncesi Tedavinin 2. ayı 83 yaşında erkek. BCC sağ kulakta, parotise invaze. PET/CT: başlangıçta ve tedavinin 2. ayında, parsiyel yanıt Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361: (supplementary information) 35

36 Metastazlı BCC de vismodegib Metastatik BCC Tedavi öncesi Tedavinin 8. ayı 67 yaş erkek. BCC akciğer, yumuşak doku ve kemik metastazları göstermekte. PET ve CT (koronal görüntü) tedavi öncesi ve 8. ayda, parsiyel yanıt Von Hoff DD et al. New Engl J Med 2009;361: (supplementary information) 36

37 Tedaviye yanıt Tang JY, AAD

38 Lokal ilerlemiş BCC de vismodegib Tedavi öncesi 8. hafta 20. hafta 16. hafta: Biyopside BCC bulgusu yok Sekulic A, EADO

39 Vismodegib-Lokal ilerlemiş BCC Tedavi öncesi 2. ay 4. ay 5. ay 39

40 Vismodegib- tam tümör regresyonu Tedavi öncesi 1. ay 5. ay 40

41 İlerlemiş BCC - Vismodegib Tedavi öncesi 1. ay 7. ay 12. ay 63 yaşında erkek. Kafatası destrüksiyonu ve cerebellum invazyonlu ilerlemiş BCC 41

42 İlerlemiş BCC - Vismodegib Tedavi öncesi 6. ay 12. ay 42

43 Lokal ilerlemiş BCC de vismodegib Tedavi öncesi 32. hafta 24. hafta: Biyopside BCC bulgusu yok Sekulic A, EADO

44 Lokal ilerlemiş BCC de vismodegib Tedavi öncesi 24. hafta 24 hafta: Biyopside rezidüel BCC lezyon #1 Dirix L, ECCO-ESMO

45 Lokal ilerlemiş BCC de vismodegib Tedavi öncesi 24. hafta 24. hafta: Biyopside rezidüel BCC Sekulic A, EADO

46 Lokal ilerlemiş BCC de vismodegib Tedavi öncesi 8. hafta 12. ay STEVIE 46

47 Lokal ilerlemiş BCC de vismodegib Tedavi öncesi 12. hafta 12. ay STEVIE 47

48 Xeroderma pigmentosum / vismodegib Tedavi öncesi 2. ay STEVIE 48

49 Sonidegib Smo reseptörüne bağlanır Yüksek doku penetrasyonu Oral biyoyararlılığı yüksek Doz artırma çalışması: MTD 2x250 mg/g veya 1x800 mg/g Yüksek dozlarda nonlinear farmakokinetik özellikler (vismodegib den farklı) İlerlemiş solid tm ler, ilerlemiş BCC de, tekrarlamış medulloblastoma da kabul edilebilir emniyet profilii antitümöral etkinlik 49

50 Sonidegib Lokal ilerlemiş veya metastazlı BCC de Faz II çalışması (BOLT) Haziran 2015 ara raporu Gruplar: 200 mg/g ve 800 mg/g PEP: objektif yanıt 200 mg/g: 20/55 olgu = % 36 (18 libcc, 2 mbcc) 800 mg/g: 39/116 olgu= % 34 (35 libcc, 4 mbcc) 50

51 Sonidegib Yan etki profili vismodegib e benzer (adele spazmları, tad alma bozukluğu, alopesi, bulantı, kilo kaybı, bitkinlik) Serum kreatin kinaz düzeyinde yükselme en sık 3-4. derece yan etki. Bunu lipaz yükselmesi izler. Rabdomiyoliz, ikincil maligniteler (SCC, melanoma, prostat Ca, akciğer Ca, beyin Ca, lenfoma) Sonuç: 200 mg/g alanlarda YE daha az Şiddetli YE: % 14 (200 mg/g) vs % 30 (800 mg/g) Fayda/ Risk profili 200 mg/g dozda daha yüksek 51

52 Topikal Smo inhibitörü kullanımı 1. Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14: * *Cyclopamine 2. Skvara H, Kalthoff F, Meingassner JG, et al. Topical treatment of basal cell carcinomas in nevoid basal cell carcinoma syndrome with a smoothened inhibitor. J Invest Dermatol 2011;131: ** **Sonidegib 52

53 Topikal cyclopamine tedavisi ÖNCE 24. SAAT ÖNCE 3. GÜN Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:

54 Topikal cyclopamine tedavisi Trichoepithelioma ÖNCE 24. SAAT Taş S, Avcı O. Induction of the differention and apoptosis of tumour cells in vivo with efficiency and selectivity. Eur J Dermatol 2004;14:

55 Smo inhibitörlerine direnç İlerlemiş BCC ve medullablastoma da vismodegib e direnç Sürekli vismodegib kullanan 28 BCC li olgunun 6 sında ortalama 56.4 haftada en azından 1 yeni tm gelişimi Smo da mutasyon Transkripsiyon faktörü Gli2 de artış PI3K gibi sinerjistik sinyallerin ortaya çıkması Olası çözümler: Değişik mekanizmayla etkin ikinci kuşak Smo inhibitörleri (Örn HhAntag) Smo distalinde etkili Hh yolak inhibitörleri (GANT58, GANT61) Diğer onkojenik sinyal hedef tedavileriyle kombine stratejiler (PI3K, EGFR inhibitörleri) İyonizan radyasyon, kemoterapi 55

56 Smo ötesi Hh sinyal yolağını hedefleyen kanser tedavileri Liganda bağımlı Hh sinyali (Gli1) artışı gösteren solid tümörlerde vismodegib, sonidegib ve saridegib çok az etkili veya etkisiz Hh sinyal yolağında Gli transkripsiyon faktörlerini hedefleyenler en umut verici Gli TF lerini hedefleyen küçük moleküller Ptch, Smo, SuFu mutasyonlu (liganda bağımlı olmayan) tm.lerde de etkili Birçok önemli onkojenik yolakta Gli proteinlerinin non-canonical aktivasyonu oluşmakta 56

57 Gli1/2 düzeyinde Hh sinyaline müdahale Itraconazole Doğal bileşikler: Staurosporinone, zerumbone, arcyriaflavin C, physalin B, physalin F Sentetik ajanlar: IIPII-4, ATO, GANT58, GANT61, GlaB, JO1, I-BET151 (Tümü farklı mekanizmalarla etkili) Mekanizmalar: 1. Gli yapım ve trafiğinin inhibisyonu 2. Gli-DNA bağlanmasınının inhibisyonu 3. Transkripsiyonun sonuçlanmasını baskılama 4. Dolaylı inhibisyon 57

58 Sonuç Hh/Gli sinyalini baskılamadan kanser tedavisi mümkün değil. Ancak Smo inhibitörleri tek başlarına etkisiz Diğer sinerjistik onkojenik sinyal yolaklarının inhibitörleriyle kombine tedaviler ve/veya Gli1/2 inhibitörlerinin kullanımı 58