Sahibi / Owner Bak rköy Ak l Hastanesi Vakf ad na Halil TOPLAMAO LU. Editör / Editor M. Emin CEYLAN. Editör Yard mc s / Associate Editor Can GER

Transkript

1

2

3

4 Sahibi / Owner Bak rköy Ak l Hastanesi Vakf ad na Halil TOPLAMAO LU Editör / Editor M. Emin CEYLAN Editör Yard mc s / Associate Editor Can GER Türkçe Editörü / Turkish Editor Neslihan ERGEN Dan flma Kurulu / Advisor Board Füsun Akdeniz Mesut Çetin Baflaran Demir Peykan Gökalp Ali Saffet Gönül Hasan Herken Cem Kaptano lu Timuçin Oral Haluk Savafl Mustafa Sercan Zeliha Tunca Niyazi Uygur Tayfun Uzbay Alp Üçok Medaim Yan k Kaz m Yaz c Nevzat Yüksel Murat Atmaca YAYIN B LG S : INFORMATION ABOUT PUBLICATION:

5

6

7 De erli Meslektafllar m, RCHP nin ikinci say s yla karfl n zday z. Bu say y, hem ka t bas m, hem de internet formunda haz rlad - m z, bundan sonraki say larda da ayn yolu izleyece imizi flimdiden bildirmek istiyorum. Derginin internet adresi bildi iniz gibi internet formunu hem Türkçe hem de ngilizce olarak haz rlamaya özen gösteriyoruz, özellikle olgu bildirimlerinin internette ngilizce olarak haz rlanm fl bir arflivi bulunsun istiyoruz. Günü geldi inde ulusal/uluslararas araflt rmac lar n, Türkiye den bildirilmifl bu özel olgulara ihtiyaç duyacaklar n ve derginin arflivine u rayacaklar n düflünüyoruz. Bunun için özellikle Anadolu daki meslektafllar m zdan, ellerinin alt ndan geçip giden olgular bize bildirmelerini, bunlara tüm metnin bir ngilizce çevirisini eklemelerini, çeviri olana olmayanlar içinse bunu onlar için bizim yapaca- m z bilmelerini istiyoruz. Bu ve bundan sonraki say larda, klasik editör yaz lar n n d fl na ç karak nispeten yeni bir konuyu ifllemek istiyoruz. Bu yaz lar n ilgili konuda bir düflünce egzersizi yaratmas n, yeni ça r fl mlar kolaylaflt rmas n bekliyorum. Bu say daki konuyu hezeyan n oluflumuna ay rd k. Hezeyan son y llarda, psikofizyologlar n, nörokimyac lar n, psikoterapistlerin ve klinisyenlerin getirdi i farkl bilgileri entegre etmenin mümkün hale geldi i bir konu oldu. Özellikle psikofizyolojide, zekice planlanm fl birkaç araflt rma, klinisyenlerin söylediklerine dört bafl mamur bir kaide oluflturacak sonuçlar verdi. Nörokimyan n do al geliflim süreci içinde rasgele ortaya ç kan baz bulgular da büyük resmi tamamlay c birkaç ayr nt y vermekte gecikmedi. Hezeyan: Psikofizyolojik Bulgular, Bir Yorum Yapmam za Yetecek Olgunlu a Ulaflt m? San r m "hezeyan nedir" diye sormadan önce "düflünce nedir" onu bilmek gerekecektir. Araflt r c lar düflüncenin psikofizyolojik karfl l n, eflzamanl olarak aktive olan nöron grubu diye veriyorlar. Bu ne demektir? Bu, düflünce üretme an nda beyinde var olan milyarlarca "uykudaki" (istirahat halindeki) nörondan diyelim on bin tanesinin efl zamanl olarak uyan p aya a kalkmas (aksiyon potansiyeli göstermesi) demektir. Aç kt r ki, düflünce ne kadar kapsaml ysa ve ne kadar çok veriyi kullanarak örgütlenmiflse aktive etti i nöron say - s ve kulland beyin bölgesi o oranda fazlalaflacak, ama bunu aktif tutma becerisi o oranda zay flayacakt r. Buna karfl l k sürekli az say da ve hep ayn nöronlar aktive etmeye al flm fl bir beynin bu nöronlar uzun süre aktif tutma kapasitesi yüksekken, di er nöronlar aktive etme ihtimali o oranda düflük olacakt r? Yani düflünce çeflitlendikçe tekrarlanma ihtimali azalmakta, düflünce teklefltikçe tekrarlanma ihtimali artmaktad r (Hezeyan n tek tip ve srarl bir düflünce oldu unu hat rlay n z). Morgan ve Fisher (2006), flizofrenlerde çocukluk travmas yla ilgili olarak yapt klar nispeten yeni bir derlemede psikotik hastalar n önemli bir grubunda erken dönemde travma bulundu u bildirmifllerdir. Heim ve arkadafllar n n iki çal flmas nda da (2000, 2002), erken dönemde fiziksel ve cinsel olarak istismar edilmifl k zlarda sonraki yafllarda DA jik bir hiperaktivasyon bafllad gözlenmifltir. Read ve arkadafllar n n erken çocukluk travmas n n psikoz yaratmas n n nörokimyasal mekanizmas n, travman n HHA da duyarl l k art fl yaratt, bunun da DA jik hiperaktivasyona neden oldu u fleklinde kurduklar n biliyoruz (Read ve ark.2005). Bu mekanizmay, dinamik psikiyatri ve psikoterapiyle ilgili çal flan bilim adamlar n n da kabullendi ini görüyoruz (Gabbard 2005). Bu noktaya kadar araflt r c lar DA jik hiperaktivasyonun nas l meydana geldi ini bir görüfl birli i içinde aç klam fl oluyorlar. Art k bu noktada soru, DA jik hiperaktivasyonun hangi mekanizma üzerinden hezeyana yol açt d r. Bu soruya cevap vermek için bundan befl y l önce yap lm fl çok önemli bir çal flmay göz önüne almakta yarar vard r. Buna göre, aktivasyon halinde bulunan ve bulunmayan hücrelerin iç içe oldu- u bir beyin bölgesine DA sal n m olursa, aktif hücreler daha uzun süre aktif, pasif hücreler daha uzun süre pasif kal rlar (Kroner ve ark. 2002). Psikofizyologlar bunu sinyal-gürültü (signal-noise) aras aral k büyüyor diye tan mlarlar. Psikofizyolojideki bu bulguyu, biliflsel düzeye tercüme edersek bunun anlam fludur: DA, zihinde arka planda ve nispeten sessiz kalm fl düflüncelerle, ön planda ve aktif durumdaki düflüncelerin aras ndaki aral - büyüterek, arka alandaki düflüncelerin silikleflmesine, öndekilerinse belirginleflmesine yard m eder. Bu durum, yani DA art fl normal kiflilerde çeldirici (distractive) düflüncelerin ortadan kalkmas n sa layarak konsantrasyon art fl yarat r, kifli bu sayede bir konuya odaklaflma, zihin çelinmeden tek konu üzerinde durma imkan bulur.

