KOLON KANSERİNİN TEDAVİSİNDE HEDEFE YÖNELİK AJANLAR

Transkript

1 KOLON KANSERİNİN TEDAVİSİNDE HEDEFE YÖNELİK AJANLAR PROF.DR. ŞUAYİB YALÇIN HACETTEPE ÜNİVERSİTESİ ONKOLOJİ ENSTİTÜSÜ MEDİKAL ONKOLOJİ BÖLÜMÜ SIHHİYE ANKARA

2 KOLOREKTAL KANSER TEDAVİSİ Tedavi En iyi destek tedavisi 5-FU (bolus( bolus/inf) Kapesitabin IFL FOLFİRİ FOLFOX Ortanca sağkalım (ay)

3 KOLON KANSERİNDE POTANSİYEL HEDEFLER 1. Tümör antijenleri 2. Anjiogenez ve ekstrasellüler matriks 3. Büyüme faktörleri ve reseptörleri 4. Sinyal ileti yolakları 5. Hücre sağkalım ve apoptoz yolakları 6. Proteozom

4 Kolon kanserinde hedefe yönelik Anti angiogenez BEVASİZUMAB PTK 787 tedaviler Epidermal büyüme faktörü reseptörü antikorları SETUKSİMAB PANİTUMUMAB

5 Setuksimab BOND Çalışması (Bowel Oncologywith Cetuximab Antibody) İrinotekan tedavisi alan inatçı metastatik kolorektal karsinomlu hastalara cetuximab eklenmesi

6 Cetuximab + irinotecan in irinotecan-refractory refractory mcrc BOND* randomised Phase II study Patients with EGFR-expressing mcrc failing on or within 3 months of irinotecan-based therapy Irinotecan + cetuximab n=218 Randomizasyon Cetuximab n=111 Birincil sonlanım: Yanıt oranı İkincil sonlanım: Progresyona kadar geçen süre, yanıt süresi, genel sağkalım, yan etkiler PD Irinotecan + cetuximab n=54 * Bowel Oncology with cetuximab antibody Cunningham et al. NEJM, 2004; 351:337 45

7 BOND Çalışması: setu tuksimab ± irinotekan Etkinlik Kombinasyon n=218 Monoterapi n=111 P Yanıt oranı %23 % Hastalık kontrolü %56 % Ortanca TTP 4.1 ay 1.5 ay Genel sağkalım 8.6 ay 6.9 ay 0.48 Cunningham et al, NEJM, 2004

8 Cetuximab + bevacizumab ± irinotecan: BOND-2 randomize Faz II çalışma Metastatik CRC Irinotekan a dirençli olgular N=81 Birincil sonlanım: yanıt oranı Bevacizumab/cetuximab + irinotecan* n=41 Cetuximab 400 mg/m 2 loading dose followed by 250 mg/m 2 weekly Bevacizumab 5 mg/kg every other week Irinotecan çalışma öncesi düzende Bevacizumab/cetuximab* n=40 Cetuximab 400 mg/m 2 loading dose followed by 250 mg/m 2 weekly Bevacizumab 5 mg/kg every other week İkjincil sonlanım: PFS, OS *cetuximab on D 1, bevacizumab on D2 Saltz LB, et al. ASCO,2005. Abstract 3508.

9 Cetuximab + bevacizumab ±irinotecan Ön sonuçlar Bevacizumab + cetuximab + irinotecan Bevacizumab + cetuximab Genel yanıt oranı %37 (23) %20 (11) Progresyonsuz sağkalım 7.9 ay(4.1) 5.6 ay (1.5) EGFR tespiti yapılmadı Yan etki tek başına irinotekandan farksız L. Saltz et al. ASCO 2005 abstract # 3508

10 MABEL Çalışması 2.sıra İrinotekan+setuksimab Hasta sayısı Yanıt oranı Hastalık kontrolü PKGZ Genel sağkalım Kaynakça 1147 %20 %45 Henüz rapor edilmedi 9.2 ay Wilke et al, ASCO 2006 Monoclonal Antibody Erbitux in a European Pre-License Study

