fi ZOFREN DE H POTALAMO-P TU TER-GONADAL EKSEN

Transkript

1 Yeni Symposium 39 (3): , 2001 fi ZOFREN DE H POTALAMO-P TU TER-GONADAL EKSEN Dr. Kemal YAZICI*, Dr. Aylin Ertekin YAZICI* ÖZET Amaç: Psikiyatrik bozukluklar n insidans ndaki cinsiyet farkl l klar iyi bilinmektedir. Kad nlar n duygulan m bozukluklar, anksiyete bozukluklar, yeme bozukluklar gibi bâz psikiyatrik bozukluklar aç s ndan erkeklere göre neden dezavantajl, ya da flizofreni gibi bâz bozukluklar aç s ndan neden nispeten daha avantajl oldu u tart flmal d r. Yöntem: Bu yaz da gonadal hormonlar n beyin üzerindeki etkilerini inceleyen preklinik çal flmalar ve flizofrenide hipotalamo-pituiter-gonadal eksen ile ilgili klinik çal flmalar gözden geçirilmifltir. Bu bozukluklar n oranlar nda üreme yetene inin geliflti i y llarda ortaya ç kan belirgin cinsiyet farkl l klar ergenlik dönemi süresince beynin içinde bulundu u hormonal ortam n bu farkl l klar aç klamada önemli bir hareket noktas olabilece ine iflaret etmektedir. Bulgular: Erkek ve kad nlar flizofreni geliflimine az çok eflit derecede yatk n olmakla birlikte, iki cinsteki flizofreni görünümünde üzerinde uluslararas düzeyde fikir birli i sa lanm fl olan birtak m farkl l klar vard r. Bu farkl l klar n kültürleraras sabitli i, bunlar n kayna n aç klamakta psikososyal varsay mlardan çok biyolojik varsay mlar n ön plana ç kmas na neden olmufltur. Klinik gözlemler, epidemiyolojik, nörokimyasal ve anatomik araflt rmalardan elde edilen veriler temelinde gonadal hormonlar n ve özellikle de östrojenin bu cinsiyet farkl l klar na yol açabilece i ileri sürülmüfltür. Tart flma: Gonadal steroidlerin beyin farkl laflmas, nöronal plastisite, nöronlararas iletim ve davran fl üzerine olan etkileri uzun zamandan beri bilinmektedir. Ayr ca, klinik gözlemler gonadal steroidlerin duygudurumu, mental durumu ve biliflsel ifllevleri önemli derece etkileyebilece ine iflaret etmektedir. Sonuç: Bu hormonal etkiler flizofrenide klinik görünüm, seyir ve tedavi yan t gibi alanlarda görülen cinsiyetler aras farkl l klara temel oluflturmakta gibi görünmekle birlikte, çeliflen bulgular n da mevcudiyeti göz önüne al nd nda, konunun henüz tam bir çözüme ulaflamad anlafl lmaktad r. Anahtar Kelimeler: flizofreni, gonadal hormon, östrojen HYPOTHALAMO-PITUITARY-GONADAL AXIS IN SCHIZOPHRENIA ABSTRACT Objective: Gender differences in the incidence of psychiatric disorders have been well established. There is much debate about why women are disadvantaged with respect to men when it comes to certain psychiatric disorders such as mood disorders, anxiety disorders and eating disorders, and relatively advantaged when it comes to others, such as schizophrenia. The marked gender differences in the rates of disorders that begin with the reproductive years suggest that the brain s hormonal environment during adolescence may be an important point of departure in the search of an explanation. Method: In this article, preclinical studies investigating the effects of gonadal hormones on the brain, and clinical studies related with HPG axis in schizophrenia have been reviewed. Findings: Although men and women are more or less equally prone to develop schizophrenia, male and female schizophrenics display a number of differences that have international consensus. Cross-cultural stability of these differences has led to the notion that biological factors play a more prominent role in explaining the gender differences observed in schizophrenia than psychosocial factors. Based on data from clinical observations, epidemiologic, neurochemical and anatomical studies, gonadal hormones, particularly estrogen, have been suggested to be responsible for these gender differences. Discussion: The gonadal steroids have long been known to exert powerful effects on brain differentiation, neural plasticity, central neurotransmission and behavior. Moreover, clinical observations suggest that sex (*) Yard mc Doçent, Mersin Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal 112

2 steroids may also have potent effects on mood, mental state and cognitive functions. These hormonal effects form a basis for the gender differences in schizophrenia that are observed in areas such as clinical manifestation, course and treatment response. Animal studies have provided evidence that estrogen modulates dopaminergic activity and affects dopamine-related behaviors in animals in a variety of ways. Data also suggest that estrogen has a pivotal role in modulating other neurotransmitter systems such as serotonergic and glutamatergic systems that have implications for schizophrenia. In addition to estrogen, other gonadal steroids have been discovered to have profound and various effects on the central nervous system as well. Clinically, several studies have addressed the possible role of gonadal hormones on schizophrenia. Results suggest that gonadal hormones in general and estrogen in particular may affect symptomatology of schizophrenia and may have potential value as therapeutic agents at least in certain patient subgroups. Conclusion: There are conflicting results with respect to serum levels of gonadal steroids in schizophrenic patients, some reporting normal and others reporting