8 Normal kiflilerde konsantrasyonun sürmesi için zorunlu olan DA jik hiperaktivite ve aktif nöronlar n daha aktif, pasif olanlar n daha pasif olmak (sinyal-gürültü aral n büyütmek) için DA jik hiperaktiviteye olan duyarl l, erken dönemde travma alm fl ve DA ni hiperaktif flizofreni aday adolesanlar için, ad m ad m gerçekleflen hezeyan oluflumunun fizyopatolojik nedeni haline gelir. fiizofreni adaylar nda DA art fl üç nedenle meydana gelir. 1. Yukar da bahsedilen erken dönem travmalar na ba l olarak HHA duyarl l nda art fl ve bunun, her yeni stres koflulunda daha da aktif hale gelerek, DA sal n m n h zland rmas 2. fiizofreni beyni, bir düflünce yarat rken, sahip oldu u nöronal geliflim defektleri nedeniyle, çeldirici düflüncelerden onu ay rmakta gösterdi i zay fl k nedeniyle, yaflam olaylar n karfl larken yo unlaflaca her düflünce için daha fazla DA ne gereksinim duyar. K saca söylemek gerekirse zay f beyin normal fonksiyone edebilmek için daha fazla DA gereksinir. 3. Di er taraftan flizofrenlerin bütün toplum katmanlar nda eflit oranda görüldü ü bir dogmad r, hastal k "sosyal kayma"ya ba l olarak flizofrenojenik genlerin alt katmanlarda y flmas nedeniyle düflük sosyoekonomik gruplarda daha fazla görülür (Gallagher et al 2006) ve hepimizin bildi i gibi bu katmanlarda yaflam olaylar daha s k nt dolu (stresfull) dur, her stresli olayda kortikal DA de bölgesel bir art fl oldu- una göre (Thiery ve ark. 1976), flizofreniye duyarl adolesanlarda s k nt dolu toplum katmanlar ndaki yaflam s ras nda hiperdopaminerjinin gerçekleflmesi do ald r. Dolay s yla preillness dönemdeki kiflilerde DA art fl n n üçüncü nedenini de burada görmek gerekecektir. DA yavafl yavafl artt kça, sinyal-gürültü aras ndaki aral n aç lmas nedeniyle preillness/prodromal devredeki flizofren beyninde düflünce çeflitlili i azal r, bu fakirleflmenin ilk belirtisidir. Giderek daha az düflünce daha fazla önem kazanmaya, daha çok düflünce daha az önemli olmaya bafllar. Daha önemli düflünce modülleri preillness dönemden itibaren DA taraf ndan giderek kuvvetlendirilirken, yeni oluflan modüller (yeni ö renilmifl bilgilere dayand r lan düflünceler) kuvvetlendirilmedikleri için çarçabuk silinirler. O nedenle hezeyanlar her zaman geliflimin ilk dönemlerine ait doyum ve korkular çekirde inde tafl r (erotomanik, persekütif, megalomanik hezeyanlarla etkilenme hezeyanlar ndaki püyeril yap bu durumu aç klar.). Psikofizyolojideki bu bilginin semptomatolojideki karfl l n bulacak olursak flunu söyleyebiliriz: Hiperdopaminerjinin k smen düflük oldu u ilk devrelerde kiflinin daha fazla "içli d fll " oldu u, dolay s yla da daha fazla "kafa yordu u" yak n ndaki kiflilere, konulara (akrabalar, çal flma arkadafllar, idealize etti i konular) iliflkin düflünceleri, daha az düflünce üretilen di er alanlardan ayr lmaya bafllar, böylece afl r de er verilmifl (overvalued) düflünceler ortaya ç kar, Hiperdopaminerji artt kça ön plana gelen afl r de er verilmifl düflünceler azalarak ve fakat fliddet artt rarak belirginleflirler. Biz bunu hezeyanl alg lama diye tarifleyebiliriz. Son aflamada, hezeyanl alg lanm fl ve/veya afl r de er verilmifl düflüncelerden birisi daha da ön plana ç k p hiperdopaminerjinin etkisiyle di erlerinden tümden ayr l r ve yaln z kal r: Hezeyan. Hezeyan n kayna konusunda söylenebilecek flüphesiz daha çok fley vard r, oraya ulaflabilmek için baz disiplinlerden yeni bilgilerin gelmesine san r m ihtiyac m z vard r. Üçüncü say da görüflmek dile iyle Dr. M. Emin Ceylan Kaynaklar Gabbard GO, Mind, Brain and Personality Disorders, Am. J.Psychiatry 162: , 2005 Gallagher BJ, Jones BJ, Mc Falls JA et al, Social Class and Type of Schizophrenia, European Psychiatry 21 (200) Heim C., Newport D., Graham Yveark. Pituitary-adrenal andautoomicreesponses to stress inwomen after sexualandphysical abusse in childhood J. Am. Med. Asoc. 284: Heim C., Nemeroff CB., Neurobiology of early life stres: clinical studies. Semin.Clin. Neuropsychiatry 7: Kroner S, Gottmann K. Hatt H. et al Electrophysiological and morphological properties of cell types in the chick neostriatum caudolaterale. Neuroscience. 2002;110(3): Morgan C., Fisher H, Enviromentaal Factors in Schizophrenia: Childhood trauma- A critical review, Sch. Bull. 33: Read J,van Os J., Morrison Ap ve ark, Childhood trauma,psychosisandschizophrenia:a literature review theoreticaaland clinical implications. Acta Psychiatr. Scand 112: Thiery AM, Tassin JP, Blanc G. ve ark. Selective activation of mesocortical DA system by stres Nature 263, , 1976.

9 fiizofreni tan s alm fl hasta popülasyonunda son y llarda, intihar sonucu ölümden daha kritik bir faktör üzerinde çal flmalar yo unlaflm fl ve kardiyovasküler hastal klarla iliflkili ölümün göreceli riskinde 1/3 oran nda art fl gösterilmifltir. fiizofreni tan s alm fl bir insan-

10 da ortalama yaflam beklentisi günümüzde genel popülasyondan yaklafl k on y l daha azd r (Jeste ve ark. 1996). Geçen yüzy l n ortalar nda ilk antipsikotik ilaçlar n gelifltirilmesi ve klinik kullan ma bafllanmas ndan bu yana flizofreni hastalar nda klinik görünüm belirgin olarak iyiye gitmifltir. Özellikle 1980 li ve 1990 l y llarda yeni kuflak (atipik) antipsikotik ilaç s n f n n klinik uygulamalara girifli, tedavi edilen hastalardaki psikotik hastal n görünüm ve seyrini belirgin derece de ifltirmifltir. Atipik antipsikotik ilaçlar klasik antipsikotiklere göre daha az ekstrapiramidal semptom ortaya ç karmakta, hastal n gidiflini ve uzun süreli kontrol olas l n artt rmaktad r (Kapur ve Remington 2001, Lader 1999). Bununla birlikte antipsikotik ilaç kullan m yla ortaya ç kan sorunlar da vard r. Son 15 y lda ortaya ç kan sorunlardan biri; antipsikotik ilaç kullananlarda görülen ani ve beklenmedik ölümdür. Bu popülasyondaki ani ölüm nedeni tart flmal d r ve kullan lan antipsikotik ilac n bu ölümlerdeki rolü aç k de ildir. fiizofrenisi olan hastalarda ayr ca genel popülasyonla karfl laflt r ld nda, kardiyovasküler hastal k riski daha yüksektir. Bunda artm fl sigara içme prevalans, dengesiz-kötü beslenme, daha sedanter bir hayat veya inaktivite ve daha fazla alkol-madde kullan m n da içeren pek çok faktör rol oynar (Brown ve ark. 1999). Ancak, baz antipsikotik ilaçlar n kullan m na ba l olas kardiyovasküler sistem yan etkileri de, kardiyovasküler nedenlere ba l mortalite ve morbidite prevalans nda art fla yol açabilir. Antipsikotik ilaçlar n kardiyovasküler sistem üzerine olan bilinen etkileri; gecikmifl ventriküler repolarizasyon (uzam fl QT aral ) ve aritmi oluflumu, ileti bozukluklar, sol ventriküler disfonksiyon, sinüs nodu anormallikleri, reseptör blokaj, miyokardit, kardiyomiyopati, postural hipotansiyon, kilo al m, glikoz intolerans /hiperglisemi, polidipsi-hiponatremi sendromu, hiperlipidemidir (Buckley ve Sanders 2000). Bu etkilerin en önemlilerinden biri olan "gecikmifl ventriküler repolarizasyon" ve bunun elektrokardiyogramdaki izdüflümü olan QT aral n n belirgin olarak uzamas, özellikle Torsade de Pointes (TdP) olmak üzere ventriküler tafliaritmi riskini ve böylece ani kardiyak ölüm riskini art rabilir. TdP nin önceden tahmin edilemez olmas ve tedavisinin güç olmas ayr önem tafl r. Anlaml QTc uzamas, yaflam tehdit eden kardiyak aritmilerin geliflimi için bir risk faktörüdür ve TdP ye, ventriküler fibrilasyona, ani ölüme neden olabilir. Literatürde QTc uzamas ve TdP riski aç s ndan klinisyenlere rehberlik edecek yeterli argüman yoktur. Sonuç olarak; psikiyatrik hastal klar, kardiyovasküler hastal klar için risk oluflturan birçok edinsel faktörle birliktedir ki, bu edinsel faktörler potansiyel genetik yatk nl k ve ilaç tedavisi varl nda kardiyak iyon kanallar n ve/veya QT aral n etkileyebilir ve kardiyak patolojilere yatk nl n artmas na neden olabilir. QT aral uzamas na neden oldu u bildirilen çok say da risk faktörü vard r (Reilly ve ark. 2000, Chong ve ark. 2001, Welch ve Chue 2000). Bu risk faktörleri flunlard r: 1) QT aral n anlaml olarak uzatt bildirilen ilaçlar n birlikte kullan m (antidepresanlar, lityum, antibiyotikler, antimalaryaller, antihistaminikler, antihipertansifler, diüretikler, s n f IA, IC, III antiaritmikler) veya bu ilaçlar n metabolizmas n etkileyerek kan düzeyini yükseltebilecek baflka bir ilaç kullan m. 2) Baz komorbid kardiyak durumlar n varl (sol ventriküler disfonksiyon, konjestif kalp yetmezli i, miyokardit, ventriküler hipertrofi, bradikardi, ventriküler aritmiler, sinoatriyal veya atriyovetriküler blok, bradikardi, mitral valv prolapsusu). 3) Renal veya hepatik hastal klar (örn: siroz) 4) Diyabet 5) Hipotiroidizm 6) CVA, Parkinson hastal ve di er MSS bozukluklar 7) Artm fl yafl 8) Kad n cinsiyet 9) Komorbid elektrolit düzensizlikleri (özellikle diyare, kusma, yüksek doz diüretik kullan m veya anoreksiya nervoza sonucu hipokalemi, hipomagnezemi veya hipokalsemi) 10) A r egzersiz, anksiyete veya ajitasyon sonucu hipokalemi 11) Psikoaktif madde kullan m 12) Yüksek doz ilaç kullan m 13) Obe-

