Department, Houston, TX, USA. İstanbul, Türkiye. e-posta: Anahtar Sözcükler. Sözcükler: Hodgkin lenfoma, Radyoterapi

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 2 Dr. Yasemin Bölükbaşı 1,2, Dr. Uğur Selek 1,2,3 1 University of Texas, M.D. Anderson Cancer Center, Radiation Oncology Department, Houston, TX, USA 2 Amerikan Hastanesi, MD Anderson Radyasyon Onkolojisi Bölümü, İstanbul, Türkiye 3 Koç Üniversitesi, Tıp Fakültesi,, İstanbul, Türkiye e-posta: ugurs@amerikanhastanesi.org Anahtar Sözcükler Sözcükler: Hodgkin lenfoma, Radyoterapi GİRİŞ HODGKIN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI Hodgkin lenfoma (HL) ilk olarak 1832 de tanımlandıktan sonra ilk kür şansı kilovoltaj cihazlar ile uygulanan radyoterapi ile sağlanmıştır. Bu dönemden sonra Hodgkin lenfoma tedavisinde yaklaşımlarda önemli gelişmeler devam etmiştir. Histopatolojik olarak nodüler lenfosit predominant ve klasik hodgkin lenfoma (noduler sklerozan, mikst hücreli, lenfositten fakir ve lenfositten zengin hodgkin lenfoma) olarak iki ana gruba ayrılmaktadır (1). Evreleme amacı ile kullanılan orijinal Ann Arbor sınıflamasında da görüntüleme yöntemlerinin gelişmesine bağlı olarak modifikasyonlar olmuştur. Bilgisayarlı tomografilerin yanısıra günümüzde fonksiyonel görüntüleme olan PET-CT, evreleme için standart olarak kabul görmektedir (2). Hodgkin lenfomada tedavi yaklaşımına karar vermek için evreleme sınıflamasının yanısıra favorable (FAV) ve unfavorable (UNFAV) olmak üzere 2 ayrı risk kategorisi tanımlanmaktadır (Tablo 1). Bu kategoriler, farklı çalışma gruplarına göre değişiklik göstermekle birlikte temel olarak evre, B semptomlarının varlığı, tutulu nodal bölge sayısı, bulky kitle varlığına dayanmaktadır (Tablo 1). İleri evre hastalık ta da Uluslararası Prognostik İndeks prognozu tanımlamak için kullanılmaktadır. Bu skorlama sistemi yedi klinik ve laboratuvar parametreye dayanmakta ve her eklenen faktör, 5 yıllık sağkalım beklentisini yaklaşık %8 oranında azaltmaktadır (Tablo 2) (1,3). Günümüzde FAV-risk erken evre hastalıkta mükemmele yakın sonuçlar sağlanmakta, Evre I-IIA hastalıkta günümüz serilerinde sağkalım oranlarını %90 olarak bildirilmektedir (3). İleri evre de ise bu oran %75-90 aralığında olup, yeni yaklaşımlar ile geliştirilmeye açık bu oranlar artırılmaya 539

2 :3 2 Tablo 1. Erken evre hastalıkta risk gruplarının belirlenme kriterleri (B semptomları: son 6 ayda vücüt aırlıgının %10 fazlasını kaybetmek, gece terlemesı, açıklanamayan ateş) (Kısaltmalar: ESR: eritrosit sedimentaston oranı; MC:mikst sellüler histopatoloji; LD: lenfositten fakir; MTR: Mediasten- Toraks oranı ( maksimum mediasten genişliği/maksimum intratorasik genişlik); MMR: Mass Mediasten oranı ( maksimum tümör genişliği/ maksimum intratorasik genişlik); E-ekstranoduler lezyon) EORTC GHSG NCIC Stanford Yaş Histoloji MC veya LD ESR and B semptomları Mediastinal kitle >50 veya B semptomu var ise >30 üzerinde >50 veya B semptomu var ise >30 üzerinde >50 veya B semptomu varlığı MTR >0.35 MMR>0.33 MMR>0.33 veya 10 cm üzerinde N nodal >3 >2 >3 bölgele sayısı E- lezyon Herhangi bir bölge varlığı Herhangi bir B semtpomu MMR>0.33 Tablo 2. İleri Evre Hodgkin Lenfoma