low or high levels compared to controls. Effects of neuroleptics on hypothalamo-pituitary-gonadal (HPG) axis are also controversial, however, studies reporting profound effects on gonadal hormones are scarce. Sex steroids affect the occurrence and severity of neuroleptic-induced side effects in schizophrenic patients as well. Keywords: schizophrenia, gonadal hormone, estrogen G R fi Psikiyatrik bozukluklar n insidans ndaki cinsiyet farkl l klar iyi bilinen ve belgelenmifl bilgilerdir (Lindamer ve ark. 1997). Kad nlar n duygudurumu bozukluklar, anksiyete bozukluklar, yeme bozukluklar gibi bâz psikiyatrik bozukluklar aç s ndan erkeklere göre neden dezavantajl, ya da flizofreni gibi bâz bozukluklar aç s ndan neden daha avantajl oldu- u tart flmal d r. Bu farkl l klar n nedenleri hakk nda çeflitli tart flmalar olsa da, genellikle herkesin hemfikir oldu u konu fludur: Kad nlara özgü dezavantajlar n bir ço u ergenlik dönemine kadar ortaya ç kmamaktad r. Ergenli e kadar erkek çocuklar psikolojik ve psikiyatrik sorunlara daha yatk n gibi görünmektedir. Bu bozukluklar n oranlar nda üreme yetene inin geliflti i y llarda ortaya ç kan belirgin cinsiyet farkl l klar, ergenlik dönemi süresince beynin içinde bulundu u hormonal ortam n bu farkl l klar aç klamada önemli bir hareket noktas olabilece ine iflaret etmektedir. Asl nda, kad n ve erkek, de iflik hormonlar n beyine de iflik zamanlarda ve de iflik tempolarda girmesi d fl nda genetik olarak çok benzerdir. Erkek ve difli gebeli in 6. haftas na kadar farkl laflmam fl durumdad r. Bu haftada erkek fetusta testisler oluflur ve androjenlerin üretimi bafllar. Gebeli in 10. haftas ndan itibâren her iki cinste de folikül uyar c hormon (FSH) pituiter bezden salg lanmaya bafllar ve yaln zca diflilerde haftalarda çok yüksek konsantrasyona ulafl r. nsanda merkezî sinir sisteminin gonadal steroidlerin organize edici etkilerine en duyarl oldu- u dönemin gebeli in haftalar aras oldu u düflünülmektedir. Bu dönemden ergenli e kadar, beynin hormonal ortam erkek ve kad nda yine çok benzerdir. Cinsel olgunlaflma s ras nda kad nlar n hormon düzeyleri erkeklerdekinden çok daha genifl bir aral kta döngüsel olarak dalgalanmalar gösterir. Kad nda overlerden hormon salg lanmas menapozda sona erer. Erkekte ise testisler daha düflük bir h zda da olsa, testosteron üretmeye devam eder. Çok ileri yaflta beynin hormonal ortam bir kez daha her iki cinste de benzer hâle gelir. Bu erkek/kad n farklar - n n birçok nöropsikiyatrik hastal kta rol oynad düflünülmektedir (Seeman 1997). fiizofrenideki cinsiyet farkl l klar, Kraepelin in demans prekoks un bafll ca genç erkeklerde görülen bir hastal k oldu u gözleminden beri dikkati çekmifltir. Erkek ve kad nlar flizofreni geliflimine az çok eflit derecede yatk n olmakla birlikte, iki cinsteki flizofreni görünümünde üzerinde uluslararas düzeyde fikir birli i sa lanm fl olan birtak m farkl l klar vard r (Canuso ve ark. 1998, Kulkarni ve ark. 1996, Marx ve Lieberman 1998). Bunlar flu flekilde s ralanabilir: a. kad nlarda bafllang ç yafl daha geçtir b. kad nlarda premorbid ifllevsellik daha iyidir c. kad nlarda antipsikotiklere yan t daha iyidir d. kad nlarda yap sal beyin anormallikleri daha azd r e. kad nlarda psikososyal uyum daha iyidir 113

3 f. kad nlarda yafl civar nda ikinci bir insidans art fl görülür g. erkeklerde tedaviye dirençli negatif belirtiler daha fazlad r Bu farkl l klar n kültürleraras sâbitli i, bunlar n kayna n aç klamakta psikososyal varsay mlardan çok, biyolojik varsay mlar n ön plâna ç kmas na neden olmufltur. Klinik gözlemler, epidemiyolojik, nörokimyasal ve anatomik araflt rmalardan elde edilen veriler temelinde gonadal hormonlar n ve özellikle de östrojenin bu cinsiyet farkl l klar na yol açabilece i ileri sürülmüfltür (Canuso ve ark. 1998). Gonadal steroidlerin (östrojenler ve androjenler) beyin farkl laflmas, nöronal plastisite, nöronlar-aras iletim ve davran fl üzerine olan etkileri uzun zamandan beri bilinmektedir. Ayr ca, klinik gözlemler gonadal steroidlerin duygudurumunu, mental durumu ve biliflsel ifllevleri önemli derece etkileyebilece ine iflaret etmektedir. Preoptik alan, serebral korteks, hipotalamus, pituiter bez ve limbik sistem gibi çeflitli beyin bölgelerinde östrojen reseptörleri bulunmas, bu hormonun beyin ifllevlerinde önemli bir rolü oldu unu düflündürmektedir (Fink ve ark. 1998). fiizofrenide östrojenin koruyucu rolü oldu u, östrojenin bu bozukluk için yatk nl k efli ini yükseltti i düflünülmektedir. Bu hormonal etkiler flizofrenide klinik görünüm, seyir ve tedavi yan t gibi alanlarda görülen cinsiyet farkl l klar na temel oluflturmaktad r. Östrojenin bu etkilerinin mekanizmas nöroleptikbenzeri bir mekanizma olarak düflünülmekte ve bu görüfle dayanak olan bulgular hayvan deneylerinden gelmektedir (Lindamer ve ark. 1997). PREKL N K ÇALIfiMALAR Bâz davran flsal çal flmalarda, östrojen, lökomotor ve rotasyonel davran fllar gibi birtak m dopaminle iliflkili davran fllarda azalma yaratm flt r (Bedard ve ark. 1981). Östrojenin amfetamin ve apomorfinle yarat lm fl stereotipileri azaltt, nörolepti e ba l katalepsiyi artt rd da gösterilmifltir (Gordon ve Diamond 1981, Hafner ve ark. 1991). Bu çal flmalarda östrojen, dopamin