11 EPİC Çalışması EPIC (European( Prospective Investigation of Cancer), Oxaliplatin-tabanlı tabanlı KT sonrası irinotekan +setuksimab vs irinotekan Hasta sayısı 1,301 Genel sağkalım farksız Progresyonsuz sağkalım daha üstün Abubakr Y et al. ASCO, Atlanta, 2006

12 NCIC- Çalışması Faz III çalışma (NCIC-CO.17) CO.17) National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) ve Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (AGITG), Erbitux monoterapi vs En iyi destek tedavisi Hastalar daha önce irinotecan, oxaliplatin,, ve fluoroprimidin kullanılmış Hasta sayısı 572 Ön sonuçlar: daha üstün yanıt oranı, PFS ve genel sağkalım. Bu 3. sıra tedavide bir tedaviye ait ilk üstün sağkalım verisidir.

13 FOLFOX + setuksimab 1.sıra mkrk ACROBAT : Çalışma Tasarımı E Diaz-Rubio et al, Abs 3535 Cetuximab (400 mg/m 2 1.hafta E (n=43) 250 mg/m 2 haftalık ) + FOLFOX4 Hastalık progresyonu veya kabul edilemez toksisite 62 hasta kayıt (ECOG PS 0 2) // 52 (84%) EGFR-exprese eden mcrc; Birincil sonlanım noktası: Cevap Oranları (FOLFOX+ cetuximab) İkincil sonlanım noktası: Güvenlik-Tolerabilit olerabilite-ttp-os

14 ACROBAT Çalışması FOLFOX + Setuksimab 1.sıra mkrk Cevap Oranları n=42 CR Hasta Sayısı 4 % 10% Aralık [95% CI] 3 23% PR 30 71% 55 84% SD 7 17% 7 31% OR (CR + PR) 34 81% 66 91% Hastalık Kontrolü (OR + SD) 41 98% 87 99% 9 hasta (21%) metastazları için cerrahiye gitti. R0:7 (17%)

15 FOLFOX + Setuksimab mkrk: : sonuçlar Cetuximab bilinen FOLFOX toksisitelerini arttırmaz. Bu kombinak ombinasyon ORR R açısından değerlendirildiğinde of 81% cevap oranı vardır. Medyan PFS 12.3 ay gibi etkileyici bir değerdir. Bu tedavi sayesinde metastazları inopere olan hastaların 5 te 1 rezeksiyona gitmiştir. 17% KC met. tam rezeksiyon

16 Setuksimab 1. basamak Faz II Çalışmalar Rejim Hasta sayısı Yanıt oranı (%) PFS Genel sağkalım Setuksimab+FOLFİRİ Setuksimab+AIO +AIO-İRİ Setuksimab+FUFOX Setuksimab+FOLFOX Setuksimab+FOLFOX Setuksimab+FOLFOX

17 Setuksimab 1. basamak randomize çalışmalar CALGB Çalışması AIO Çalışması SAKK Çalışması

18 CALGB 80203: Önceden tedavi almamış KRK (N = 238)* FOLFOX Oxaliplatin 85 mg/m 2 1., 8. günler LV 20 mg/m 2 2 saat 1., 8. günler 5-FU 500 mg/m 2 bolus, 1., 8. günler 3 haftada bir FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m 2 1. gün LV 400 mg/m 2 2 saat 1. gün 5-FU 400 mg/m 2 bolus, sonra 2400 mg/m 2 46-sa inf 1. Ve 2. Gün, 3 haftada bir Cetuximab 400 mg/m 2 yükleme, sonrasında 250 mg/m 2 haftada bir (n = 55) Plasebo (n = 58) Cetuximab 400 mg/m 2 yükleme, sonrasında 250 mg/m 2 haftada bir (n = 55) Plasebo (n = 58) *Başlangıçta 2200 hasta planlanmış ancak bevasizumab FDA onayı aldıktan sonra çalışma kapatılmıştır Venook A, et al. ASCO Abstract 3509.