için Uluslararası Prognostik İndeks Yaş > 45 Erkek cinsiyet Serum albumin konsantrasyonu > 40 g/l Hemoglobin konsantrasyonu < 105g/L Evre 4 hastalık Lökositozis ( 15x10 9 L başına beyaz hücre sayısı) Lenfopeni (0.6x10 9 veya total beyaz hücre sayısının <%8 inden azı) çalışılmaktadır. Tedavi ile yüksek kür oranları nedeni ile uzun dönem toksisite ve tedaviye bağlı morbidite önem kazanmakta ve nüks oranlarını azaltacak tedavi başarısından ödün vermeden, tedavi yoğunluğunun azaltılması önem kazanmaktadır (3). Hodgkin lenfoma için farklı alttipler ve evreler için radyoterapi yaklaşımı aşağıda özetlenmiştir:

3 HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI 541 Nodüler Lenfosİt Predomİnant HodgkIn Lenfoma Nodüler lenfosit predominant hodgkin lenfoma, CD45 - CD20 pozitifliği ve CD15- CD30 negatifliği ile klasik HL dan ayrılmaktadır (4). Tüm HL nın %5 ini oluşturmakta olup, erkek ve ileri yaşta daha sık görülmektedir. Nadir görülmesi nedeni ile standart tedavi açısından randomize çalışma bulunmamaktadır. Tedavi yaklaşımları, retrospektif serilere dayanmakta olup, geniş alan radyoterapi, IFRT, bekle-gör, kombine kemoterapiradyoterapi, veya monoklonal ilaçları içermektedir. Erken evre hastalıkta standart yaklaşım tek başına radyoterapi olup Gy tutulu alan radyoterapisi (IFRT) önerilmektedir. Klasik Hodgkin lenfoma tedavi yaklaşımı uygulandığında %95 oranında genel sağkalım sonuçları elde edilmektedir. Genel olarak tedavi kılavuzlarında kabul gören yaklaşım evre IA veya IIA hastalıkta Gy tek başına IFRT uygulanması olup, ileri evre hastalıkta Hodgkin dışı lenfomaya yaklaşımda kullanılan kemoterapi rejimleridir (4-6). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Klasİk HodgkIn Lenfoma Erken Evre Hastalığa Yaklaşım Tarihsel olarak tedavi gelişimine bakıldığında tek başına radyoterapi standart yaklaşım iken, mikroskobik hastalığın kontrolü ve daha küçük radyoterapi sahalarının kullanmasına olanak vermesi nedeniyle kemoterapi ile kombine tedaviler gündeme gelmiştir(1, 3). B semptomları veya bulky hastalığı olan olgular ise ileri evre hastalık tedavi protokolleri ile tedavi edilmektedir. EORTC-GELA H8 çalışmasında, 542 erken evre favorable HL hastası 3 kür MOPP-ABV ve IF-RT ile sub-total radyoterapi kollarına randomize edilmiştir. Yedi yıllık medyan izlem sonucundan, beş yıllık hastalıksız sağkalım (98%vs. 74%, P <.001) ve 10 yıllık genel sağkalım (97%vs. 92%, P=.001) kombine tedavi kolu lehine bildirilmiştir. Erken evre unfavorable grupta ise, 5 yıllık hastalıksız sağkalım oranları birbirine benzer olup, 6 kür MOPP-ABV ve IF-RT ile %84, 4 kür MOPP-ABV +IFRT ile %88, 4 kür MOPP-ABV ve subtotal nodal RT ile %87 dir. On yıllık genel sağkalım oranlarında da istatistiksel olarak fark saptanmamıştır (sırasıyla 88%, 85%, 84%) (7). Alman HL çalışma grubu (GHSG ) HD8 randomize çalışmasında, erken unfavorable hastalıkta 4 kür COPP+ ABVD ve IFRT ile Ekstensif alan RT uygulaması karşılaştırıldığında genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım için birbirine benzer sonuçlar göstermiştir. Bu çalışma ile IFRT ile kemoterapi uygulanması standart olarak yerini almiştir. HL da uzun sağkalım beklentisi çerçevesinde kemoterapi ve radyoterapiye bağlı geç toksisitelerin yaşam kalitesini önemli oranda etkilediği ve uzun dönemde toksisiteye bağlı mortalite gözlenebildiği dikkate değerdir.