reseptörleri blokaj na benzer flekilde etki eder gibi görünmektedir. Östrojenin anti-dopaminerjik etkisini destekleyen bu çal flmalar n yan s ra, östrojenin dopamine ba l davran fllar artt rd yönünde bâz bulgular da vard r. Nausidea ve arkadafllar (1979), kobaylarda ooforektominin apomorfin veya amfetaminle yarat lan sterotipik davran fllar azaltt n ve östrojen eklenmesinin sterotipik davran fllar yeniden ortaya ç kard n bildirmifllerdir. Di er birtak m çal flmalar ise östrojenin bifazik etki gösterdi ini ortaya koymufltur. Hem östrojen hem de haloperidol maymunlarda orta-beyin lezyonuyla yarat lan lingual diskineziyi uygulamadan 24 saat sonra azaltmakta, 2 hafta sonras nda ise artt rmaktad r (Bedard ve ark. 1984). Biyokimyasal çal flmalar da östrojenin dopamin sistemi üzerinde modüle edici etkisine iflaret etmektedir. Östrojen, uygulama süresine ve dozuna göre D1 ve D2 reseptörlerini yukar ya- veya afla ya-ayarlamaktad r (up-ve down-regulation) (Van Hartesveldt ve Joyce 1986). Kronik östrojen tedavisi kaudat ve putamende D1 ve D2 reseptör say s n artt r rken (Di Paolo ve ark. 1984, Hruska ve Novak 1988), akut östradiol uygulamas s çanlarda striatumdaki D2 reseptör afinitesini azaltmaktad r (Levesque ve Di Paolo 1988). S çanlarda kronik östradiol uygulamas çeflitli beyin bölgelerindeki dopamin miktar n azaltmaktad r (Dupont ve ark. 1981). Sonuçlar çeliflkili olmakla birlikte, östrojen özellikle akut uygulamada antidopaminerjik ve olas nöroleptik-benzeri etkiye sâhip görünmektedir. Belki, hayvanlardaki akut uygulaman n kad nlardaki östrojen düzeyi dalgalanmalar na daha benzer oldu u, kronik uygulamalar n ise kad nlar uzun süre yüksek östrojen düzeyine mâruz kalmad - ndan, insandaki durum ile tam olarak ilgili olmad - düflünülebilir. fiizofreni uzun süreden beri dopamin sistemi ile iliflkilendirilmifl olmas na ra men, daha yak n zamanda yap lan çal flmalar serotonin ve glutamat gibi baflka nörotransmitter sistemlerinin de flizofreniyle ilgili olabilece ini ortaya koymufltur. Hayvan deneylerinde östradiolün dorsal rafe çekirde inde 5-HT 2A reseptör mrna düzeylerini artt rd gösterilmifltir. Ayr ca, östrojenin difli s çanlarda anterior frontal, anterior singulat, primer olfaktör korteks ve nukleus akumbens bölgelerinde 5-HT 2A reseptör yo unlu unu artt rd gözlenmifltir (Fink ve ark. 1998). Bu beyin bölgeleri biliflsel ifllevler ve mental durum ile yak ndan ilgilidir. Kronik östradiol uygulamas n n medial amigdala nukleusu, hipokampus, peririnal korteks ve motor kortekste 5-HT 1A mrna ve reseptör yo unlu unda azalmaya neden oldu u da saptanm flt r. Veriler östradiolün genelde 5-HT 1A ve 5-HT 2A reseptör düzeylerini ters yönde regüle etti ini düflündürmektedir. Tek bir östradiol enjeksiyonu 5-HT 1A reseptörlerinde afla - ayarlanmaya yol açarken, serebral korteks, nukleus 114

4 akumbens ve dorsal rafe nukleusunda 5-HT 2A reseptör say s n artt rmaktad r (Österlund ve ark. 2000). Testosteron da, östrojene benzer flekilde, erkek s çanlarda 5-HT 2A reseptör say s n artt rmaktad r. Bu etkinin büyük oranda testosteronun aromataz enzimi ile östrojene çevrilmesi ile gerçekleflti i belirtilmektedir (Fink ve ark. 1999). Östrojen, s çanlarda dorsal rafe nukleusunda serotonin transporter (SERT) mrna miktar n ve bazolateral amigdala, lateral septum, hipotalamusun ventromedial nukleusu ve talamusun ventral nukleusunda SERT yo unlu unu da artt rmaktad r (Fink ve ark. 1998). Testosteron da erkek s çanlarda yine aromataz ile östrojene çevrilerek SERT yo unlu unun artmas - n sa lamaktad r (Fink ve ark. 1999). fiizofrenide N-metil-D-aspartat (NMDA) glutamat reseptörlerinin ifllevinde azalma oldu u ileri sürülmüfltür; NMDA reseptör antagonistlerinin hem pozitif hem de negatif belirtileri taklit edebildi inin gözlenmesi bu varsay ma temel oluflturmufltur (Olney ve Farber 1995). Östrojenin nöron ifllevlerini NMDA reseptörleri yoluyla da etkileyebilece i düflünülmektedir. S çanlarda ovariektomi hippokampusta NMDA reseptörlerinde azalmaya neden olmufl, östradiol verilmesi ile bu reseptörlerin yo unlu u tekrar normale dönmüfltür (Cyr ve ark. 2000). Östrojene ek olarak, progesteron da merkezî sinir sisteminde önemli etkilere sahiptir. Progesteron ve metabolitleri glial hücrelerde ve nöronlarda sentezlenebilmektedir. Östrojen beyinde progesteron reseptörlerinin sentezini artt rmaktad r. Bu nedenle östrojenin bâz etkileri en az ndan k smen progesteron taraf ndan yönlendiriliyor olabilir (Fink ve ark. 1998). Bir progesteron metaboliti olan pregnanolonun NMDA ve non-nmda glutamat reseptörlerini inhibe etti i gösterilmifltir (Irwin ve ark. 1994, Park-Chung ve ark. 1994). Östrojen gibi progesteron da glutamat sisteminin iflleyifliyle ilgili görünmektedir. Progesteron, nöroprotektif ve glutamaterjik etkilerinin yan s ra, dopaminerjik aktiviteyi de etkileyebilir. Hayvan modellerinde progesteronun dopaminerjik iletimi modüle etti i ve dopamin reseptörlerini etkileyebildi i gösterilmifltir (Dluzen ve Ramirez 1990, Ramirez ve Zheng 1996). KL N K ÇALIfiMALAR Âdet Döngüsüne Ba l De ifliklikler Klinik olarak, çeflitli çal flmalar gonadal hormonlar n flizofrenideki olas etkisini incelemifltir. Âdet döngüsünün de iflik evrelerinde psikopatolojiyi araflt ran bir