11 zite 14) Hipoalimentasyon 15) Hipotermi 16) Konjenital Uzun QT Sendromu (Long QT Syndromes = LQTS) Psikiyatrik hastalarda mortalite insidans genel popülasyona göre daha yüksektir. Bunun nedeni psikiyatrik bozuklu un kendisi veya hastan n hayat tarz, kulland ilaçlar gibi di er faktörler olabilir (Harris ve Barraclough 1998, Ruschena ve ark. 1998). Ani ölüm baz psikotropik ilaçlarla iliflkilendirilmifltir ve altta yatan nedenlerin baz kardiyak komplikasyonlar olabilece i ileri sürülmüfltür. Literatürde belli ilaçlar n, istenmeyen kardiyak etki bak m ndan daha çok risk oluflturduklar yer almaktad r. Psikotik bozukluklarda s k olarak kullan lan geleneksel antipsikotiklerden fenotiyazin grubundakiler belirgin olarak çok daha fazla kardiyotoksiktir (Welch ve Chue 2000). Tüm antipsikotikler aras nda tiyoridazin, kalp üzerine olumsuz etkileri bak m ndan en yüksek riske sahip görünmektedir. Tiyoridazin, haloperidol, droperidol, pimozid, klorpromazin gibi birkaç birinci kuflak antipsikotik ve risperidon, sertindol gibi ikinci kuflak (atipik, yeni) antipsikotikler dahil pek çok antipsikotik kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile iliflkili bulunmufltur. Baz antipsikotiklerle, özellikle ventriküler repolarizasyon uzamas olmak üzere, elektrokardiyogramda "kalp h z na göre düzeltilmifl QT de erinin (QTcorrected veya QTc)" uzamas fleklinde yans yan, miyokardiyum elektrik aktivitesindeki de ifliklikler gözlenmifltir. Bildirilerin ço u Torsade de Pointes (TdP) denilen potansiyel olarak ölümcül polimorfik ventriküler taflikardi ile iliflkili olan tiyoridazine gönderme yapmaktad r. Uzam fl QT aral yla iliflkili ani ölüm bildirilerinden sonra, sertindol Avrupa da klinik kullan mdan kald r lm flt r. Baz antipsikotikler ile, ventriküler repolarizasyonda gecikmeyi temsil eden kalp h z na göre düzeltilmifl QT aral (QTc) aras nda zamana ba l bir iliflki olabilir (Czekalla ve ark. 2001). Özet olarak; psikiyatrik bozukluklarda kullan lan, baflta antipsikotik ilaçlar olmak üzere, yayg n biçimde kullan lan di er psikotrop ilaçlar da, kardiyak aritmi geliflimi için risk faktörüdürler. Nitekim bunun kan t olarak literatürde bu ilaçlarla geliflen kardiyak aritmi vaka bildirimleri ve olas mekanizmay aç klamaya yönelik araflt rmalar mevcuttur. Bizim makalemiz, bunlar n gözden geçirilmesini amaçlam flt r. Trisiklik Antidepresanlar: Trisiklik antidepresanlar (TSA) kalp h z ve kan bas nc üzerinde belirgin etkiye sahiptirler ve QTc uzamas na da yol açabildiklerinden söz edilmektedir (Chong ve ark. 2001). Terapötik dozlarda antimuskarinik etkilerine ba l olarak, özellikle kalp h z nda art fl fleklinde ortaya ç kan belirgin kardiyak yan etkiye sahiptirler. Trisiklik antidepresanlar n alfa-1 adrenerjik antagonizmas sonucunda da postural hipotansiyon meydana gelir (Chong ve ark. 2001). Amitiriptilin, doksepin, imipramin ve klomipramin gibi trisiklik antidepresanlar n doz afl mlar QTc uzamas ve ventriküler aritmilerle iliflkilendirilmifl (Chong ve ark. 2001, Yap ve Camm 2000), klomipramin ve imipramin ile ani ölümler bildirilmifltir (Chong ve ark. 2001). Ancak Reilly ve arkadafllar (2000) taraf ndan yap lan bir çal flman n sonucunda, terapötik doz aral nda bile, trisiklik antidepresanlar n QTc aral n herhangi bir kardiyak problemden ba ms z olarak uzatt klar görülmüfltür. Trisiklik antidepresanlar, ventriküler fibrilasyon nedeniyle ani ölümle ba lant l olan Brugada iflareti (sa dal blo u ve ST yükselmesi) ile de iliflkilendirilmifltir (Brugada ve Brugada 1992). Trisiklik antidepresanlarda oldu u gibi, trazodonla da QTc aral nda art fl ve T dalga amplitüdünde küçülme fleklinde ortaya ç kan, uzam fl ventriküler polarizasyon görülebilir (Chong ve ark. 2001). Thorogood ve arkadafllar (1992) psikotropik ilaç kullanan ve yafllar aras de iflen kad n hastalarda rastlant sal olarak miyokardiyal infarkt geliflme riskinin 17 kat artt n bulmufllar; Chong ve arkadafllar (2001) ise trisiklik antidepresan kullan m yla miyokard enfarkt geliflme riskinin artmas aras nda bir ba lant oldu unu ortaya koymufllard r.