19 Setuksimab: KRK de ilk basamak tedavi: CALGB çalışması. Venook et al, ASCO 2006 FOLFİRİ/FOLFOX+setuximab Toplam hasta KT vs 117 KT+setuksimab Yanıt oranı %38 vs %52 p:0.029 PFS: 9.4 ay vs 8.5 ay ÇALIŞMA ERKEN KAPATILDIĞI İÇİN İSTATİKSEL GÜCÜ YOK FOLFİRİ VE FOLFOX TEDAVİLERİ FARKLI

20 Setuksimab: KRK de ilk basamak tedavi: AIO çalışması. XELOX+setuximab vs XELİRİ+setuximab Toplam 52 hasta 25 xelox vs 27 xeliri Yanıt oranı %71 vs %41 p:0.058 Hastalık kontrol oranı: %92 vs %89 Ludwig Fischer von Weikersthal, ESMO 2006

21 Setuksimab: KRK de ilk basamak tedavi: SAKK çalışması. Helbling et al, ESMO 2006 Toplam 74 hasta XELOX+ SETUKSİMAB vs 27 XELOX Yanıt oranı %57 vs %30 p:0.058 Hastalık kontrol oranı: %84 vs %82

22 BEKLENEN ÇALIŞMALAR CRYSTAL ÇALIŞMASI Faz III, 1080 hasta Folfiri vs folfiri+ setuksimab COIN ÇALIŞMASI Faz III, 2400 hasta Folfox vs cetu+folfox vs intermitatnt folfox CORE ÇALIŞMASI Randomize faz II Folfiri+setuksimab vs folfox+setuksimab

23 Panitumumab 1.sıra faz II çalışmalar Rejim Hasta sayısı Yanıt oranı PFS Panitumumab+Folfiri Panitumumab+IFL

24 Panitumumab ın sağkalıma katkısı

25 ANTİ-EGFR Tedavi Sonuçları Hasta Sayısı 3. Sıra tedavi % Yanıt oranı (%) Hastalık kontrolü (%) Setuksimab Setuksimab Setuksimab Panitumumab Panitumumab

26 Phase III trial of IFL ± Avastin in metastatic CRC (AVF2107g): study design Bolus IFL + placebo (n=411) No Avastin past disease progression Previously untreated metastatic CRC Bolus IFL + Avastin (n=402) May receive Avastin past disease progression Arm closed to enrolment 5-FU/LV + Avastin (n=110) May receive Avastin past disease progression IFL bolus 5-FU 500mg/m 2 LV 20mg/m 2 irinotecan 125mg/m 2 given 4/6 weeks 5-FU/LV bolus 5-FU 500mg/m 2 LV 500mg/m 2 given 6/8 weeks Avastin 5mg/kg every 2 weeks Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

27 Phase III trial of IFL ± Avastin in metastatic CRC (AVF2107g): efficacy in arm 3 (5-FU/LV) Arm 1 IFL + placebo (n=101) Arm 2 IFL + Avastin (n=103) Arm 3 5-FU/LV + Avastin (n=110) Median overall survival (months) Median progression-free survival (months) Response rate (%) Length of response (months) Hurwitz H, et al. Presented at: 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium; January 2004; San Francisco, Ca. Abstract 286. Available at: Accessed 15 November 2004

28 Phase III trial of IFL ± Avastin in metastatic CRC (AVF2107g): progression-free survival Probability of being progression-free Median progression-free survival (months) IFL + placebo: 6.2 (95% CI: ) IFL + Avastin: 10.6 (95% CI: ) HR=0.54 (95% CI: ) p<0.001 IFL + Avastin IFL + placebo Progression-free survival (months) Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350: Phase III trial of IFL ± Avastin in metastatic CRC (AVF2107g): survival Probability of survival Median survival (months) IFL + placebo: 15.6 (95% CI: ) vs IFL + Avastin: 20.3 (95% CI: ) HR=0.66 (95% CI: ) p<0.001 IFL + Avastin IFL + placebo Survival (months) CI = confidence interval HR = hazard ratio Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:

29 Phase III trial of IFL ± Avastin in metastatic CRC (AVF2107g): post-progression therapy (PPT) Arm/subgroup IFL + placebo (411) Non-oxaliplatin PPT (122) Oxaliplatin PPT (109) IFL + Avastin (402) First-line progression-free survival (months) 6.2 * * Overall survival (months) Non-oxaliplatin PPT (125) Oxaliplatin PPT (97) *p< ; p= ; p<0.001; p< Hedrick EE, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstract 3517

30 First efficacy and safety results from XELOX-1/NO16966, a randomised 2x2 factorial phase III trial of XELOX vs FOLFOX4 + bevacizumab or placebo in first-line metastatic colorectal cancer Cassidy J, ESMO 2006

31 NO16966 çalışma şekli Recruitment June 2003 May 2004 Recruitment Feb 2004 Feb 2005 XELOX N=317 FOLFOX4 N=317 XELOX + placebo N=350 FOLFOX4 + placebo N=351 XELOX + bevacizumab N=350 FOLFOX4 + bevacizumab N=350 Initial 2-arm 2 open-label study (N=634) Protocol amended to 2x2 placebo-controlled controlled design after bevacizumab phase III data 1 became available (N=1401) 1 Hurwitz H, et al. Proc ASCO 2003;22 (Abstract 3646)

32 Study drugs XELOX + bevacizumab/placebo: 21-day cycle BV or PL 7.5mg/kg IV min OX 130mg/m 2 IV 2 h Rest Oral capecitabine 1,000mg/m 2 bid D1 D2 D15 D21 FOLFOX4 + bevacizumab/placebo: 14-day cycle BV or PL 5mg/kg IV min OX 85mg/m 2 IV 2 h LV 200mg/m 2 IV 2 h 5-FU 400mg/m 2 IV bolus 5-FU 600mg/m 2 IV 22 h LV 200mg/m 2 IV 2 h 5-FU 400mg/m 2 IV bolus 5-FU 600mg/m 2 IV 22 h D1 D2 D3 OX = oxaliplatin; LV = leucovorin; BV = bevacizumab; PL = placebo; 5-FU = 5-fluorouracil

33 PFS XELOX non-inferiority: 1.0 PFS estimate HR = 1.04 [97.5% CI ] Upper limit 1.23 (non-inferiority margin) Months FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab N=1017; 826 events N=1017; 813 events

34 PFS chemotherapy + bevacizumab superiority HR = 0.83 [97.5% CI ] (ITT) p = PFS estimate Months FOLFOX+placebo/XELOX+placebo FOLFOX+bevacizumab/XELOX+bevacizumab N=701; 547 events N=699; 513 events

35 PFS chemotherapy + bevacizumab superiority: XELOX and FOLFOX subgroups PFS estimate Months Months XELOX+placebo XELOX+bevacizumab N=350; 270 events N=350; 258 events XELOX subgroup HR = 0.77 [97.5% CI ] (ITT) p = FOLFOX+placebo N=351; 277 events FOLFOX+bevacizumab N=349; 255 events FOLFOX subgroup HR = 0.89 [97.5% CI ] (ITT) p =

36 PFS superiority subgroup analysis Category Favours bevacizumab* Favours placebo** All ECOG PS at BL 0 Favours 1 bevacizumab* Favours placebo** No. of metastatic FOLFOX sites subgroup at BL =1 >1 Alkaline phosphatase Abnormal XELOX subgroup Normal Liver metastases at BL Sex Prior adjuvant chemotherapy No Yes Female Male No Yes No Yes Age subgroup Age < 65 years Age 65 years Prior adjuvant chemotherapy No Yes *FOLFOX+bevacizumab/ XELOX+bevacizumab **FOLFOX+placebo/ XELOX+placebo Ethnicity Asia/Pacific Caucasian Risk ratio

37 Safety profile: chemotherapy + placebo or bevacizumab Grade 3/4 AEs Gastrointestinal perforations grade 3/4 Bleeding grade 3/4 Arterial thromboembolic events grade 3/4 Hypertension grade 3/4 Proteinuria grade 3/4 Wound-healing complication grade 3/4 Discontinuations due to AE All-cause 60-day mortality Treatment-related related mortality up to 28 days after last dose FOLFOX/XEL OX+ placebo (N=675) 74.8% 0.3% 1.2% 1.0% 1.2% 0.3% 20.7% 1.6% 1.5% FOLFOX/XEL OX+ bevacizumab (N=694) 80.0% 0.6% 1.9% 1.7% 3.7% 0.6% 0.1% 30.7% 2.0% 2.0%

38 E3200 Çalışma Tasarımı 2.sıra Giantonio BJ, et al. ASCO Symposium 2005 A FOLFOX4 + BEV BEV (10 mg/kg 2 hft da 1) (n=290) R B FOLFOX4 (n=289) (n=829) C BEV Diğer kollarda görülen üstün n cevap oranları dolayısıyla yla kapatıld ldı!!! (10 mg/kg 2 haftada 1) 1 (n=243) Birincil sonlanım noktası: Genel Sağkalım (OS) 829 Evre IV hasta (İrinoteka( İrinotekan ve 5-FU ya 5 refrakter) İkincil sonlanım noktası: Cevap Oranları (OR), PFS, Toksisite Medyan siklus sayısı: A=10, B=7, C=4 siklus

39 E3200: 2. sıra line FOLFOX + Bevasizumab ortanca genel sağkalım p < ay medyan takip Olasılık % risk azalması Genel Sağkalım (Aylar) TOTAL Ölüm Canlı FOLFOX4 + bevacizumab FOLFOX Medyan Sağkalım P < Giantonio BJ, et al. ASCO Symposium 2005

40 Metastatik KRK de XELOX ve FOLFOX a bevasizumab eklenmesi Randomizasyon TREE 1 Tedavi edilmemiş met KRK (N = 147) mfolfox: 2 haftada bir Oxaliplatin 85 mg/m 2, 1. gün + Leucovorin 350 mg, 1. gün + 5-FU 400 mg/m 2 bolus saat sürekli inf, 1. gün (n = 49) bfol: 4 haftada bir Oxaliplatin 85 mg/m 2, 1. Ve 15. Günler + Leucovorin 20 mg/m FU 500 mg/m 2 bolus, 1, 8, 15. günler (n = 50) CapOx: 3 haftada bir Oxaliplatin 130 mg/m 2 on Day 1 Capecitabine 2000 mg/m 2 /gün, 1*114 gün (n = 48) TREE 2 Tedavi edilmemiş met KRK (N = 213) mfolfox-b mfolfox + Bevacizumab 5 mg/kg 2 haftada bir (n = 71) bfol-b bfol + Bevacizumab 5 mg/kg 2 haftada bir (n = 70) CapOx-B CapOx (capecitabine 1700 mg/m 2 /gün + Bevacizumab 7.5 mg/kg 3 haftada bir (n = 72) Hochster et al. ASCO Abstract 3515.

41 Tree çalışmaları Etkinlik özeti ORR a (% patients) TTP b (months) TTF (months) Median survival time (months) c TREE TREE a Per-protocol population. b Censoredfor second-line therapy. c Allthree treatment arms combined

42 Sağkalım: : TREE mfolfox (n=49) bfol (n=50) CapeOx (n=48) Probability CapeOx mfolfox Median (months) 95% CI bfol Survival time (months)

43 Sağkalım: : TREE mfolfox + bev (n=71) bfol + bev (n=70) CapeOx + bev (n=72) Probability CapeOx + bevacizumab Median (months) 95% CI NE NE 0.3 mfolfox + bevacizumab 0.2 bfol + bevacizumab Survival time (months) NE, not evaluable

44 BICC-C Çalışması Önceden tedavi almamış KRK li hastalar (N = 430) FOLFIRI Irinotecan 180 mg/m 2 1. gün LV 100 mg/m 2 2saat 1. gün 5-FU 400 mg/m 2 bolus, sonrasında 2400 mg/m 2 46-saat inf, 1. gün; 2 haftada bir (n = 144) mifl Irinotecan 125 mg/m 2 D 1, 8 LV 20 mg/m 2 2 saat D 1, 8 5-FU 500 mg/m 2 bolus, D 1, 8; 3 haftada bir (n = 141) İkinci randomizasyon (tüm vakalar) Celecoxib 400 mg günde 2 kez Placebo Primer sonlanım: FOLFIRI vs mifl için PFS Fuchs C, et al. ASCO Abstract CapIRI Irinotecan 250 mg/m 2 D 1 Capecitabine 1000 mg/m 2 günde 2 kez D 1-14; 3 haftada bir (n = 145)

45 BICC-C çalışması: Modifiye iye şekli Önceden tedavi almamış KRK li hastalar Mayıs 2004 den sonra FOLFIRI veya mifl artı bevasizumab a randomize edilmişler (N = 117) FOLFIRI Bevacizumab 5.0 mg/kg 2 haftada bir (n = 57) mifl Bevacizumab 7.5 mg/kg 3 haftada bir (n = 60) CapIRI 3 haftada bir Celecoxib 400 mg günde 2 kez Plasebo Fuchs C, et al. ASCO Abstract 3506.

46 BICC-C Çalışmasının sonuçları Ortanca PFS FOLFIRI ile mifl veya CapIRI den daha uzun (bevas.. Eklenmeden önce) FOLFIRI vs mifl: 8 ay vs 6.2 ay; P =.01 FOLFIRI vs CapIRI: 8 ay vs 5.7 ay; P =.01 Genel Sağkalım FOLFIRI + bevasizumab alanlarda mifl + bevas. a göre anlamlı olarak daha uzun HR: 2.5 (95% CI: ; P =.01) Medyan OS: FOLFIRI + bevacizumab ulaşılmamış mifl + bevasizumab 18.8 ay Selekoksibin etkisi yok Fuchs C, et al. ASCO Abstract 3506.

47 FOLFOX + PTK787 1st line mcrc CONFIRM 1 Hecht et al, abs LBA 3 R FOLFOX4 + plasebo (n=583) FOLFOX4 + PTK/ZK (continuous 1250 mg günde1) (n=585) 90% power to detect increase in median PFS from approximately 9 to 12 months at a 5% significance level (two sided) Dengeli kollar, metastazlı hastalarda Hecht et al, ASCO 2005, Abstract LBA3

48 FOLFOX + PTK787 1st line mcrc Etkinlik Sonuçları Tam Cevap Kısmi Cevap Stabil Hastalık FOLFOX4 (n) FOLFOX4 + PTK/ZK (n) Progression free survival (PFS) 7.5 vs 7.7 ay HR 0.88; p=0.118 PFS advantage for FOLFOX4 + PTK/ZK when based on investigator analysis HR 0.83; p= % relative risk reduction Hecht et al, ASCO 2005, Abstract LBA3

49 FOLFOX + PTK787 1st line mcrc Etkinlik Sonuçları PFS advantage for FOLFOX4 + PTK/ZK when based on investigator analysis ( HR 0.83; p= % relative risk reduction Hecht et al, ASCO 2005, Abstract LBA3

50 Hedefe yönelik tedavi prensipleri

51 1. Basamak Spesifik hedef tespiti

52 2. basamak Mediatörebağlanma ve stimulasyon

53 3. ve son basamak Hedefe ulaşılır

54 TEŞEKKÜRLER