çal flmada, Hallonquist ve arkadafllar (1993) ard - fl k 2 döngü boyunca antipsikotik ilâç almakta olan 5 kad n flizofrenin semptomlar n n de iflimini K salt lm fl Semptom Listesi (Abbreviated Symptom Checklist) kullanarak incelemifllerdir. Global psikopatoloji skorlar âdet döngüsünün yüksek östrojen evresinde düflük, düflük östrojen evresinde ise yüksek bulunmufltur. Ancak en belirgin de ifliklik gösteren ölçek terimleri depresyon ve hostilite olup, psikotisizm skorlar nda belirgin de iflme saptanmam flt r. Ayr ca, östrojen düzeylerinin ölçülmemifl olmas, denek say - s n n azl, deneklerin çal flmaya kör olmamas gibi etkenler sonuçlar s n rlamaktad r. Riecher-Rossler ve arkadafllar (1994a) kad n flizofrenlerde psikopatolojinin fliddeti ile serum östradiol düzeyleri aras nda negatif ba nt bulmufllard r. Belirtiler östradiol yüksek düzeydeyken iyileflme göstermifltir. Ayr nt l incelemeler östradiol ile düflünce bozuklu u alt-ölçe i aras nda anlaml bir ters ba nt oldu unu, ama östradiol ile Hamilton Depresyon Ölçe- i ve K sa Psikiyatrik De erlendirme Ölçe i skorlar aras nda bir iliflki olmad n göstermifltir. Bu nedenle araflt rmac lar östradiol ile psikopatoloji iliflkisinin bir flekilde flizofreniye özgül olabilece ini düflünmüfllerdir. Ayn hasta grubunda düflük östrojen dönemindeki yat fllar anlaml olarak daha yüksek oranda bulunmufltur. Hastalar n ço unda östradiol düzeyleri belirgin olarak düflük seyretmifltir (Riecher-Rossler ve ark. 1994b). Yatarak tedavi gören 65 kad n flizofrenle yap lan bir çal flmada (Gattaz ve ark. 1994) hastalar âdet döngüsünün düflük östrojen evresinde yat r lm fllarsa daha düflük nöroleptik dozuna ihtiyaç duyduklar bildirilmifltir. Bu durum yat fl sonras nda giderek yükselen östrojen düzeylerinin tedavi yan t üzerindeki olumlu etkisine ba lanm flt r. Âdet döngüsünün de iflik evrelerinde psikopatolojide farkl l klar oldu unu ortaya koyan bu çal flmalardan hareketle Nordström ve arkadafllar (1998) D2 reseptörlerini inceleyen bir PET çal flmas yapm flt r. 5 sa l kl kad nda menstrüel siklusun de iflik dönemlerinde (1 kad nda iki ard fl k folliküler dönemde, 4 kad nda bir folliküler bir luteal dönemde) PET ile D2 reseptör yo unlu u ölçülmüfltür. Deneklerin hiçbirinde adet evresine göre D2 reseptör yo unlu unda bir de ifliklik saptanmam flt r. Araflt rmac lar östrojenin merkezî dopaminerjik iletimi farkl mekanizmalarla etkileyebilece ini, mevcut yöntemle D2 resep- 115

5 tör yo unlu undaki çok küçük de iflimlerin yeterince saptanam yor olabilece ini, striatum d fl ndaki bölgelerde âdet döngüsüne ba l D2 reseptör de ifliklikleri görülebilece ini belirterek, âdet döngüsüne ba l semptom de ifliklikleri gösteren hastalarda benzer incelemelerin de iflik sonuçlar verebilece ini düflünmüfllerdir. Gebelik s ras ndaki yüksek östrojen düzeylerinin kad nlar psikozdan koruyabilece i yönünde baz veriler de vard r. Kad n flizofrenlerin gebelik süresince belirtilerinde iyileflme oldu u, do um sonras nda ise psikoza yatk n olduklar gözlenmifltir. Do um sonras psikoz nedeniyle yat fllar n do um öncesi yat fllardan nispeten daha fazla oldu u belirtilmifltir (Kendell ve ark. 1987). Postmenapozal kad nlar da premenapozal kad nlara göre psikoza daha fazla yatk nl k göstermektedir (Seeman 1983). Gonadal Steroid Düzeyleri Oades ve Schepker (1994) ergenlik döneminde bafllayan flizofrenisi olan genç kad n hastalarda östrojen, progesteron, testosteron ve DHEAS düzeylerini incelemifl, flizofrenlerde östrojen düzeyleri sa l kl kontrollerden düflük bulmufllard r. Bu çal flmada nöroleptiklerin östrojen düzeylerini hafif derecede etkileyebilece i, östrojen düzeyinin hastal k fliddeti ile iliflkili olmad sonucuna var lm flt r. Riecher-Rossler ve arkadafllar (1994b) 32 flizofren hastan n hepsinde östradiol ve progesteron düzeylerini düflük bulmufllard r. Kulkarni ve arkadafllar (1996) hastaneye yeni yatm fl 11 flizofrenik kad n n 8 inde (%72) östradiol düzeyini düflük bulmufllard r. Huber ve arkadafllar (2001) kad n flizofrenleri, duygulan m bozuklu u olan kad nlar ve sa l kl kad n deneklerle karfl laflt rd klar çal flmada flizofrenlerde östradiol düzeylerini daha düflük bulmufllard r. Bu farkl l k flizofrenler ile sa l kl kontroller aras nda çok belirgin iken, duygulan m bozuklu u olan kad nlardan istatistiksel olarak farkl de ildi. Araflt rmac lar östrojen düflüklü ünün belli bir tan grubuna özgül olmay p, bu bulgunun akut psikiyatrik hastal k ve hastaneye yat fl stresi nedeniyle artan kortizol düzeyinin yaratt hipotalamik afla -ayarlanmaya ba l olabilece i yorumunu getirmifllerdir. Ancak flizofrenlerdeki östradiol düzeyi ayn stres faktörlerini paylaflan duygudurumu bozuklu u hastalar ndan yine de daha düflüktü. Di er bir olas l k da, hasta grubunda belirgin olarak yüksek olan prolaktin düzeyinin östradiol düzeyini etkilemesidir. Ancak bu çal flmada, prolaktin ile östrojen düzeyi aras nda bir ba nt saptanmam fl, prolaktin düzeyi yüksek ve düflük olan hastalar aras nda da östrojen düzeyleri aras nda anlaml fark bulunmam flt r. Bu nedenle gözlenen hormonal de ifliklikler psikotik hastal n henüz bilinmeyen bir patofizyolojik mekanizmas na ba l olabilir. fiizofrenide gonadotropinleri ve gonadal fonksiyonu araflt ran çeflitli