(8) Bu nedenle son dekatta, tedaviye bağlı ikincil maliniteler, respiratuar hastalıklar ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi amacı ile tedavi başarısından ödün vermeden tedavi yoğunluğunun azaltılması hedeflenmektedir.(9-11) EORTC-GELA H9 çalışmasında Unfavorable olgular (n:808) 30 Gy IFRT ile birlikte 3 farklı kemoterapi rejimine randomize edilmişlerdir (4 ABVD vs 6 kür ABVD vs 4 Kür BEACOPP). Medyan 64 aylık izlemde tüm kollarda birbirine

4 :3 2 benzer olaysız sağkalım (89% 92%; P=.38) ve genel sağkalım (91% 96%; P=.98) oranları bildirilmekle birlikte toksisite profili açısından ABVD daha üstün izlenmektedir (12). Kanada Ulusal Kanser Merkezinin çalışması erken favorable hastalarda (n=123) tek başına 4-6 kür ABVD ile subtotal nodal radyoterapi uygulamasını karşılaştırılmıştır. Medyan 11.3 yıllık izlemde, olaysız sağkalım ve genel sağkalım açısından iki grup arasında fark saptanmamıştır (sırasıyla: %89 vs. %86; P=.64; %98vs. %98; P=0.95). Erken evre unfavorable 276 hasta için 4-6 Kür ABVD ile 2 kür ABVD +Subtotal nodal RT karşılaştırıldığında ise olaysız sağkalım süresi, kombine kolda daha uzun bulunmuştur (%86 vs. %94; P=.006), ancak bu fark genel sağkalıma yansımamış, ayrıca genel sağkalım tek başına ABVD kolunda daha uzun kaydedilmiştir (92%vs. 81%; P=.04).(13) Bu sağkalım farkından sorumlu olan en önemli nedenin kombine tedavi kolunda görülen ikincil malinite ve kardiyovasküler ölümler olduğu belirtilmiştir; ancak bu çalışmanın sonuçları değerlendirilirken dikkate alınması gereken radyoterapi kolunda kullanılan geniş saha uygulamalarının artık günümüz pratiğinde kesinlikle uygulanmadığı ve terkedildiğidir. GHSG HD10 çalışmasında, erken evre favorable HL tanılı 1370 olgu, 2 kür ABVD+ 30 Gy IFRT, 2 kür ABVD+ 20 Gy IFRT, 4 kür ABVD+ 30 Gy IFRT ve 4 kür ABVD+ 30 Gy IFRT kollarına randomize edilmiştir. Medyan 7.6 yıllık izlemde, gruplar arasında hastalıksız sağkalım veya genel sağkalım açısından fark saptanmamıştır (97%; OS 98%).(14) Bu çalışma ile Erken evre favorable HL hastalarında standart 2 kür ABVD ile 20 Gy tutulu alan radyoterapisi olarak standart hale gelmiştir. Yürüyen GHSG çalışmalarında radyoterapinin dozu azalmış olduğunda kemoterapi intensitesini de azaltabilir miyiz sorusuna yanıt aranmakta veifrt ile birlikte 2 kür ABVD, 2 Kür ABV, 2 kür AVD veya 2 kür AV kemoterapi şemalarına randomizasyon sürmektedir. GHSG HD 11 çalışmasında ise (n:1395) erken evre unfavorable grupta 4 kür ABVD+30 Gy IFRT, 4 kür ABVD+20 Gy IFRT, 4 kür BEACOPP+30 Gy IFRT ve 4 kür BEACOPP+20 Gy IFRT karşılaştırılmıştır. Medyan 6.8 yıllık izlemde 4 grup arasında genel sağkalım farkı saptanmazken (%93-%96), 30 Gy IFRT uygulanan grupta her iki kemoterapi şeması benzer sonuçlar sağlarken, radyoterapi dozu 20 Gy olduğunda BEACOPP şeması ABVD şemasına göre daha uzun hastalıksız sağkalım sağlamıştır.