12 Seçici Serotonin Gerial nhibitörleri: Seçici serotonin gerial m inhibitörleri (SSRI) grubu ilaçlar genel olarak selim (benign) bir kardiyovasküler profile sahiptirler. SSRI lar aras nda fluvoksaminin sistolik kan bas nc n düflürdü ü rapor edilmifltir (Chong ve ark. 2001). Fluoksetinin afl r dozlar nda taflikardi en s k görülen bulgudur (Chong ve ark. 2001). SNRI grubundan bir antidepresan (venlafaksin) ile noradrenalin geri al m n n inhibisyonu sonucu geliflebilecek olas yan etki hipertansiyondur. Venlafaksin doz afl m yla; taflikardi, sa aks deviasyonu, QT uzamas ve T dalga de ifliklikleri oldu una dair vakalar bildirilmifltir (Chong ve ark. 2001). Monoaminoksidaz (MAO) nhibitörlerinin de yer ald QTc anormalliklerini inceleyen, çoklu psikotropik ilaç ile yap lan bir çal flmada, bu grup antidepresanlar n QTc uzamas na yol açmad bildirilmifltir (Reilly ve ark. 2000). Duygudurum Dengeleyiciler: Duygudurum dengeleyiciler aras nda lityum ve karbamazepinin sinüs dü ümü aritmileri ile iliflkili olduklar, sodyum valproat n ise istenmeyen kardiyak etki bak m ndan göreceli olarak daha güvenilir oldu u bilinmektedir (Chong ve ark. 2001). Semptomatik sinüs bradiaritmisine neden oldu u bilinen lityumun sinüs dü ümü üzerindeki bu etkisinin, artm fl parasempatik tonusa ba l de il de, intrinsik oldu u düflünülmektedir. Lityum intrasellüler potasyum ile yer de ifltirir ve elektriksel uyar n n yay l m n azaltan elektrofizyolojik de iflikliklere neden olabilir. Lityumun atrial ileti üzerine inhibitör etkisinin oldu u, ayr ca ritim ve ileti bozukluklar aç s ndan baflka risklere de neden oldu u bilinmektedir. Lityum ile tedavi edilen hastalar n %20 sinde T dalga depresyonu ve özellikle yafll larda, serum ilaç düzeyi terapötik dozlarda olsa bile geri dönüflümlü atrioventriküler blok, sinoatriyal disfonksiyon, bradikardi ve sinüs durmalar görülmüfltür (Chong ve ark. 2001). Karbamazepinin de sinüs, A-V dü üm ve purkinje liflerinde ileti bozuklu u yapabildi i bilinmektedir (Chong ve ark. 2001). Benzodiazepinler: Benzodiazepinler kardiyak bozuklu u olan hastalarda güvenli bir flekilde s kça kullan l rlar, miyokard enfarkt sonras nda veya by-pass sonras iyileflme döneminde bile güvenilirdirler (Chong ve ark. 2001). Antipsikotikler: Antipsikotiklerin Kalp H z ve Kan Bas nc Üzerine Etkileri: Taflikardi ve hipotansiyon, psikotropik ilaçlar n muskarinik reseptörler ve alfa-1 adrenoreseptörleri bloke etmesi sonucu oluflurlar. Tip-2 muskarinik reseptörler (M2) potasyum iletimini artt rarak ve kalsiyum kanallar n inhibe ederek vagal inhibisyonu sa larlar. Kalbe yay lan vagal preganglionik nöronlar, endojen GABA taraf ndan tonik olarak inhibe edilirler. Venokonstriksiyon esas olarak alfa-1 adrenoreseptörler taraf ndan bafllat l r ve bu reseptörlerin blokaj venodilatasyon ile sonuçlan r. Kan n büyük venlerde göllenmesi nedeniyle postural hipotansiyon geliflir. Bu vazodilatasyon refleks taflikardiye yol açar ve miyokardiyal oksijen ihtiyac ndaki artma nedeniyle anginay kötülefltirebilir (Chong ve ark. 2001). Tüm antipsikotikler az veya çok antimuskarinik etkiye sahiptirler. Bu etkiler genellikle zamanla azal r ve nadiren klinik olarak belirgin semptomlara neden olurlar. Literatürde postural hipotansiyonun, antipsikotik ilaç alanlar n %77 sinde, plasebo alanlar n ise %15 inde görüldü ü rapor edilmifltir (Silver ve ark. 1990). Yeni (atipik) antipsikotikler aras nda Olanzapinin, en az muskarinik etkiye sahip olan ve plasebo ile karfl - laflt r ld nda kalp h z nda belirgin de ifliklik yapmayan antipsikotik oldu u bildirilmifltir (Barnes ve Mcphillips 1999). Klozapin ise potent antimuskarinik etkiye sahiptir ve bu ilaçla tedavi edilen hastalar n %20-30 unda taflikardi geliflmektedir (Grohmann ve ark. 1989). Risperidon tedavisi s ras nda postural hipotansiyon ve kardiyak arrest görülen bir vaka rapor edilmifltir (Ravin ve Levenson 1997). Ketiapin, alfa 1 reseptörleri bloke edici etkisi ile postural hipotansiyon yapabilir. Ketiapin ( mg/gün) alan yafll hastala-

13 r n %20 den fazlas nda kalp h z nda 20 vuru/dk veya daha fazla artma veya sistolik kan bas nc nda 30 mm/hg veya daha fazla düflüfl saptanm flt r (Garver 2000). D2 ve D3 reseptörlerine yüksek afinitesi haricinde amisülpiridin di er reseptörlere belirgin bir afinitesi yoktur. Coulouvrat ve Dondey-Nouvel (1999) 11 klinik çal flman n derlemesi sonucunda hastalar n %1 inde kalp h z nda hafif düflme bildirmifllerdir (oturarak veya ayakta bak lan kalp h zlar ndan her hangi birinin 50/dk ya eflit veya daha az olmas ve bazdan 15/dk veya daha fazla düflüfl). Bu hastalar klinik olarak asemptomatik kalm fllard r ve EKG lerinde anormallik görülmemifltir. Antipsikotikler ve QT Aral : QT aral EKG de QRS kompleksinin bafllang c ile T dalgas n n sonu aras ndaki zaman gösterir ve ventriküler repolarizasyon zaman n temsil eder (Czekalla ve ark. 2001). QT zaman n n uzunlu u, artan kalp h z yla azald için QT de erlendirmelerinde kalp h z de ifliklikleri mutlaka göz önüne al nmal ve "kalp h z na göre düzeltilmifl QT de eri ( QTc )" belirlenmelidir (Moss 1993). Bunun yap labilmesi için, kalp h z n dakikada 60 at m olarak standardize etmek üzere düzeltme formülleri (Bazett, Fridericia, Framingham, Hodges v.b.) gelifltirilmifltir. Fakat ölçüm metotlar nda farkl l klar vard r (Moss 1993). QT aral, miyokard içindeki farkl bölgelerde farkl de- erler verebilir ve dolay s yla farkl EKG derivasyonlar nda farkl de erler ölçülebilir. Antipsikotikler ve QT Dispersiyonu (QTd): 12 derivasyonlu EKG deki en uzun ve en k sa QT aral aras ndaki farka denir (Slyven ve ark. 1984). Artm fl QTd, ventriküler repolarizasyonun ileri derecede artm fl de- iflkenli inin göstergesidir, aritmi için gerçek bir risktir ve ani ölüme neden olabilir (Campbell 1996, Day ve ark. 1990). Literatürde, 100 milisaniyeden daha fazla olan QTd de erleri veya baz de ere göre %100 lük art fl ( _QTd > %100 ) anormal kabul edilir (Haddad ve Anderson 2002). Antipsikotiklerin QTd üzerine etkilerini inceleyen 2 çal flmada, geleneksel antipsikotiklerden klorpromazin ve tiyoridazinin QTd de de iflikli e sebep olmadan QT aral n uzatt bulunmufltur. (Reilly ve ark 2000, Warner ve ark. 1996). 495 psikiyatrik hastan n 101 sa l kl kontrolle karfl laflt r ld bir çal flmada, antipsikotiklerin (risperidon, haloperidol, sülpirid, klozapin, klorpromazin), QTd üzerine anlaml etkilerinin olmad bulunmufltur (Reilly ve ark 2000). Ayn çal flmada; Tiyoridazin d fl ndaki hiçbir antipsikotik ilac n QTc üzerine anlaml de ifliklik yapmad bildirilmifltir (Reilly ve ark 2000). Literatürdeki sadece bir çal flmada, uzun süreli (ortalama 10 y l) geleneksel antipsikotik kullan m n QT dispersiyonunu (QTd) uzatt bildirilmifltir (Kitayama ve ark 1999). QT aral n n do ru ölçümü için QTc hesaplamas n n yan s ra, "QT dispersiyonu (QTd)" hesaplamas ve ölçümlerin 12 derivasyonlu elektrokardiyogramla yap lmas da uzmanlarca önerilmektedir. Kardiyak yan etkinin en tehlikeli oldu u spesifik bir QT süresi tespit edilememifltir. Belirgin QT uzamas, aritmi riskini artt rmas na ra men, aritmi riskinin en fazla oldu u spesifik bir QT aral saptanamam flt r (Moss 1993). Yafl ve cinsiyete göre ayarlanm fl uzam fl QT aral standartlar, zaman içinde çok farkl uzunluklarda tan mlanm flt r (Moss 1993). Sonuç olarak "anlaml QTc uzamas ": QTc de erinin kad nlarda 470 milisaniye ve erkeklerde 450 milisaniyeden uzun olmas olarak tan mlanm flt r ve üzerinde fikir birli i olmasa da baz uzman görüfller 500 milisaniyelik QTc de erini ventriküler tafliaritminin (dolay s yla TdP nin) gerçek riskinde alt s n r olarak önermifllerdir (Morganroth ve ark. 1991, Garson 1993). QTc aral n n uzamas, antipsikotik ilac n s - n f na (özellikle butirofenon ve fenotiyazinler), dozuna [2000 mg ve üzeri klorpromazin eflde eri (Warner ve ark. 1996)] ve ilaç-ilaç etkileflimlerine de ba l d r. Haloperidol, droperidol, pimozid, klorpromazin ve tiyoridazin