çal flmalarda, erkek kronik flizofrenlerde de HPG eksen anormallikleri bildirilmifltir. Normal kontrollerle karfl laflt r ld nda, erkek flizofrenlerde bazal luteinizan hormon (LH), follikül stimülan hormon (FSH) ve testosteron düzeyleri, spontan LH salg s dalgalanmalar nda azalma gibi bulgular saptanm flt r (Brambilla ve ark. 1980, Ferrier ve ark. 1983). Gonadotropin sal verdirici hormon (GnRH) ile yap lan uyar m çal flmalar nda da erkek flizofrenlerde LH ve FSH yan tlar n n körelmifl oldu- u saptanm flt r (Ferrier ve ark. 1983, Cantalamessa ve ark. 1984). Dilbaz ve arkadafllar (1998) erken ve geç bafllang çl kad n ve erkek flizofreni hastalar nda HPG eksenini incelemifllerdir. Erken ve geç bafllang çl gruplar aras nda HPG ekseni hormonlar aç s ndan anlaml fark bulunmam flt r. Kontrol grubu ile karfl laflt r ld - nda, erken bafllang çl flizofreni grubunda FSH ve progesteron, geç bafllang çl flizofreni grubunda ise LH, FSH ve progesteron düzeyleri anlaml derecede düflük bulunmufltur. Bu çal flmalar flizofrenide bir gonadal eksen bozuklu una iflaret etmektedir. Ancak bunlar n birço- unda yöntemsel sorunlar vard r. Gonadotropin ölçümlerinin zamanlamas ve s kl, çal flma grubunda 50 yafl n üzerinde hastalar n bulunmas, hasta seçimindeki tan kriterlerinin net olarak belirtilmemifl olmas gibi sorunlar sonuçlar n yorumlanmas n ve güvenilirli ini zorlaflt rmaktad r. Bu say lan de iflkenleri kontrol ederek yap lan bir çal flmada Brown ve arkadafllar (1995) erkek flizofrenlerle sa l kl kontroller aras nda LH salg s kl, ortalama LH düzeyi, GnRH a LH yan t ve testosteron düzeyi aç s ndan anlaml fark olmad n bildirmifllerdir. Mason ve arkadafllar (1988) ortalama testosteron düzeylerinin paranoid flizofrenlerde anlaml derecede yüksek oldu unu bildirmifltir. Di er birtak m çal flmalarda ise flizofrenlerde testosteron düzeyleri normal s n rlarda bulunmufltur (Siris ve ark. 1980). Rasanen ve arkadafllar (1999) erkek flizofrenler, kiflilik bozuklu u olan erkek suçlular ve sa l kl kontrollerde testosteron düzeylerini karfl laflt rm fllard r. Serum testos- 116

6 teron düzeyleri kiflilik bozuklu u olanlarda di er gruplardan daha yüksek bulunmufl, flizofrenlerde sa l kl kontrollere göre daha yüksek olmas na ra men bu fark istatistiksel anlaml l a ulaflmam flt r. fiizofrenlerde testosteron düzeyleri di er iki gruba göre yafl artt kça daha h zl azalma göstermifl, ayr ca flizofrenlerde testosteron düzeyleri ile nöroleptik tedavinin süresi aras nda ters ba nt bulunmufltur. Nöroleptiklerin HPG Eksene Etkileri Birçok çal flmada kad n flizofrenlerin erkeklere göre daha az nöroleptik dozuna ihtiyaç gösterdikleri ve daha iyi ve daha h zl bir ilâç yan t verdikleri belirtilmifltir (Meltzer ve ark. 1983, Szymanski ve ark. 1995, Canuso ve ark. 1998). Bu durum genellikle östrojenin antidopaminerjik etki göstermesi ile aç klanmaktad r. Fakat kad nlarda nöroleptik kan düzeylerinin daha yüksek olmas da buna katk da bulunuyor olabilir. Östrojen ve progesteron, sitokrom P450 enzim sistemini inhibe ederek, birçok antipsikotik ilâc n kan düzeyini yükseltme potansiyeline sâhiptir (Shenfield ve Griffen1991). Nöroleptiklerin HPG ekseni üzerinde uzun vâdedeki etkileri konusunda çeliflkili bulgular vard r. Bâz araflt rmac lar nöroleptiklerin HPG eksenini inhibe edici etkisi oldu unu belirtirken (Brown ve ark. 1981), di erleri kronik nöroleptik tedavisinin herhangi bir etkisi olmad n bildirmifltir (Ferrier ve ark. 1982). Riecher-Rössler ve arkadafllar, (1994) kad n flizofrenlerle yapt klar çal flmada, nöroleptiklerle serum östradiol düzeyleri aras nda bir iliflki saptanmam flt r. Bu bulgu nöroleptiklerin akut dönemde serum östradiol düzeylerini do rudan etkilemedi ini düflündürmektedir. Brambilla ve arkadafllar (1975) ise nöroleptik ilâçlar n HPG fonksiyonu bozuk olan flizofrenlerde hormon düzeylerini normal ya da normalin alt s n r düzeylere ç kard n bildirmifltir. Dilbaz ve arkadafllar (1998) erken ve geç bafllang çl flizofreni hastalar ile yapt klar çal flmada, erken bafllang çl grupta östradiol düzeyi ile, geç bafllang çl grupta ise DHEAS düzeyi ile nöroleptik kullan m süresi aras nda pozitif ba nt bulmufllard r. Kaneda ve Fujii (2000) 56 erkek flizofrenle 14 sa l kl kontrolü karfl laflt rd klar çal flmada, kronik flizofrenlerde testosteron düzeylerinin azalm fl oldu unu ve serum testosteron düzeyi ile nöroleptik dozu aras nda pozitif ba nt oldu unu, kronik nöroleptik tedavisinin testosteron salg s n artt rd n bildirmifllerdir. Ayn çal flmada LH ve FSH düzeyleri aç s ndan flizofrenler ve kontroller aras nda fark saptanmam fl, FSH düzeyi ile nöroleptik dozu aras nda ters ba nt bulunmufltur. Araflt rmac lar erkek flizofrenlerdeki HPG bozukluklar na birkaç flekilde aç klama getirmifllerdir: Birincisi, flizofreni henüz bilinmeyen bir mekanizma ile testosteron salg s nda azalmaya neden olabilir. kincisi, azalm fl testosteron salg s n n bozuklu un geliflmesinde rolü olabilir. Nöroleptikler flizofrenideki ifllev bozuklu unu ortadan kald rarak HPG fonksiyonunu düzeltiyor olabilir. Di er yandan, katekolaminler de testosteron azalmas na katk da bulunuyor olabilir. Çünkü katekolaminler sâdece hipotalamik salg lat c faktörlere de il, çevresel hormon bezlerine de