(15) Bu nedenle unfavorable grupta tedavi yaklaşımı halen 4 kür ABVD ile 30 Gy tutulu alan radyoterapi olarak kabul görmektedir. Cochrane metaanalizinde, 1245 hastanın randomize edildiği 5 çalışma dahil edilmiş ve kombine tedavi ile tek başına kemoterapi karşılaştırıldığında kombine tedavi ile sağkalımın iyileştiği (HR, 0.40; 95%CI, ), ancak uzun dönemde geç toksisite ve tedaviye bağlı ölümler nedeni ile bu katkının ortadan kalktığı bildirilmektedir (16). Tedavi yoğunluğunu azaltma çalışmaları içinde artık evrelemede vazgeçilmez hale gelen metabolik değerlendirmenin önemi üst sıralara tırmanmıştır. HL evrelemesinde PET-BT nin daha etkin kullanılması ve interm analizde elde edilen PET-BT yanıtının, sağkalım için bağımsız prognostik faktör olduğu gösterilmesi ile tedavi yaklaşımlarının PET-CT ye göre şekillendirilmesi ve tam yanıt olan seçilmiş olgularda tutulmuş alan radyoterapinin tedavi protokolünden çıkarılması yürüyen randomize çalışmalarla araştırılmaktadır.

5 HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI 543 Erken sonuçlarını yayınlayan RAPID çalışması yılları arasında, 571 erken evre favorable hastanın interm PET yapılmasıyla radyoterapi alıp almadığı durumlarda prognozu değerlendirmiştir. Üç kür ABVD sonrasında PET negatif olunduğunda 3 yıllık hastalıksız sağkalımın IFRT eklenirse %93.8, radyoterapi uygulanmazsa %90.7 olarak saptanmıştır, istatistiksel bir anlamlılık izlenmemiştir. Henüz erken dönem sonuçlar olmasına rağmen çok iyi seçilmiş erken evre hastalarda radyoterapi kullanılmadan benzer tedavi sonuçlarının elde edilebileceğine işaret etmektedir.(17) Bu konuda yürüyen EORTC/GELA/H10 Fav-Unfav, GHSG 16 (fav), GHSG 17 (unfav), CALBG (non-bulky), CALBG çalışmaları devam etmektedir. Bu çalışmaların uzun dönem sonuçları yayınlana kadar bu hastalara günümüzde uygulanan standart yaklaşım kombine tedavidir (Tablo 3). Tablo 3. Standart tedavi yaklaşımları TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Erken Evre Stage I,IIA (-) risk faktörü (GHSC HD10) ABVD 2 kür +IFRT/ INRT 20 Gy Stage I, IIA (-) risk faktörü (EORTC H8F) ABVD 3 kür +IFRT 30 Gy Tek başına 4-6 kür ABVD. Özel durumlarda tek başına radyoterapi Stage I,IIA + risk faktörü (GHSC HD11) ABVD 4 kür + IFRT/ INRT 30 Gy 2 BEACOPPes.+2 ABVD +IFRT 30 Gy İleri Evre 6ABVD ya da BEACOPP sonrası Başlangıçta bulky bölge / kemoterapi sonrası rezidü hastalık için IFRT İleri Evre Hastalığa Yaklaşım İleri evre hastalıkta standart yaklaşım kemoterapidir. Tedavide en sık olarak ABVD, Standford V veya BEACOPP rejimi kullanılmaktadır, ABVD şemasının, eskiden kullanılan MOPP rejimine üstün olduğu gösterilmiştir. Standford V rejimi ise 7 ilacın haftalık kullanımından oluşan bir tedavi yöntemi olup radyoterapi ile kombinasyonunun ABVD şemasına eş değer sonuçlar verdiği gösterilmiştir (2). GHSG HD9 çalısmasında hastalar başlangıçta bulky olan veya kemoterapi sonrası rezidü kalan bölgelere dönük tutulu alan radyoterapi ile 8 kür alterne COPP ve ABVD, 8 kür BEACOPP veya 8 kür escalated BEACOPP kollarınaye randomize edilmişlerdir. En iyi sonuçlar escaleted BEACOPP ile elde edilmiş olmasına karşın (hastalıksız sağkalım %64 vs %82 vs %70; genel sağkalım %75 vs %86 vs %80) bu şema ile hematolojik toksisite, enfeksiyon, ikincil malinite ve infertilite oranlarında diğer şemalara göre fazla olan artış dikkat çekicidir (18).

6 :3 2 İleri evre hastalıkta radyoterapinin rolü tartışmalı olup, İngiliz retrospektif çalışması başlangıçta bulky hastalığı veya kemoterapiye parsiyel yanıtı olan olguların tutulu alan radyoterapiyle progresyonsuz (hazard ratio (HR), 0.43; 95% CI, 0.30 to 0.60) ve genel sağkalım (HR, 0.47; 95% CI, 0.29 to 0.77) avantajı sağladığını bildirmiştir (19). Diğer yandan EORTC, MOPP-ABV kemoterapisi ile tam yanıt alınan olguların tutulu alan radyoterapi alması ile izlem kollarındaki hastalar arasında olaysız ve genel sağkalım açısından fark saptamamış olup parsiyel yanıtı olan hastaların konsolidasyon radyoterapisi ile tedavi edilmiş olduğu akılda tutulmalıdır (20). Sekiz yıllık olaysız ve genel sağkalım, parsiyel yanıt sonrası IFRT uygulananlarda (n:227) %76 ve %84, tam yanıt elde edilip radyoterapi uygulananlar için %73 ve %78, tam yanıt sonrası radyoterapi almayanlarda %77 ve %85 eş değer sonuçları bildirilmiştir, radyoterapi rezidü hastalığın kontrolünü artırmış izlenmektedir. Ayrıca tüm gruplarda ikincil malinite oranı benzerdir (20). MD Anderson kanser merkezi serisinde ise 118 evre III olgu retrospektif olarak degerlendirildiginde mediasten yerleşimli bulky hastalıkta radyoterapi eklenmesinin hastalıksız sağkalımı arttırdığı gösterilmiştir (%78 vs %94, p=0.003) (21). GHSG HD15 çalışmasında ise BEACOPP sonrasında PET negatif hastalıkta, IFRT ek katkısının olmadığı kaydedilmiştir (22). Bu çalışmalar çerçevesinde tanı anında özellikle supradiyafragma bulky hastalığı olan veya kemoterapi ardından rezidü saptanan hastalıkta konsolidasyon radyoterapisi uygulanması günlük pratikte benimsenen yaklaşım olmuştur. Radyoterapİ Tedavİ Planlama Hodgkin lenfoma tedavisinde yıllar içinde radyoterapinin evrimi ve tedavide kullanılan dozların 45 Gy seviyesinden Gy lere inmesi, tedavide kullanılan sahaların küçülmesi çok önemlidir (8). Randomize çalışmalarda kemoterapi ile birlikte sadece tutulu alana dönük radyoterapi uygulanmasının genel sağkalım ve hastalıksız saşkalım açısından, ekstentif radyoterapi sahalarına benzer sonuçlar sağladığı görülmüştür (14, 17). Günümüzün en ilgi çekici konusu ise EORTC-GELA grubunun önerisi olan radyoterapi uygulama alanlarını sadece tutulu olan lenf noduna sınrılandırılarak uygulanması araştırılmaktadır (23,28). Retrospektif çalışmalarda INRT ile IFRT e eşdeğer hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım sonuçları bildirilmektedir (29). Tedavi alanlarının merkezler arasında standardizasyonunu sağlamak amacı ile EORTC lenfoma grubunun önerileri yayınlanmıştır. ( eortc.be/lymphoma/finalradiationguidelines_inrtlsa pdf). Rutin uygulama IFRT olduğundan tutulu lenf nodu tedavisi ancak prospektif bir protokol kapsamında ve çok detaylı ve güvenilir tanı görüntülemeleriyle uygulanmak durumundadır Radyasyon Onkolojisinde kullanılan cihazlar, planlama programları, teknikleri ve tedavi sırasındaki kalitenin kontrolünde önemli gelişmeler kaydedilmiştir. Ön ve arka sahaların kullanıldığı iki boyutlu yöntemlerden, günümüzde 3 boyutlu Konformal ve Yoğunluk ayarlı radyoterapi tekniklerine geçilmiştir. Özellikle uzun dönem morbiditenin azaltılması için, normal doku korunmasının önem kazandığı baş boyun ve mediasten yerleşimli lezyonlarda yoğunluk ayarlı radyoterapi önem kazanmaktadır. Işınlanan akciğer volümünün azalatılması veya kalbin tedavi alanından uzaklaştırılması

7 HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI 545 Resim 1. Evre II DBCL tanısı ile R-CHOP ardından konsolidasyon radyoterapisi uygulanan hastada aksiyel, koronal ve sagital doz dağılımı (3060 cgy tutulu alan ve 3600 cgy kemoterapi sonrası rezidü hastalığa) TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ amacı ile objektif tekrarlanabilir nefes kontrollü (breath hold) teknikler kullanılabilmektedir. Ayrıca genç kızlarda meme dokusunun korunarak ikincil malinitelerden sakınılması için eğimli board üzerinde immobilizasyon ve tedavi uygulamaları olası risklerden korunmak için yapılanlara önemli bir örnektir (24). Sonuç olarak; modern radyoterapi teknikleri sınırlı tedavi alanlarıyla ve yüksek teknoloji ile uygulanmaktadır. Görüntüleme ve radyoterapi uygulamasındaki gelişmelerin uzun dönemde komplikasyon oranlarını azaltması beklenmektedir. Multidisipliner yaklaşım ile optimal tedavi yaklaşımı standardize edilerek belirlenmelidir, radyoterapi bu denklemde kombine tedavinin önemli bir komponentidir. Kaynaklar 1. Ng A.K. WL, LaCasce A.S. : Hodgkin`s Lymphoma. Clinical Radiation Oncology, Lippincott 2012;74: Richardson SE, McNamara C: The Management of Classical Hodgkin s Lymphoma: Past, Present, and Future. Advances in hematology 2011;2011: Maund IF, Williams MV, Hoskin PJ, Follows GA: Is this the end of radiotherapy in early hodgkin lymphoma? Clin Oncol (R Coll Radiol) 2013;25: Diehl V, Sextro M, Franklin J, Hansmann ML, Harris N, Jaffe E, Poppema S, Harris M, Franssila K, van Krieken J et al: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin s disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin s Disease. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 1999;17: Canellos GP, Mauch P: What is the appropriate systemic chemotherapy for lymphocyte-predominant Hodgkin s lymphoma? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28:8. 6. Schlembach PJ, Wilder RB, Jones D, Ha CS, Fayad LE, Younes A, Hagemeister F, Hess M, Cabanillas F, Cox JD: Radiotherapy alone for lymphocyte-predominant Hodgkin s disease. Cancer J 2002;8:

8 : Fermé C, Eghbali H, Meerwaldt JH, Rieux C, Bosq J, Berger F, Girinsky T, Brice P, van t Veer MB, Walewski JA, Lederlin P, Tirelli U, Carde P, Van den Neste E, Gyan E, Monconduit M, Diviné M, Raemaekers JM, Salles G, Noordijk EM, Creemers GJ, Gabarre J, Hagenbeek A, Reman O, Blanc M, Thomas J, Vié B, Kluin-Nelemans JC, Viseu F, Baars JW, Poortmans P, Lugtenburg PJ, Carrie C, Jaubert J, Henry-Amar M; EORTC-GELA H8 Trial. Chemotherapy plus involved-field radiation in early-stage Hodgkin s disease. The New England journal of medicine 2007;357: Engert A, Schiller P, Josting A, Herrmann R, Koch P, Sieber M, Boissevain F, De Wit M, Mezger J, Duhmke E et al: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherapy in patients with early-stage unfavorable Hodgkin s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin s Lymphoma Study Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2003;21: Dores GM, Metayer C, Curtis RE, Lynch CF, Clarke EA, Glimelius B, Storm H, Pukkala E, van Leeuwen FE, Holowaty EJ et al: Second malignant neoplasms among longterm survivors of Hodgkin s disease: a population-based evaluation over 25 years. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2002;20: Longo DL: Radiation therapy in Hodgkin disease: why risk a Pyrrhic victory? Journal of the National Cancer Institute 2005;97: Swerdlow AJ, Higgins CD, Smith P, Cunningham D, Hancock BW, Horwich A, Hoskin PJ, Lister A, Radford JA, Rohatiner AZ, Linch DC. Myocardial infarction mortality risk after treatment for Hodgkin disease: a collaborative British cohort study. Journal of the National Cancer Institute 2007;99: Thomas J FC, Noordijk E, et al.: Results of the EORTCGELA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9-U trial comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin s lymphoma. 2007;92: Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC, LaCasce AS: Treatment of favorable, limitedstage Hodgkin s lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28: Engert A, Plütschow A, Eich HT, Lohri A, Dörken B, Borchmann P, Berger B, Greil R, Willborn KC, Wilhelm M, Debus J, Eble MJ, Sökler M, Ho A, Rank A, Ganser A, Trümper L, Bokemeyer C, Kirchner H, Schubert J, Král Z, Fuchs M, Müller-Hermelink HK, Müller RP, Diehl V. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin s lymphoma. The New England journal of medicine 2010;363: Eich HT, Diehl V, Gorgen H, Pabst T, Markova J, Debus J, Ho A, Dorken B, Rank A, Grosu AL et al: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28: Herbst C, Rehan FA, Skoetz N, Bohlius J, Brillant C, Schulz H, Monsef I, Specht L, Engert A: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD Radfort JA ODM, Counsell N, et al.: Involved Field Radiotherapy Versus No Further Treatment in Patients with Clinical Stages IA and IIA Hodgkin Lymphoma and a Negative PET Scan After 3 Cycles ABVD. Results of the UK NCRI RAPID Trial. In: 54th American Society of Hematology December ; Atlanta; 2012.

9 HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİNDE RADYOTERAPİ ENDİKASYONLARI Engert A, Diehl V, Franklin J, Lohri A, Dörken B, Ludwig WD, Koch P, Hänel M, Pfreundschuh M, Wilhelm M, Trümper L, Aulitzky WE, Bentz M, Rummel M, Sezer O, Müller-Hermelink HK, Hasenclever D, Löffler M: Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2009;27: Johnson PW, Sydes MR, Hancock BW, Cullen M, Radford JA, Stenning SP: Consolidation radiotherapy in patients with advanced Hodgkin s lymphoma: survival data from the UKLG LY09 randomized controlled trial (ISRCTN ). Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2010;28: Aleman BM, Raemaekers JM, Tomisic R, Baaijens MH, Bortolus R, Lybeert ML, van der Maazen RW, Girinsky T, Demeestere G, Lugtenburg P et al: Involved-field radiotherapy for patients in partial remission after chemotherapy for advanced Hodgkin s lymphoma. International journal of radiation oncology, biology, physics 2007;67: Phan J, Mazloom A, Abboud M, Salehpour M, Reed V, Zreik T, Shihadeh F, Fisher C, Wogan C, Dabaja B: Consolidative radiation therapy for stage III Hodgkin lymphoma in patients who achieve complete response after ABVD chemotherapy. American journal of clinical oncology 2011;34: Kobe C, Dietlein M, Franklin J, Markova J, Lohri A, Amthauer H, Klutmann S, Knapp WH, Zijlstra JM, Bockisch A, Weckesser M, Lorenz R, Schreckenberger M, Bares R, Eich HT, Mueller RP, Fuchs M, Borchmann P, Schicha H, Diehl V, Engert A: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced-stage Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 112: Girinsky T, van der Maazen R, Specht L, Aleman B, Poortmans P, Lievens Y, Meijnders P, Ghalibafian M, Meerwaldt J, Noordijk E: Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology 2006;79: Dabaja BS, Rebueno NC, Mazloom A, Thorne S, Perrin KJ, Tolani N, Das P, Delclos ME, Iyengar P, Reed VK, Horace P, Salehpour MR: Radiation for Hodgkin s lymphoma in young female patients: a new technique to avoid the breasts and decrease the dose to the heart. International journal of radiation oncology, biology, physics 2011;79: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