14 (Jackson ve ark. 1997, Sharma ve ark. 1998) gibi eski kuflak antipsikotiklerin kardiyovasküler morbidite (Warner ve ark. 1996) ve mortaliteleri gayet iyi belirlenmifltir. Sertindol ve ziprasidon un aksine di er atipik antipsikotiklerin QTc aral na etkileri çok daha az görülmektedir (Haddad ve Anderson 2002). Literatürde QTc aral ve yeni antipsikotiklerle ilgili s n rl say da bilgi olmas n n yan s ra bu bilginin sunulma biçimi de anlaml karfl - laflt rmalar yapmay zorlaflt rmaktad r. Örne- in baz çal flmalar QT zaman ndaki de iflikli- i; "milisaniye art fl olarak" de il de, bafllang ç de erlerine göre "de iflim yüzdesi olarak" verilefltirmektedir (Welch ve Chue 2000, Tran ve ark. 1997, Litherdal ve ark 1997). Hem klasik hem de atipik antipsikotiklerin QT aral n etkileme mekanizmalar karmafl kt r. Fakat, miyokardiyal iyon kanallar n iflaret eden birçok kan t vard r (Welch ve Chue 2000). QTc uzamas n n; en az ndan baz olgularda miyokardiyal iyon kanal ifllevlerindeki de iflikliklere ba l oldu u düflünülmektedir ve hastalar taflidisritmiye yatk nlaflt rabilir. Ancak pek çok antipsikotikle olan riskin trisiklik antidepresanlarla olan riskten daha düflük oldu u düflünülmektedir. Psikiyatrik hastal n kendisi, parasempatik ve sempatik otonom sinir sistemi aktivitesindeki de ifliklikler üzerinden QTc deki de iflikliklere katk da bulunabilir (Czekalla ve ark. 2001). Antipsikotikler ve Miyokardiyal skemi: Chong ve arkadafllar (2001) koroner arter hastal olmaks z n klozapin tedavisinin takibinde ST elevasyonu görülen ve altta hiçbir olas sebep bulunamayan bir hasta bildirmifllerdir, klozapin kesildi inde ST segmentinin normale döndü ü rapor edilmifltir. Di er Kardiyak Yan Etkiler: Antipsikotiklerle tedavi gören hastalarda kardiomyopati ve miyokardit vakalar rapor edilmifltir. Klozapin ile nedensel ba lant daha iyi gösterilmifl, bir seride insidans %0.29 olarak saptanm flt r (Buckley ve Sanders 2000). Miyokardit ve kardiyomiyopati nedeniyle olan 6 ölüm sonras yap lan otopsilerde, akut ilaç reaksiyonu ile birlikte eozinofili ve miyositoliz görülmüfltür (Killian ve ark. 1999). Psikotropik laçlar, Genetik Faktörler, laç Etkileflimleri ve Kardiyak etkileri: Psikotropik ilaçlar n büyük k sm n n metabolizmas nda kullan lan esas izoenzimlerden biri CYP2D6 d r. Bu enzimler için genetik polimorfizmler mevcuttur ve bazen farkl metabolize ediciler fleklinde tan mlan rlar. Metabolize edici h z normal olanlar "ekstensif metabolize ediciler" metabolize edici h z yavafllam fl olanlar ise "zay f metabolize ediciler" olarak s n fland r l rlar. CYP2D6 olgusunda, zay f metabolize edici oran beyaz rkta %5-10, Asyal larda ise %1 in alt ndad r (Chong ve ark 2001). Bu alt gruba dahil olan enzimler hem CYP2D6 ile bafllat lan hepatik komponenti içermezler hem de sa ventrikül CYP2D6 ekspresyonundan yoksundurlar (Idle 2000, Chong ve ark. 2001). Sonuçta birçok trisiklik antidepresan ve antipsikotik ilac n hem presistemik hem de hedef dokudaki metabolizmas, bu hastalar ilaçlar n kardiyotoksik etkilerine karfl daha aç k hale getirir. Çinlilerdeki ekstensif metabolize edicilerin h z beyaz rktakilerden daha yavaflt r, bu da özel bir alelin varl ndan kaynaklanmaktad r (Chong ve ark 2001). Bu yüzden de Çinliler psikotropik ilaçlar n yan etkilerine daha aç kt rlar. Yan etki riski, önceden bir kardiyak problemi olan hastalarda veya elektrolit dengesizli i olan durumlarda da artmaktad r. Genetik özellikler de kardiyak yan etki riskini artt rmaktad r. Di er risk faktörleri artan yafl ve yüksek doz antipsikotik kullan m n gerektiren durumlar içermektedir (Chong ve ark 2001). laç-ilaç etkileflimi de önemli bir konudur. fiizofreni hastalar n n birço u, efl zamanl olarak birden fazla ilaç almaktad r ve bunun sonucu olarak iki temel risk vard r. Birinci risk, hastan n QTc aral n anlaml olarak uzatabilen birden fazla ilaç kullanma olas l d r. Di er risk, hepatik sitokrom sistemini (özellikle CYP P450, 1A2, 3A4, 2D6) bask layan bir ilaç alarak QTc yi uzatan bir ilac n

15 kan düzeyinin yükselmesi olas l d r (Gury ve ark. 2000). Ço u antipsikotik bu enzimlerle metabolize oldu u ve di er pek çok ilaç da inhibisyona yol açt için, QTc aral n anlaml olarak etkiledi i bilinen bir antipsikotik ilaçla bu ilaçlar n birlikte kullan lmas nda büyük dikkat gösterilmesi gereklidir. Klinik durumlarda, tiyoridazin TdP ve ani ölüme neden oldu u en s k bildirilen antipsikotiktir. Bu ilaç CYP P450 2D6 izoenzimi ile metabolize olmaktad r. Tiyoridazin metabolizmas n inhibe eden ilaçlar, fenotiyazin grubu ilaçlarla birlikte kullan lmamal d r. fiizofreni hastas n n sigara kullan m n b rakmas, kulland antipsikotik ilac metabolize eden enzim aktivitesini azaltabilir ve ard ndan antipsikotik ilac n kan düzeyini artt rabilir. Benzer olarak alkol kullan m n n b rak lmas da ilaç metabolize eden enzim aktivitesinde de iflikliklere yol açabilir. fiizofreni tan s alan hastalar n mortalitesinin de erlendirildi i on y ll k prospektif bir çal flmada, birden fazla antipsikotik ilaç kullanan hastalar n yaflam sürelerinin daha k sa oldu u bulunmufltur. Özellikle trisiklik antidepresanlarla, antipsikotik ilaçlar n birlikte kullan lmas n n QTc aral nda anlaml uzamaya yol açt bilinmektedir (Gury ve ark. 2000). Antipsikotik ve antidepresan ilaçlar n metabolizmas nda rol oynayan sitokrom P450 enziminin inhibisyonu, ilaçlar n metabolizmas n yavafllatarak kan düzeylerinin artmas na ve antipsikotik kullananlarda (örne in haloperidol, sertindol, risperidon ve olanzapin) QT aral n n uzamas na neden olur; bunun ilaç konsantrasyonu ile iliflkili olarak ortaya ç kt rapor edilmifltir (Drici ve ark. 1998). Baz SSRI lar (fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin) bu sitokrom P450 enzimlerinden baz lar n potent olarak inhibe ederler ve bu ilaçlar n di er psikotropik ilaçlarla birlikte kullan m, kardiyak yan etki riskini artt rabilir. Antiaritmik ajanlar (kinidin, prokainamid), antihistaminikler (terfenadin) ve antimikrobiyallerin de (eritromisin, klorokin) QT aral n uzat c etkileri vard r. Antipsikotiklerle bu ilaçlar n beraber kullan lmas sinerjistik aditif etkiye neden olabilmektedir (Chong ve ark 2001). Antipsikotikler ve Monitörizasyon: Bilinen tüm kardiyotoksisite risklerine ra men birçok etkili antipsikotik, uygun monitörizasyon ile güvenilir olarak kullan labilir. Örne in Avrupa'da ve Kuzey Amerika'da klozapin veya pimozid kullan m yla birlikte periyodik EKG monitörizasyonu önerilmifltir. Son y llardaki teknolojik ilerlemelere ra men, antipsikotik ilaçlar n etkilerinin tam olarak anlafl labilmesi için halen klinik uygulamalardan faydalan lmaktad r (Welch ve Chue 2000). Kardiyovasküler mortalitenin risk faktörleri aras nda sigara kullan m, dengesiz ve kötü beslenme, hiperlipidemi, obezite, kötü bak m, hiperglisemi, hipertansiyon ve ilaç kullan m vard r. laç kullan m n n kardiyovasküler sistem üzerine akut etkileri aras nda aritmiler, kronik etkileri aras nda ise kardiyomiyopati, kilo art fl, hiperlipidemi ve hiperglisemi vard r. Kilo art fl sonucu koroner kalp hastal, hipertansiyon, hiperkolesterolemi veya diyabet riskinin artt gösterilmifltir. Bu nedenle ilaç seçiminde, afl r kilo art fl n n uzun dönemde önemli hastal k riskinde de art fla yol açabilece i unutulmamal d r (Quesenberry ve ark. 1998). Psikiyatrik hastalar, kardiyovasküler hastal klar için risk oluflturan birçok kazan lm fl faktöre (afl r miktarda sigara kullan m, inaktivite, dengesiz ve kötü beslenme) sahiptirler ki, bu da potansiyel genetik yatk nl k ve ilaç tedavisi varl nda kardiyak iyon kanallar n ve/veya QT aral n etkileyebilir; kardiyak patolojilere yatk nl n artmas na neden olabilir. S k olarak kullan lan antipsikotik ilaçlar n uzun süreli nörotoksik etkileri haricinde, belirgin kardiyovasküler morbidite ve mortalite potansiyelleri oldu u unutulmamas gereken önemli bir gerçektir (Welch ve Chue 2000). deal bir psikotropik ilac n terapötik dozlarda, hiçbir psikiyatrik, ekstrapiramidal ve periferal yan etkisinin bulunmamas gerekmektedir. Fakat hiçbir antipsikotik ilaç bu kriterleri doldurmamaktad r. Mevcut ilaçlar n kardiyovasküler toksisiteleri ile ilgili farmakolojik ve klinik veriler, bu ilaçlar yan etkileri bak m ndan

16 s n fland rabilmek için yeterli de ildir (Chong ve ark 2001). Kardiyak komplikasyon gelifltirme riski daha yüksek olan hastalarda (yafll larda, kardiyak hastal bulunanlarda, kardiyak etki potansiyeli olan ilaç kullananlarda, metabolizmas yavafl olanlarda), psikotropik ilaç seçimi bu faktörlerin de erlendirilmesi ve psikotropik ilaçlar n riskleriyle faydazarar oran göz önünde bulundurularak yap lmal d r. Hastalarda düzenli kan bas nc, kalp h z ve EKG monitörizasyonu yap lmal d r (Chong ve ark 2001). Çoklu ilaç kullan m ndan mümkün oldu unca kaç n lmal d r. Tedavi s ras nda bu olaylar n görece olas l n hesaplamak veya olay n tedaviyle iliflkisinin do as n belirlemek için, bu alanda kontrollü çal flmalardan elde edilecek daha fazla veriye gereksinim vard r.

17 KAYNAKLAR Barnes TRE, Mcphillips MA. Critical analysis and comparison of the side effects and safety profiles of the new antipsychotics. Br J Psychiatry 1999; 174(Suppl 38):4-43. Brown S et al. The unhealty lifestyle of people with schizophrenia. Psyhol Med 1999; 29: Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electro-cardiographic syndrome. A multicentre report. J Am Coll Cardiol 1992; 20: Buckley NA, Sanders N. Cardiovascular adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf 2000; 23(3): Campbell R. QT disperson may reflect vulnerability to ventricular fibrillation. British Medical Journal 1996; 312: Chong SA, Mythily, Mahendran R. Cardiac Effects of Psychotropic Drugs. Ann Acad Med 2001 Nov; Vol.30(6): Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Safety of amisulpiride: a review of 11 clinical studies. Int Clin Psychopharmacol 1999; 14: Czekalla J, Beasley CM, Dellva MA, et al. Analysis of the QTc Interval During Olanzapine Treatment of Patients With Schizophrenia and Related Psychosis. J. Clin. Psychiatry 2001; 62: Day CP, McComb JM, Campbell RWF. QT dispersion: an indication of arrhythmia risk in patients with long QT intervals. British Heart Journal 1990; 63: Drici MD, Wang WX, Liu XK, et al. Prolongation of QT interval in isolated feline hearts by antipsychotic drugs. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: Garson A Jr. How to measure the QT interval: what is normal? Am J Cardiol 1993;72:14B- 16B. Garver DL. Review of quetiapine side effects. J Clin Psychiatry 2000; 61(Suppl 8):31-3. Grohmann R, Ruther E, Sassim N, et al. Adverse effects of clozapine. Psychopharmacology 1989; 99:S Gury C, Canceil O, Iaria P. Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arryhythmia. Encephale 2000; 26(6): Haddad PM, Anderson IM. Antipsychotic- Related QTc Prolongation, Torsade de Pointes and Sudden Death. Drugs 2002; 62(11): Harris EC, Barraclough B. Excess mortality of mental disorder. Br J Psychiatry 1998; 173: Idle RJ. Correspondence: The heart of psychotropic drug therapy. Lancet 2000; 355:1445. Jackson T, Ditmanson L, Phibbs B. Torsade de pointes and low-dose haloperidol. Arch Intern Med 1997; 157: Jeste DV, Gladsjo JA, Lindamer LA, et al. Medical comorbidity in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 1996; 22(3): Kapur S, Remington G. Atypical antipsychotics: New directions and new challenges in the treatment of schizophrenia. Annu Rev Medicine 2001; 52: Killian JG, Kerr K, Lawrence C, et al. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine. Lancet 1999; 354: Kitayama H, Kiunchi K, Nejima J, et al. Longterm treatment with antipsychotic drugs in convantional doses prolonged QTc dispersion, but did not increase ventricular tachyarrhythmias in patients with schizophrenia in the absence of cardiac disease. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: Lader MJ. Some adverse effects of antipsychotics: prevention and treatment. J Clin Psych 1999; 60 Suppl 12: Litherdal S, Fleisckkacker WW, Hummer M. Drug treatment and schizophrenia in the 1990s. Drugs 1997; 54:794. Morganroth J, Brozovich FV, McDonald JT, et al. Variability of the QT measurement in healty men, with implications for selection of an abnormal QT value to predict drug toxicity and proarrhythmia. Am J Cardiol 1991;67: Moss AJ. Measurement of the QT interval and the risk associated with QTc interval prolongation: a review. Am j Cardiol 1993;72:23B-25B. Quesenberry CP Jr, Caan B, Jacobson A. Obesity, health services use, and health care costs among members of a health maintenance organization. Arch Int Med 1998; 158:466. Ravin DS, Levenson JW. Fatal cardiac event following initiation of risperidon therapy. Ann

18 Pharmacother 1997; 31: Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, et al. QTcinterval abnormalities and psychotropic drug therapy in psychiatric patients. Lancet 2000; 355: Ruschena D, Mullen PE, Burgess P, et al. Sudden death in psychiatric patients. Br J Psychiatry 1998; 172: Sharma ND, Rosman HS, Padhi D, et al. Torsade de pointes associated with intravenous haloperidol in critically ill patients. Am J Cardiol 1998; 81: Silver H, Kogan H, Zlotogorski D. Postural hypotension in chronically medicated schizophrenics. J Clin Psychiatry 1990; 51: Slyven JC, Horacek BM, Spencer CA, et al. QT interval variability on the body surface. Journal of Electrocardiology 1984; 17: Thorogood M, Cowen P, Mann J, et al. Fatal myocardial infarction and use of psychotropic drugs in young women. Lancet 1992; 340:1362. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: Warner JP, Barnes TR, Henry JA. Electrocardiograhic changes in patients receiving neuroleptic medication. Acta Psychiatr Scand 1996; 93: Welch R, Chue P. Antipsychotic agents and QT changes. J Psychiatry Neurosci 2000;25(2): Yap YG, Camm J. Risk of torsades de pointes with non-cardiac drugs. BMJ 2000; 320:158-9.

19 Alkol birçok nörotransmitterin rol ald multifonksiyonel mekanizmalar etkilemektedir. MSS belirli nörotransmitterler aras nda oluflan dengeli bir sistem olarak çal flmaktad r ve e er bir sistem etkilenmiflse di er tüm sistemlerde de etkilenme olmaktad r. Alkolün en çok etkiledi i düflünülen nörotransmitterler afla da k saca özetlenmifltir: MSS nin majör inhibitör nörotransmitteri olan GABA, akut alkol al m nda görülen dep-

20 resan etkiyi oluflturur (De Witte 2004). Etanol akut al m nda GABA-A reseptörleri yoluyla GABAerjik transmisyonu artt r r. Kronik etanol al m ise artan GABA aktivitesinin kompansasyonu için GABA-A reseptör say - s nda azalmaya yol açar ve tolerans gelifliminde önemli olabilece i düflünülmektedir. MSS de özellikle amigdala, ventral tegmental alan (VTA), olfaktör tüberkül ve globus pallidum da etanol GABA y aktive eder (Ceylan ve Türkcan, 2003). GABA aktivasyonu MSS üzerinde inhibisyonu sa larken özellikle VTA dopaminerjik nöronlar etkilemesiyle, dopamin art fl na ve böylelikle alkolün neden oldu u ödüllendirmeye ve pozitif pekifltirmeye önemli bir katk sa lad düflünülmektedir (Koob, 2000). Glutamat MSS nin majör eksitatör nörotranmitteri olan glutamat, alkolün birden fazla etkisine arac l k ediyor gibi görünmektedir (Kenna ve ark. 2004). Etanol bir NMDA reseptör antagonistidir özellikle nükleus akumbens (Nacc), VTA ve hipokampusda glutamat üzerine etkilidir. Ayn zamanda kainat reseptörlerini de etkiledi i ileri sürülmektedir. NMDA reseptörleri sinaptik plastisiteden, ö renme, bellek, nörotoksisite ve epileptik nöbet aktivitesine kadar birçok fonksiyona efllik eder (Ceylan ve Türkcan, 2003). Akut alkol al m NMDA reseptörlerini inhibe ederek glutamat etkisini bloke eder. Kronik etanol al m ise NMDA reseptörlerinde (NR1, NR2 ve NR2A altbirimlerinde) kompansasyon amaçl art fla neden olarak nöroadaptif uyuma arac l k eder. NMDA reseptörlerindeki art fl, özellikle VTA ve Nacc dopaminerjik transmisyonda art fla neden olarak ba ml l k gelifliminde önemli bir rol oynar. Özellikle alkolün yol açt organik beyin bozukluklar na, glutamat n yol açt ekzitotoksisite ile oluflan nöronal kay plar neden oluyor gibi görünmektedir. Yoksunluk ise hiperaktif glutamaterjik bir durumu yans tmakta olup, özellikle epileptik nöbetler bu durumun yans mas olabilir (De Witte, 2004). Her iki sistem birlikte de erlendirildi inde, etanolün MSS de hem nöroeksitatör hem de nöroinhibitör nörotransmitterler üzerinden nöronlar inhibe ederek, yoksunluk semptomlar na ve alkol iste ine neden olabilece i ileri sürülmektedir (De Witte, 2004). Ayr ca her iki sistemin dopamin üzerine etkileri de ba ml l n geliflmesinde önemlidir. Kronik alkol kullan m sonucunda GABA-A say s nda ve fonksiyonunda azalma, NMDA reseptör say s nda art fl oluflmakta ve bu durum fiziksel ba ml l k geliflimine ve yoksunluk sendromuna neden olan MSS adaptasyonuna katk da bulunmaktad r. Sonuçta yoksunlukta görülen anksiyete ve nöbetlere bu birbirine z t santral de iflikliklerin de katk s var gibi görünmektedir. Serotonin Yap lan hayvan çal flmalar nda alkolü tercih etme ve serotonin miktarlar aras nda ters iliflki oldu u gösterilmifltir. BOS da 5-HIAA düzeylerinde azalmayla iliflkili bulunan depresyon, impulsivite, suisidal davran fllar n alkolizmde de s k görülmesi serotonin disregülasyonunu düflündürmektedir. Tip 1 alkolizm ve serotonin aras ndaki iliflki daha net olarak görülmektedir (Ceylan ve Türkcan, 2003). Yap lan çal flmalarda özellikle; 5-HT1A reseptörünün alkol al m, tolerans ve entoksikasyonu ile ilgili, 5-HT 2 reseptörlerinin ödül sistemiyle ilgili, 5-HT 3 reseptörünün ise mezolimbik yolakta dopaminerjik sistemi aktive ederek pozitif pekifltirme yoluyla alkol ba- ml l üzerine olan etkilerinden söz edilmifltir (Kenna ve ark. 2004). Endojen opiyatlar Akut alkol al m n n endojen opiyatlar n sal - n m n artt rd gösterilmifltir. Opiyat peptidlerin Nacc i do rudan uyararak, VTA da ise GABAerjik inhibisyona neden olarak dopamin üzerinde nöromodülatör etkileri vard r ve bu nedenle ödüllendirme ve pozitif pekifltirici etkilerle ba ml l k oluflumunda önemlidirler (Koob 2000). Özellikle µ ve δ reseptörleri özellikle beta endorfin arac l yla opi-

21 yat sisteminin dopamin üzerindeki etkilerine arac l k etmektedir. Deneysel olarak kullan - lan µ antagonistlerinin alkol al m n azaltt hayvan deneylerinde gösterilmifltir (Ceylan ve Türkcan, 2003). Naltrekson ve nalmefen ba- ml l k tedavisinde kullan ma girmifltir. Noradrenalin Etanolün uzun süreli kullan m n n lokus seruleusta adaptif de iflimlere yol açmas ve alkol kesilmesiyle oluflan hiperaktivite ve ajitasyonda bu de iflimin rol oynuyor olmas muhtemeldir. Santral presinaptik alfa-2 reseptörler noradrenerjik otoreseptörlerdir ve bu reseptörlerde oluflan duyarl laflma yoksunluk semptomlar na neden olabilir (Ceylan ve Türkcan, 2003). Santral alfa-2 agonistlerin yoksunluk semptomlar n azaltmas bu durumu desteklemektedir. Alkol ba ml l n n oluflumuna katk s olarak beyin ödül sistemi üzerine etkileri netlik kazanmam flt r. Dopamin Gerek alkol ba ml l gerekse madde ba- ml l nda dopamin en önemli nörotranmitter olarak de erlendirilmektedir. Çünkü dopaminin beyin ödül sistemi, haz alma ve pozitif pekifltirme olaylar na arac l k etti i düflünülmektedir. D 2 baflta olmak üzere D 1 ve D 3 reseptörlerinin beyin ödül sistemiyle iliflkili oldu u düflünülmektedir (Ceylan ve Türkcan, 2003). Beyin ödül sistemi VTA dan ön beyine uzanan ve özellikle Nacc arac l yla amigdala, hipokampus gibi di er limbik sistem yap lar na ve hipotalamusa uzanan mezolimbik yolak ve yine VTA dan Nacc, putamen ve prefrontal kortekse uzanan mezokortikal yolak bu sistemi oluflturur. VTA dopaminerjik nöronlara sahip olup Nacc ve prefrontal kortekste dopamin sal n - m na neden olur. Bu iki yolak d fl nda endojen opiyatlar n rol ald Nacc den ventral palliduma uzanan ve VTA ile hipotalamus aras nda GABA n n arac l k etti i iki yolak daha bilinmektedir. Beyin ödül sistemi tüm ba- ml l k yapan maddelerin etkiledi i sistem olup, dopaminerjik transmisyonun rol ald, haz alma, ödüllendirme ve pozitif pekifltirmeyi sa layan sistemdir (Koob 2000). Nöroadaptif model ve "isteklendirme ve duyarlaflt rma modeli" Bu modele göre ba ml l k davran fl (alkol iste i ve relaps) sürekli alkol kullan m na ba l olarak geliflen, özellikle beyin ödül sitemini içine alan progresif ve kal c nöroadaptasyonlar n sonucudur. Nöroadaptasyon ise ö renme ve bellekle iliflkilidir. Bu kurama göre alkol ba ml l n n üç bilefleni vard r: 1)Haz 2)Ba lamsal ö renme 3) Maddenin çekicili ine karfl duyarl laflma Alkolün haz verme özelli i ile çeflitli uyaranlarla ba lant land r lmas sonucu, alkolün bulunmad ortamlarda bile alkolü hat rlatan çevresel uyaranlar n varl nda alkol iste i ve arama davran fl olabilir. Bu bileflenin ortaya ç kmas nda mezolimbik dopaminerjik yola- n arac l k etti i düflünülmektedir. Alkolün hoflnutluk verici etkisine karfl tolerans geliflir, ama çekicili ine karfl tolerans geliflmez. Tekrarlayan kullan mlarla çekicilikte ilerleyici art fl n oldu u ve ba lamsal ö renme çerçevesinde artan çekicilikten söz edilir. Çekicili e karfl duyarl laflmada mezokortikal dopaminerjik yola n rol ald düflünülmektedir ( lhan ve Y ld r m, 2002). Alkol iste i ile ilgili di er bir model ise MSS deki tonik-fazik dopamin sal n m yla ilgilidir. Glutamaterjik sistem, dopamin otoreseptörleri ve dopamin geri al m pompas MSS de tonik dopamin sal n m n sa lar. Alkol ise fazik sal n ma neden olur. Uzun süreli alkol al m nda dopaminin devaml yüksek oluflu yeni bir tonik dopamin sal n m düzeyi oluflturur (nöroadaptif süreç). Ayr ca postsinaptik dopaminerjik nöronlarda da adaptif de iflimler olur. Yeni oluflan dopamin düzeyi nedeniyle fazik sal n m sa lanamayaca için alkol iste i ve arama davran fl ortaya ç kar (Ceylan ve Türkcan, 2003).

22 Psikososyal tedaviler birçok alkol ba ml s hastada alkol al m n azaltmakla ve ay kl sürdürmekle birlikte bütün hastalarda bu yaklafl m tek bafl na etkili olmamaktad r. Nörobilimde ortaya konan ilerlemeler ba ml l n temelindeki birçok mekanizman n anlafl lmas n n ve ilaç kullan m ile tedavinin iyilefltirilmesinin yolunu açm flt r (Koob, 2000; Schmidt ve ark. 2000). Alkol ba ml l nda uzun dönemde kullan - lan ilaç tedavileri ise afla daki gibi özetlenebilir. 1- Tiksindirici etkileri artt ran ilaçlar: Disülfiram, naltrekson, ondansetron. 2- Alkol iste ini azaltan ilaçlar: Naltrekson, nalmefene, ondansetron, akamprosate, SSRI lar. 3- Uzam fl yoksunluk bulgular na etkili ilaçlar: Akamprosat, antiepileptik ilaçlar. Disülfiram lk kez 1938 y l nda keflfedilmifl olup, 1951 y l nda FDA taraf ndan alkol ba ml l n n tedavisinde kullan m için onay alm flt r (Kenna ve ark. 2004). Etkisi alkol metabolizmas üzerinedir. Alkol metabolizmas n n ikinci enzimi olan aldehit dehidrogenez enziminin geri dönüflümsüz inhibitörüdür. Biriken asetaldehit; flushing, hipotansiyon, bulant ve kusmaya yol açarak tiksindirici etkiyi sa lar. Alkolün olumsuz etkilerine karfl duyarl laflmaya neden olmaktad r. Disülfiram tedavisinde alkol alan hastada alkol ald zaman bulant, kusma, yüzde ve midede yanma gibi rahats z edici fiziksel belirtiler ortaya ç kar lmas amaçlanmaktad r. Ayr ca MSS üzerinde de dopamin beta hidroksilaz enzimini inhibe ederek katekolamin metabolizmas n da etkiler. Bu ilaç alkol ba ml l veya alkol içme iste- inin nörokimyasal temeli üzerine etkisizdir. Alkol içme iste i üzerine etkisi az oldu undan hastalar disülfiram tedavisine bafllamak ve sürdürmek için güçlü bir motivasyon veya d fl kontrole sahip olmal d r. Disülfiram n plasebodan daha etkili oldu unu gösteren az say da çal flma vard r. Çünkü insanlar n ço unun alkol almak istedi i zaman disülfiram keserek alkol al m na devam etti i bilinmektedir. Yap lan çal flmalarda özellikle orta yafl n üzerinde, güçlü motivasyonu olan ve s k bir d fl kontrole sahip bireylerde daha etkin oldu u bildirilmifltir (Anton ve Swift, 2003). Disülfiram ve akamprosat birlikte kullan ld nda bu ilaçlar n tek tek elde etti i ay k gün say s ndan daha fazla ay k gün elde edilmektedir. Alkolün MSS de etkili oldu u nörobiyolojik mekanizmay etkilemedi i için kullan m alan s - n rl d r. Disulfiram ile tedaviye mg/gün dozunda bafllan r. dame tedavisinde doz mg/gün olarak önerilmektedir (Kenna ve ark. 2004). Türkiye de 500 mg l k tabletler halinde bulunmaktad r. Disülfiram karaci er fonksiyon bozuklu u ve periferik nöropatiye neden olabilmektedir. Altta kalp hastal, serebral tromboz, diabet olan hastalarda, disülfiram-alkol reaksiyonu öldürücü olabilece i için Disülfiram kullan lmamal d r. Naltrekson Endojen opiyat sistemi MSS de alkolün etkilerine arac l k eder ve ba ml l k oluflumuyla iliflkili bir sistemdir. Endojen opiyatlar beyinde nükleus akkümbensde etanolün etkilerini art r r. Opiyat sisteminin alkol al m yla iliflkili olarak hem Nacc hem de VTA üzerindeki etkileri göz önüne al nd nda, ödüllendirme ve pozitif pekifltirme üzerine etkisi oldu u varsay l r. Tam bir opiyat reseptör antagonisti olan naltrekson özellikle mü reseptörleri üzerine yüksek afiniteye sahiptir (Littleton ve Zieglegansberger, 2003). Naltrekson sonras nda alkol al nd nda, alkolün yaratt hoflnutluk daha düflük düzeyde olmakta, alkolün metabolize edilerek vücuttan at lma süresi uzamaktad r. Aynca tiksindirici etkiler artmakta ve alkol al m n n sürdürülmesini sa layan pozitif pekifltirici etki daha az olmaktad r. Ayn zamanda naltrekson un alkol iste ini azaltt - na inan lmaktad r. Opiyat agonisti olan morfinin hayvanlara, metadonun insanlara verilmesi alkol al m n artt rabilmektedir. Opiyat