uyar - c veya inhibitör yönde etki edebilmektedir. Bir dopamin agonisti olan bromokriptin in s çanlarda testosteron üretimini do rudan inhibe etti i bilinmektedir. Bu nedenle flizofrenlerde artm fl oldu u düflünülen dopaminerjik aktivite bu hastalardaki testosteron düflüklü ünden sorumlu olabilir. Nöroleptikler de dopaminerjik aktiviteyi azaltarak testosteron yükselmesini sa l yor olabilir. Bu yükselmenin gonadotropinleri negatif geri-bildirim (feedback) etkisi ile bask layaca- göz önüne al nd nda, nöroleptik dozu ile FSH düzeyi aras ndaki ters ba nt da aç klanabilir. Klasik nöroleptiklerin terapötik dozlarda gonadal eksen hormonlar n pek etkilemedi i düflünülmektedir. Ancak tiyoridazin in LH ve testosteron düzeylerini düflürdü ü saptanm flt r (Brown ve ark. 1981). Haloperidol, pimozid, flupentiksol ve sülpirid in LH veya testosteron üzerinde hiç veya çok az etkisi oldu u belirtilmektedir (Markianos ve ark. 1999, Siris ve ark. 1980). Amisülpirid sa l kl kiflilerde i.v. yolla verildi- inde LH düzeyini etkilememektedir (Wetzel ve ark. 1994). Haloperidol ile testosteron ve LH düzeyinde azalma ancak yüksek dozlarda (30-60 mg/gün) bildirilmifltir (Rinieris ve ark. 1989). Risperidon ve klozapin in de HPG ekseni hormonlar nda belirgin de iflikli e neden olmad bildirilmifltir (Markianos 1999). Tedavi Çal flmalar fiizofrenlerde östrojenin potansiyel tedavi edici etkisini araflt ran çok az çal flma vard r. Kulkarni ve arkadafllar (1996) flizofren veya flizoaffektif bozuklu u olan premenapozal kad nlarda standart nöroleptik tedaviye 0.02 mg/gün östradiol eklemifllerdir. Tedavinin beflinci gününde, nöroleptik+östradiol alan grup- 117

7 ta pozitif semptomlar de erlendirme ölçe i skorlar sâdece nöroleptik alan gruba göre anlaml olarak düflük bulunmufl, tedavinin 15. gününde ise her iki grup aras nda skorlar aç s ndan fark saptanmam flt r. Bu çal flma nöroleptik+östradiol alan hastalar n daha h zl iyileflme gösterdi ini belirtmektedir. fiizoaffektif bozuklu u olan ve belirtileri premenstrüel alevlenme gösteren 48 yafl ndaki bir kad n hastada, 5 ayl k transdermal östrojen tedavisi serum östradiol düzeylerinde ve hastan n öznel iyilik hissinde art fl sa lam flt r (Korhonen ve ark. 1995). Östrojen tedavisinin bafllanmas ndan 1 ay sonra hasta psikotrop tedaviyi kendi iste i ile kesmifl ve sonraki 1 y lda relaps göstermemifltir. 49 yafl ndaki post-menapozal bir kad n flizofrende nöroleptik tedaviye östrojen eklenmesi ile pozitif semptomlarda azalma sa lanm fl, östrojenin kesilmesiyle pozitif semptomlar yeniden tedavi öncesi düzeye dönmüfltür (Lindamer ve ark. 1997). Bu gözlemler östrojenin psikotik semptomlar n bafllang c n geciktirmedeki veya fliddetini azaltmaktaki potansiyel önemine iflaret etmektedir. Özellikle hâlen gelifltirilmekte olan ve hormonun feminize edici etkilerini tafl mayan, özgül olarak beyin östrojen reseptörlerini hedef alan seçici östrojen reseptör modülatörleri hem erkek hem de kad n flizofrenlerde muhtemel bir tedavi seçene i olabilir. Nöroleptik Yan Etkileri ve Gonadal Hormonlar Östrojenin nöroleptik ilâç alan kad n ve erkeklerdeki yan etki profilindeki farkl l klardan da sorumlu oldu u belirtilmifltir (Seeman ve Lang 1990). Kad nlarda parkinsonizm, akatizi ve tardif diskinezinin daha s k görüldü ü gözlenmifltir (Seeman ve Lang 1990, Session ve ark. 1994). Östrojen, tardif diskineziyi iyilefltirici etki göstermektedir. Ancak, menapozda östrojen düzeyinin azalmas ile kad nlarda, nöroleptiklerin âni kesilmesini takiben ortaya ç kan dopamin afl - r duyarl l na benzer bir mekanizma ile tardif diskinezi ortaya ç kmaktad r (Seeman ve Lang 1990, Bedard ve Boucher 1986). Gonadal hormon düzeylerindeki düflüflün beyin dopamin reseptör say s n azaltarak ve striatumdan ç kan GABA-A reseptörlerinde dengesizlik yaratarak flizofreniye ve diskinezilere yatk nl k yaratabilece i ileri sürülmüfltür (Bosse ve DiPaolo 1996). Östradiol tedavisinin erkeklerdeki ekstrapiramidal belirtiler üzerindeki etkisini araflt ran bir çal flmada, diskinetik hareketlerin yo unlu unda hafif bir azalma gözlenmifltir (Villeneuve ve ark. 1980). Bâz çal flmalarda da östradiolün parkinsonizm belirtilerini artt rd - bildirilmifltir (Session ve ark. 1994). Postmenapozal bir kad n hastada östrojen tedavisi ile tardif diskinezi düzelmifl ancak, el titremesi gibi ekstrapiramidal belirtiler kötüleflmifltir (Thompson ve ark. 2000). Belirtileri âdet döngüsüne ba l de ifliklikler gösteren parkinson hastas premenapozal bir kad nda leuprolid asetat ile farmakolojik menapoz oluflturularak östrojenin bask lanmas, belirtilerde azalma sa lam flt r (Session ve ark. 1994). Seeman ve Lang (1990) kad nlar n parkinsonizme daha yatk n oluflunu östrojen ve nöroleptiklerin dopamin reseptör blokaj ndaki aditif etkisine ba lam fl, nöroleptik yan etkilerinin âdet döngüsüne paralel dalgalanmalar gösterebilece ini ileri sürmüfllerdir. Thompson ve arkadafllar (2000) kad nlarda gonadal steroidlerdeki âdet döngüsüne ba l dalgalanmalar n ekstrapiramidal yan etkilerin fliddetine etkisini incelemifllerdir. Bu çal flmada, beklenenin tersine akatizi ve tremor gibi ekstrapiramidal belirtiler östrojenin yüksek oldu u dönemde iyileflme göstermifltir. Bu etkilerin nörolepti in cinsine ba l oldu u ileri sürülmüfltür. Yan etkiler östrojenin yüksek oldu- u dönemde konvansiyonel nöroleptik alan hastalarda iyileflme gösterirken, atipik nöroleptik alan grupta belirgin de ifliklik göstermemifltir. Bu bulgudan hareketle, araflt rmac lar östrojen hipotezinin gelifltirilmesi gere ine dikkat çekmifllerdir. Östrojen psikotik semptomlar üzerinde nöroleptik-benzeri bir etki gösteriyor olsa da, nöroleptik yan etkilerini ayn mekanizma ile etkilemiyor olabilece ini belirtmifllerdir. Hayvan deneylerinde mezolimbik ve mezostriatal dopamin sistemlerinin östrojene farkl yan tlar verebilece inin gösterilmifl olmas n da bu görüfllerine dayanak göstermifllerdir. Bu deneylerde, östrojenin mezolimbik dopamin sistemini düzenledi i (semptom azalmas ), buna karfl l k mezostriatal sistemi bask lad (yan etki azalmas ) gözlenmifltir (Bedard ve Boucher 1986). fiizofrenide HPG ekseni ile ilgili çal flmalar birçok ilginç ama ço u zaman da birbiri ile çeliflen bilgiler sa lam flt r. fiizofrenlerde HPG ekseni ve di er endokrin sistemlerde birtak m farkl l klar vard r. Ancak pek çok kafa kar flt r c etken aç k seçik bulgular n elde edilmesini engellemektedir. Gelecekteki çal flmalar n bu faktörleri mümkün oldu unca kontrol edecek flekilde tasarlanmas ve flizofreninin heterojenli inin daha iyi anlafl lmas bu kar fl kl n giderilmesine katk da bulunacakt r. 118

8 KAYNAKLAR Bedard PJ, Di Paolo T, Langelier P, Poyet P, Labrie F. Behavioural and biochemical evidence of an effect of estradiol on striatal dopamine receptors. In: Fuxe K, Gustaffsson JA, Wetterberg L, editors. Steroid hormone regulation of the brain. Oxford, Pergamon Press, p Bedard PJ, Boucher R, Daigle M, Di Paolo T. Similar effect of estradiol and haloperidol on experimental tardive dyskinesia in monkeys. Psychoneuroendocrinology 1984; 9(4): Bedard PJ, Boucher R. Estradiol can suppress haloperidolinduced supersensitivity in dyskinetic monkeys. Neurosci Lett 1986; 64: Bosse R, Di Paolo T. The modulation of brain dopamine and GABAA receptors by estradiol: a clue for CNS changes occurring at menopause. Cell Mol Neurobiology 1996; 16(2): Brambilla F, Guerrini A, Guastalla A, Rovere C, Riggi F. Neuroendocrine effects of haloperidol therapy in chronic schizophrenia (abstract). Psychopharmacologia 1975; 44: Brambilla F. Neuroendocrine function in schizophrenia. Acta Psychiatr Belg 1980; 80: Brown AS, Hembree WC, Friedman JH, Kaufmann CA, Gorman JM. The gonadal axis in men with schizophrenia. Psychiatry Res 1995; 57: Brown WA, Laughren TP, Williams B. Differential effects of neuroleptic agents on the pituitary-gonadal axis in men. Arch Gen Psychiatry 1981; 38: Cantalamessa L, Catania A, Silva A, Orsatti A, Baldini M, Mosca G, Zanussi C, Cazzullo CL. Gonadotropin response to gonadotropin releasing hormone in acute schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1984; 8: Canuso CM, Goldstein JM, Green AI. The evaluation of women with schizophrenia. Psychopharm Bull 1998; 34(3): Cyr M, Ghribi O, Di Paolo T. Regional and selective effects of oestradiol and progesterone on NMDA and AMPA receptors in the rat brain. Journal of Neuroendocrinology 2000; 12: Di Paolo T, Daigle M, Labrie F. Effect of estradiol and haloperidol on hypophsectomized rat brain dopamine receptors. Psychoneuroendocrinology 1984; 9: Dilbaz N, Güz H, Ar kazan M. Erken bafllang çl flizofren hastalarda serum gonadal seks hormonlar : kontrollü bir çal flma. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 1998; 8(2): Dluzen D, Ramirez V. In vitro progesteron modulates amphetamine stimulated dopamine release from the corpus striatum of castrated male rats treated with estrogen. Neuroendocrinology 1990; 52: Dupont A, Di Paolo T, Gagne B, Barden N. Effects of chronic estrogen treatment on dopamine concentrations and turnover in discrete brain nuclei of ovariectomized rats. Neurosci Lett 1981; 22: Ferrier IN, Cotes PM, Crow TJ, Johnstone EC. Gonadotropin secretion abnormalities in chronic schizophrenia. Psychol Med 1982; 12: Ferrier IN, Johnstone EC, Crow TJ, Rincon-Rodriguez I. Anterior pituitary hormone secretion in chronic schizophrenics: responses to administration of hypothalamic releasing hormones. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: Fink G, Sumner BEH, McQueen JK, Wilson H, Rosie R. Sex steroid control of mood, mental state and memory. Clin Exp Pharmacol Physiol 1998; 25: Fink G, Sumner B, Rosie R, Wilson H, McQueen J. Androgen actions on central serotonin neurotransmission: relevance for mood, mental state and memory. Behav Brain Res 1999; 105: Gattaz WF, Vogel P, Riecher-Rossler A, Soddu G. Influence of the menstrual cycle phase on the therapeutic response in schizophrenia. Biol Psychiatry 1994; 36: Gordon JH, Diamond BI. Antagonism of dopamine supersensitivity by estrogen: neurochemical studies in animal model of tardive dyskinesia. Biol Psychiatry 1981; 16(4): Hafner H, Behrens S, De Vry J, Gattaz WF. An animal model for the effects of estradiol on dopamine-mediated behavior: implications for sex differences in schizophrenia. Psychiatry Res 1991; 38: Hallonquist JD, Seeman MV, Lang M Rector NA. Variation in symptom severity over the menstruel cycle of schizophrenics. Biol Psychiatry 1993; 33: Hruska R, Novak M. Estrogen treatment increases the density of D1 dopamine receptors in the rat striatum. Brain Res 1988; 442: Huber TJ, Rollnik J, Wilhelms J, von zur Mühlen A, Emrich HM, Schneider U. Estradiol levels in psychotic disorders. Psychoneuroendocrinology 2001; 26: Irwin R, Lin S, Rogawski M, Purdy RH, Paul SM. Steroid potentiation and inhibition of N-methyl-D-aspartate receptor-mediated intracellular Ca++ responses: structure-activity studies. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271: Kaneda Y, Fujii A. Effects of chronic neuroleptic administration on the hypothalamo-pituitary-gonadal axis of male schizophrenics. Prog Neuro-Psychopharmacol ( Biol Psychiatr 2000; 24: Kendell RE, Chalmers JC, Platz C. Epidemiology of puerperal psychoses. Br J Psychiatry 1987; 150: Korhonen S, Saarijarvi S, Aito M. Successful estradiol treatment of psychotic symptoms in the premenstrual phase: a case report. Acta Psychiatr Scand 1995; 92: Kulkarni J, de Castella A, Smith D, Taffe J, Keks N, Copolov D. A clinical trial of the effects of estrogen in acutely psychotic women. Schizophr Res 1996; 20: Levesque D, Di Paolo T. Rapid conversion of high into low striatal D2-dopamine receptor agonist binding states after an acute physiological dose of 17-beta-estradiol. Neurosci Lett 1988; 88: Lindamer LA, Lohr JB, Harris J, Jeste DV. Gender, estrojen and schizophrenia. Psychopharmacol Bull 1997; 33(2): Markianos M, Hatzimanolis J, Lykouras L. Switch from neuroleptics to clozapine does not influence pituitary-gonadal axis hormone levels in male schizophrenic patients. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9: Marx CE, Lieberman JA. Psychoneuroendocrinology of 119

9 schizophrenia. Psychiatric Clin North America 1998; 21(2): Mason JW, Giller EL, Kosten TR. Serum testosterone differences between patients with schizophrenia and those with affective disorder. Biol Psychiatry 1988; 23: Meltzer HY, Busch DA, Fang VS. serum neuroleptic and prolactin levels in schizophrenic patients and clinical response. Psychiatry Res 1983; 9: Nausidea PA, Koller WC, Weiner WJ, Klawans HL. Modification of postsynaptic dopaminergic sensitivity by female sex hormones (abstract). Life Sci 1979; 25: Nordström AL, Olsson H, Halldin C. Psychiatry Res (Neuroimaging Section) 1998; 83:1-6. Oades R, Schepker R. Serum gonadal steroid hormones in young schizophrenic patients. Psychoneuroendocrinology 1994; 19: Olney J, Farber N. Glutamate receptor dysfunction and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: Österlund MK, Halldin C, Hurd YL. Effects of chronic 17bestradiol treatment on the serotonin 5-HT1A receptor mrna and binding levels in the rat brain. Synapse 2000; 35: Park-Chung M, Wu F, Farb D. 3-alpha-5-beta-pregnan-20- one-sulfate: a negative modulator of the NMDA-induced current in cultured neurons. Mol Pharmacol 1994; 46: Ramirez V, Zheng J. Membrane sex-steroid receptors in the brain. Front Neuroendocrinol 1996; 17: Rasanen P, Hakko H, Visuri S, Paanila J, Kapanen P, Suomela T, Tiihonen J. Serum testosterone levels, mental disorders and criminal behaviour. Acta Psychiatr Scand 1999; 99: Riecher-Rossler A, Hafner H, Dutsch-Strobel A, Oster M, Stumbaum M, vangulick-bailer M, Loffler M. Further evidence for a specific role of estradiol in schizophrenia? Biol Psychiatry 1994a; 36: Riecher-Rossler A, Hafner H, Stumbaum M, Maurer K, Schmidt R. Can estradiol modulate schizophrenic symptomatology? Schizophr Bull 1994b; 20: Rinieris P, Hatzimanolis J, Markianos M, Stefanis C. Effects of treatment with various doses of haloperidol on the pituitary-gonadal axis in male schizophrenic patients. Neuropsychobiology 1989; 22: Seeman MV. Interaction of sex, age and neuroleptic dose. Compr Psychiatry 1983; 24(2): Seeman MV, Lang M. The role of estrogens in schizophrenia gender differences. Schizophr Bull 1990; 16: Seeman MV. Psychopathology in womwn and men: focus on female hormones. Am J Psychiatry 1997; 154: Session DR, Pearlstone R, Jewelewicz R, Kelly AC. Oestrogens and Parkinson s disease. Med Hypotheses 1994; 42: Shenfield GM, Griffen JM. Clinical pharmacokinetics of contraceptive steroids: an update. Clin Pharmacokinet 1991; 20: Siris S, Siris E, van Kammen D, Docherty JP, Alexander PE, Bunney WE. Effects of dopamine blocade on gonadotropins and testosterone in men. Am J Psychiatry 1980; 137(2): Szymanski S, Lieberman JA, Alvir JM, Mayerhoff D, Loebel A, Geisler S, Chackos M, Koreen A, Jody D, Kane J, Woerner M, Cooper T. Gender differences in onset of illness, treatment response, course and biologic indexes in first-episode schizophrenic patients. Am J Psychiatry 1995; 152(5): Thompson KN, Kulkarni J, Sergejew AA. Extrapyramidal symptoms and oestrogen. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: Van Hartesveldt C, Joyce JN. Effects of estrogen on the basal ganglia. Neurosci Biobehav Rev 1986; 10:1-14. Villeneuve A, Cazejust T, Cote M. Oestrogens in tardive dyskinesia in male psychiatric patients. Neuropsychobiology 1980; 6: Wetzel H, Wiesner J, Hiemke C, Benkert O. Acute antagonism of dopamine D2-like receptors by amisulpiride: effects on hormone secretion in healthy volunteers. J Psychiatr Res 1994; 28: