Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi. Asymmetric Dimethylarginine and it s Clinical Significance

Transkript

1 Türk Klinik Biyokimya Derg 2010; 8(2): Derleme Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi Asymmetric Dimethylarginine and it s Clinical Significance Özben Özden Ifl klar* Ifl l Mutaf** *Nenehatun Kad n Do um Hastanesi, T bbi Biyokimya, Erzurum **Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Klinik Biyokimya, zmir ÖZET Asimetrik dimetilarginin (ADMA) plazmada, idrarda ve dokularda bulunan, arginine benzeyen bir aminoasittir. Proteinlerdeki arginin kal nt lar n n metillenmesiyle do al olarak oluflan ADMA ile ilgili çal flmalar her geçen gün artmaktad r. Nitrik oksit sentaz n major inhibitörü olan ADMA kardiyovasküler risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Bu derlemede ADMA n n metabolizmas, baflta endotel disfonksiyonu olmak üzere çeflitli patolojilerle iliflkisi ve ölçüm yöntemleri ile ilgili bilgiler aktar lm fl, klinik ve deneysel çal flmalar n n sonuçlar tart fl lm flt r. Anahtar Sözcükler: Asimetrik dimetilarginin, nitrik oksid, endotel disfonksiyonu, kardiyovasküler risk faktörleri ABSTRACT Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is an amino acid that looks like arginine and exists in plasma, urine and tissues. ADMA occurs naturally by methylation of arginine remnants in proteins and the studies about it increases every day. ADMA, as a major inhibitor of nitric oxide sentase is accepted as cardiovascular risk factor. In this review, the knowledge about metabolism, the relation of ADMA with several patologies, primarily endothelial dysfunction and the measurement methods were overviewed and the results of clinical and experimental studies were discussed. Key Words: Asymmetric dimethylarginine, nitric oksid, endotel disfunction, cardiovascular risk factors ADMA NIN TAR HÇES Asimetrik dimetilarginin (ADMA) plazmada, idrarda ve dokularda bulunan, arginine benzeyen bir aminoasittir (1). ADMA ilk olarak 1970 y l nda, idrarla at lan metilenmifl argininler olarak tan mlanm flt r (2). Sonra metilenmifl argininler, hayvanlar n immun sistem hücrelerinde ve nöronlar nda, insanlar n endotel hücrelerinde saptanm flt r (3) y l nda Vallance ve arkadafllar da insan plazma ve idrar nda endotelyal nitrik oksid sentaz (enos) n endojen inhibitörü olarak ADMA n n varl n tan mlam fllard r (4). ADMA METABOL ZMASI ADMA Sentezi ADMA, meti largininler grubunda yer almaktad r. Metilargininler üç flekilde bulunur; - Asimetrik dimetilarginin (ADMA) - Simetrik dimetilarginin (SDMA) - Monometilarginin (L-NMMA) (fiekil 1) Bunlardan sadece ikisi nitrik oksid sentaz (NOS) inhibitörüdür; 1- N G, N G -dimetil-l-arginin (Asimetrik dimetil-arginin, ADMA) 75

2 Ifl klar Ö.Ö. ve Mutaf I. fiekil 1. L-Arginin, ADMA, SDMA ve L-NMMA nin yap s 5. ADMA: Asimetrik dimetilarginin, SDMA: Simetrik dimetilarginin, L-NMMA: Monometilarginin 2- N G -monometil-l-arginin (L-NMMA) nsanlarda plazma ADMA düzeyi, L-NMMA düzeyinden 10 kat fazlad r. ADMA, nitrik oksid (NO) biyosentezinin major inhibitörüdür (6). ADMA, ço unlukla nukleusta bulunan, metilenmifl arginin rezidüleri içeren polipeptidlerin veya proteinlerin katabolizmas ndan oluflur ve proteinlerin hidrolizi sonucu serbestleflir. ADMA ve L-NMMA sentezi için arginin rezidülerini metilleyen, protein arginin metiltransferaz tip I (PRMT-I) enzimi gereklidir. Metil grubu vericisi olarak S-adenozil metiyonin (SAM) kullan l r (7,8) (fiekil 2). PRMT-I kalpte, düz kas hücrelerinde ve endotel hücrelerinde eksprese olur. Damar duvar nda ADMA oluflum h z, PRMT ekspresyonundaki de ifliklikler ile düzenlenmektedir. Protein arginin metil transferaz tip II (PRMT-II) ise SDMA n n oluflumunda görevlidir. SDMA, ADMA n n stereoizomeridir ve NO sentezi üzerine direkt inhibitör etkisi yoktur (9). ADMA n n Tafl nmas Metil argininler (ADMA, SDMA ve L-NMMA), katyonik aminoasid tafl y c s olarak bilinen fiekil 2. ADMA sentezi 8. PRMT: Protein arginin metil transferaz, NO: Nitrik oksit, ADMA: Asimetrik dimetilarginin 76 Türk Klinik Biyokimya Dergisi

3 Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi y + tafl y c sistemi ile tafl nmaktad rlar. y + tafl y c s aktivitesini kaveolin ba l NOS ile ayn yerde gösterir. y + tafl y c aktivitesi, metilargininlerin lokal konsantrasyonlar n saptamada önemli olabilir. Metilargininler, hücre içine transport için birbirleriyle ve arginin ile yar fl rlar. ADMA n n yüksek düzeyleri, hücre içi L-arginin transportunu potansiyel olarak engelleyebilir. L-arginin transportunda azalma ise, NO sentezinde azalma ile sonuçlan r. Transport sistemi, metilargininleri hücre içi düzeyleri dolafl mdaki düzeylerinden daha fazla olacak flekilde endotel hücreleri içinde yo unlaflt r r. y + tafl y c sisteminde herhangi bir defekt, dolafl mdaki ADMA düzeylerinde art fla neden olur. Bunun sonucu olarak da NO biyosentezinde azalma görülür. Çeflitli hastal klar n patogenezinde y + tafl y c sistemi önemli yer tutar (9). ADMA n n Vücuttan Uzaklaflt r lmas ADMA n n katabolizmas nda üç önemli yol mevcuttur: Birincisi; ADMA n n dimetilarginin dimetilaminohidrolaz (DDAH) enzimi taraf ndan sitrülin ve dimetilaminlere y k lmas - d r (>% 90). kincisi; ADMA n n de iflmeden böbreklerden at lmas d r (~%5). Üçüncüsü ise; dimetilarginin pirüvat aminotransferaz enzimi taraf ndan α-ketoasidlere dönüfltürülmesidir (<% 5) (10,11) (fiekil 3). ADMA y k l m n n düzenlenmesinde DDAH merkezi rol oynar. DDAH, böbrek, karaci er, pankreas ve kan damarlar nda eksprese olmaktad r. ki izoformu vard r: DDAH-I, tipik olarak nöronal NOS un eksprese oldu u dokularda bulunmaktad r. DDAH-II ise enos u içeren dokularda fazla bulunmaktad r. Vücutta sürekli bir ADMA üretimi vard r. DDAH, ADMA için spesifiktir, SDMA etkilemez. Birçok hastal kta azalm fl DDAH aktivitesi, dolafl mdaki ADMA düzeylerinin art fl na yol açmaktad r. Hiperglisemi ve hiperkolesterolemi gibi durumlar direkt olarak ADMA birikimi ile sonuçlanan DDAH aktivitesinde azalmaya neden olurlar (12). Okside-LDL veya tümör nekroz faktör alfa (TNF- α) taraf ndan indüklenen oksidatif stres, DDAH aktivitesini azalt r. Homosistein, redoks arac l mekanizma ile DDAH aktivitesini azaltarak, ADMA düzeylerinin artmas na neden olur (13). NO nun afl r üretimi (indüklenebilir NOS art fl na ba l olabilir), DDAH n n aktif merkezindeki sistein rezidülerinin S-nitrozilasyonuna, dolay s yla DDAH n n inaktivasyonuna sebep olmaktad r (5) (fiekil 4). All-trans-retinoik asidin ise, DDAH-II ekspresyonunu artt rd gösterilmifltir. Böylece ADMA y azaltmak yoluyla endotel hücrelerinde NO sentezini artt rd gözlenmifltir (12). Östrojen veya östrojen-progesteron tedavisi DDAH aktivitesini artt rarak plazma ADMA düzeylerini düflürür (14). Hücre içi ADMA ADMA hücrelerin içinde oluflur. Endotel hücrelerinde PRMT ve DDAH n n her ikisi de eksprese olur. ADMA birikimi, DDAH inhibisyonuna yol açar. Vasküler sistemde DDAH inhibisyonu, ADMA n n yüksek düzeyleriyle iliflkili endotel fonksiyon de iflikliklerini olufl- fiekil 3. ADMA n n eliminasyonu. DPT: Dimetilarginin pirüvat aminotransferaz, ADMA: Asimetrik dimetilarginin, DDAH: Dimetilarginin dimetil-aminohidrolaz, DMA: Dimetilamin Cilt 8, Say 2, A ustos

4 Ifl klar Ö.Ö. ve Mutaf I. fiekil 4. ADMA metabolizmas n n NO taraf ndan düzenlenmesi 5. NADPH: Nikotinamid Adenin dinükleotid fosfat, NO: Nitrik oksit, ADMA: Asimetrik dimetilarginin, DDAH: Dimetilarginin dimetilaminohidrolaz, DMA: Dimetilamin turur. Endotel hücrelerinden ADMA n n dolafl ma verilmesi; arginin metilasyon h z, metilenmifl arginin içeren proteinlerin hidroliz h z, DDAH taraf ndan ADMA n n metabolize edilifl h z ve hücrelerden aktif ç k fl h z aras nda dengeye ba l d r (15,16). Her bir komponentin önemi tam olarak anlafl lamamas na karfl n, DDAH n metabolik kapasitesi oldukça yüksektir ve dengenin devam ettirilmesinde önemli rol oynar (15). ADMA molekülü relatif olarak stabildir ve hücreler aras nda diffüze olabilir. Bir hücrede oluflturulan ADMA n n ikinci bir hücre tipinde NOS u inhibe edebilme kapasitesi vard r. Bu etkileflim makrofajlar ve endotel hücrelerinde kesin olarak gösterilmifltir (17). ADMA NOS un 3 izoformunu da inhibe etmektedir ancak, inhibisyon ortamdaki arginin düzeyine ba l d r. ADMA, NO oluflumunu engellemesi yan nda süperoksid anyonlar n n oluflumuna da yol açar. Milimolar konsantrasyonlarda metilargininler, Na + -K + ATPaz inhibe edebilirler (5). Dolafl mdaki ADMA Sa l kl kiflilerde plazma ADMA düzeyleri µmol/l aras ndad r. Patolojik durumlarda art fl göstermektedir. Yüksek plazma ADMA düzeyleri, kardiyovasküler hastal klar baflta olmak üzere di er birçok hastal kta saptanm flt r. Örne in böbrek yetmezli inde, metilargininlerin klirensi bozulur ve plazma ADMA ve SDMA düzeyleri artar. SDMA düzeyleri kreatinin ile paralel art fl gösterir ve ADMA dan daha yüksek düzeylere ulafl r. Çünkü ADMA, DDAH taraf ndan metabolize edilebilirken, SDMA sadece böbrekler yoluyla at labilmektedir. Di er durumlarda ise ADMA selektif olarak art fl gösterir, SDMA da de ifliklik gözlenmez. PRMT-I enzim aktivitesinin art fl ve DDAH disfonksiyonu dolafl mdaki ADMA düzeylerinde art fla neden olur (18). Her gün 260 µmol ADMA metabolize edilir ve 60 µmol ADMA idrarla at l r. ADMA n n idrarla at l m n n tamamen bozulmas, plazma ADMA düzeylerinde art fla neden olur. Proteoliz art fl na ba l olarak, dokulardan plazmaya ani ADMA geçifli veya ADMA serbestleflmesinin ani art fl, plazma ADMA düzeylerinde ani de iflikliklere neden olabilmektedir (19). ADMA NIN ÇEfi TL PATOLOJ LERLE L fik S Plazma ADMA düzeylerinin yüksek olarak saptand klinik durumlar: (5,14,20) Hiperkolesterolemi Hipertrigliseridemi 78 Türk Klinik Biyokimya Dergisi

5 Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi Hiperhomosisteinemi Endotel disfonksiyonu Ateroskleroz nsülin direnci Tip 2 diyabetes mellitus Hipertansiyon Preeklampsi Pulmoner hipertansiyon Koroner arter hastal Konjestif kalp yetmezli i Periferik arter hastal klar Trombotik mikroanjiyopati Kronik böbrek yetmezli i Erektil disfonksiyon fiizofreni nme Yafllanma Alzheimer hastal ADMA ve Endotel Disfonksiyonu NO vasküler homeostazda çok önemli bir yere sahiptir ve vazodilatör aktivitesinin yan s ra, vasküler hastal klarda anahtar rol oynayan lökosit adezyonu, trombosit agregasyonu ve vasküler düz kas hücre proliferasyonunu inhibe edebilmektedir. Hayvan modellerinde vasküler NO sentezindeki de iflikliklerin, ateroskleroz ve restenozun ilerlemesinde önemli etkiye sahip oldu u izlenmifltir. NOS yolunun bozulmas, kardiyovasküler olaylar için ba ms z bir göstergedir. NOS un endojen inhibitörü olarak ADMA n n önemi, ilk defa Vallance ve arkadafllar taraf ndan son dönem böbrek hastal olan kiflilerde tan mlanm flt r (1). Bu hastalarda renal klirensin azalmas sonucu artm fl plazma ADMA düzeyleri diyaliz ile düflürülerek endotel fonksiyonunda düzelme sa lanm flt r. Daha sonraki çal flmalarda, artm fl ADMA düzeyleri ile endotelyal vazodilatör disfonksiyon aras nda iliflki bir çok kez ortaya konmufltur. Hiperkolesterolemik eriflkinlerde yüksek ADMA düzeyleri ile endotel ba ml vazodilatasyon aras nda ters korelasyon gösterilmifltir. Cilt 8, Say 2, A ustos 2010 Hiperkolesterolemik kiflilerde intravenöz arginin infüzyonu, endotel fonksiyonunu onar r ve üriner nitrat ekskresyonunu artt r r. ADMA argininin kompetitif inhibitörüdür ve argininin tüm bu etkilerini inhibe edebilir (13). nsanlarda plazma ADMA düzeyleri, h zla de iflebilir. Bu da endotelyal vazodilatör fonksiyondaki de ifliklikler ile iliflkilidir. ADMA günümüzde endotel disfonksiyonu için bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir (14). ADMA n n Kardiyovasküler Etkileri ADMA, NOS inhibisyonu yoluyla NO düzeyini azaltarak, endotel ba ml gevflemeyi bozar ve kan bas nc n yükseltir. NOS inhibisyonu böbrekleri de etkileyerek sodyum ekskresyonunun azalmas na neden olur. Vücutta sodyum tutulumunun art fl, hipertansiyon oluflumuna katk da bulunmaktad r (21). ADMA ya uzun süre maruz kalma, aterogenezi artt r r ve hedef organlarda hipertansif hasar oluflturur. ADMA taraf ndan uzun süre NOS inhibisyonu, sol ventrikül hipertrofisine yol açabilir. ADMA, kalp h z n ve kardiyak output u düflürür (22). ADMA n n intraarteriyel infüzyonu lokal vazokonstrüksiyona neden olurken, sistemik infüzyonu sistemik vasküler rezistans artt r r ve renal fonksiyonu bozar. Deneysel ve klinik çal flmalarda ADMA düzeylerindeki küçük de iflikliklerin bile vasküler NO üretiminde, vasküler tonusta ve sistemik vasküler dirençte anlaml de- iflikliklere neden oldu u gösterilmifltir (20). ADMA, hayvan modellerinde, anjiogenezi inhibe eder. Kültür hücrelerinde ve deneysel tümör hücrelerinde DDAH n n afl r ekspresyonu, anjiogenik olaylar n bafllamas na neden olmaktad r. DDAH n n afl r ekspresyonu, vasküler endotelyal büyüme faktörü ekspresyonunda art fla neden olur ve bunun anjiogenezin ilerlemesinde önemli bir faktör oldu u düflünülmektedir (23). ADMA düzeyindeki art fllar, kardiyovasküler riskteki art fla önemli katk da bulunmaktad r. Hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hipertansiyon, 79

6 Ifl klar Ö.Ö. ve Mutaf I. insülin direnci, diya bet, hiperhomosisteinemi gibi koroner kalp hastal na risk oluflturan durumlarda ve aterosklerotik hastal klarda ADMA düzeylerinin artm fl oldu u saptanm flt r (5,13). Hücre kültürlerinde LDL nin de DDAH aktivitesi ve PRMT ekspresyonunu etkiledi i gösterilmifltir (24). Klinik olarak sa l kl 116 kiflide yap lan çal flmada yüksek ADMA düzeyleri ile karotid arter intima-media kal nl aras nda anlaml iliflki saptanm flt r (25). Orta yafll 150 kifliyi içeren çal flmada yüksek ADMA düzeylerinin, akut koroner hastal k riskini 3.9 kat artt rd gösterilmifltir (26). Yine yüksek ADMA düzeylerine sahip hastalarda, çeflitli kardiyovasküler komplikasyon geliflme riskinin artm fl oldu u bulunmufltur. Bu bilgilerin fl nda ADMA yeni bir kardiyovasküler risk faktörü olarak tan mlanmaktad r (14). ADMA ve Oksidan Stres Çeflitli deneysel hayvan modellerinde ve hastal klarda artm fl ADMA düzeyi, artm fl oksidatif stres ve endotel disfonksiyonu aras nda anlaml iliflkiler saptanm flt r. Endotel hücre kültürlerinde veya endotel disfonksiyonu olan hastalarda artm fl ADMA düzeyleri, artm fl reaktif oksijen türlerinin üretimi ile iliflkilidir. ADMA n n vasküler süperoksid düzeylerini artt rd gösterilmifltir (27). Endotel hücre kültürlerinde ADMA sentezinde görevli olan PRMT enziminin gen ekspresyonu, LDL ve okside LDL taraf ndan konsantrasyon ba ml olarak artt r l r. Hastalarda metiyonin ve homosistein düzeylerindeki art fl, ADMA düzeylerinde yükselifle neden olur. Sydow ve arkadafllar, hiperhomosisteinemili hastalarda lipid peroksidasyonu için oldukça spesifik gösterge olan 8-izoprostaglandin F 2α n n üriner ekskresyonunun artm fl oldu unu göstermifllerdir. L- arginin verilmesi ile endotel disfonksiyonun düzeldi i ve efl zamanl olarak 8-izo-prostaglandin F 2α n n üriner at l m n n azald görülmüfltür (27). Oksidatif stres, ADMA y k m nda görevli enzim olan DDAH n n aktivitesini azalt r. Okside LDL, inflamatuvar sitokinler, hiperhomosisteinemi, hiperglisemi, hipertansiyon ve CMV gibi ajanlar süperoksid anyon oluflumunu artt rarak endotelyal oksidatif stresin art fl na neden olur (14) (fiekil 5). DDAH enziminin aktif merkezindeki reaktif sistein rezidülerinin varl, bu enzimi süperoksid gibi reaktif oksijen türleri taraf ndan oksidasyona veya S-nitrozilasyona uygun hale getirir. Oksidasyon ve S-nitrozilasyon sonucu enzim aktivitesi azal r. Endotel hücre kültürlerinde glukoz etkisiyle fiekil 5. ADMA ve oksidan stres 14. SAM: S-adenozil metiyonin, SAH: S-adenozil homosistein, PRMT I: Protein arginin metiltransferaz I, DM: Diyabetes Mellitus, HT: Hipertansiyon, LDL-K: Düflük yo unluklu kolesterol, CMV: Sitomegalovirus, ADMA: Asimetrik dimetilarginin, DDAH: Dimetilarginin dimetilaminohidrolaz, DMA: Dimetilamin, NOS: Nitrik oksit sentaz, NO: Nitrik oksit 80 Türk Klinik Biyokimya Dergisi

7 Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi DDAH aktivitesinin bozulmas ve ard ndan artm fl ADMA düzeyleri, antioksidanlar taraf ndan inhibe edilmifltir. Endotel hücrelerde homosistein ile inkübasyondan sonra ADMA düzeyleri artm fl, DDAH aktivitesi azalm flt r. Ard ndan bir antioksidan olan pirolidin ditiyokarbamat verildi inde DDAH aktivitesi düzelmifl, ADMA birikimi azalm flt r. Sonuç olarak oksidatif stresin ADMA üretimini uyarmas ve/veya ADMA y k m n inhibe etmesi, enos aktivitesini anlaml derecede azalt r (27). ADMA ve Hiperhomosisteinemi Homosistein ile ADMA aras ndaki iliflki çeflitli potansiyel etkileflimlere dayan r. Homosisteinin ADMA n n y k m nda görevli enzim olan DDAH n aktif merkezindeki sistein rezidüleri ile etkileflime girerek DDAH aktivitesini inhibe etti i öne sürülmektedir (5). Bu görüfle göre homosistein enzimin katalitik merkezindeki sülfhidril gruplar ile disülfid ba lar kurarak, DDAH üzerinde oksidatif atak oluflturur ve enzim aktivitesini azalt r (28). Bunun yan nda homosistein, ADMA sentez yola ndaki metilasyon siklusunun bir parças d r. SAM arginin metilasyonunu sa layan metil donörüdür ve S-adenozil homosisteine (SAH) dönüflür. SAH da homo sisteine çevrilir (29). Artm fl SAM ba ml protein metilasyonunun hem ADMA hem de homosistein üretimini artt rd yönündeki hipotezi desteklemek üzere yap lan bir çal flmada, metiyoninden zengin folat dan fakir hiperhomosisteinemik diyetle beslenen maymunlarda plazma ADMA ve homosistein düzeylerinin üç kat artt gözlemlenmifltir. Bu maymunlarda ADMA düzeyleri homosistein düzeyleri ile güçlü bir flekilde uyumlu bulunmufltur. Oral metiyonin yüklemesinden 8 saat sonras nda plazma ADMA ve homosistein konsantrasyonlar n n artt, brakial arterde ak m ba ml dilatasyonun %80 oran nda azald görülmüfltür. Brakial arter dilatasyonu ADMA konsantrasyonlar ile ters korele iken L-Arginin/ADMA oran ile direkt korele bulunmufltur (30). Homosistein ve ADMA aras ndaki metabolik iliflkiye ait deliller hücre kültürlerinde yap lan çal flmalarda da elde edilmifltir. nsan endotel hücre kültürü ortam n n L-metiyonin veya homosistein ile inkübasyonu ADMA üretimini artt rm flt r (30). Koroner arter hastal, periferik arter hastal, inme ve Alzehimer hastal bulunan kiflilerde hiperhomosisteinemi ve artm fl plazma ADMA konsantrasyonlar aras ndaki iliflkiyi gösteren vaka-kontrol çal flmalar bulunmas na ra men baz çal flmalarda da bu iliflki saptanamam flt r. "Homosistein ve asimetrik dimetilarginin iliflkisinde di er de iflkenlerin rolü" isimli 75 KAH hastas nda yap lan tez çal flmas nda hastalar homosistein düzeylerine göre düflük, orta, yüksek olmak üzere üç gruba ayr ld. Yafl, cinsiyet, Body mass indeks (BMI: kg/m 2 ), Gensini skoru, Kan bas nc, AMI geçirme öyküsü, Anjioplasti öyküsü, koroner bypass öyküsü, periferik arter hastal öyküsü, nme öyküsü, Tip II DM öyküsü, sigara kullan m, ilaç kullan m (ACE inh, ARB, Nitrat vb.) n n yer ald demografik ve klinik de iflkenler ile Total kolesterol, HDL-K, LDL-K, Trigliserit, açl k kan glukozu, HOMA- R indeksi, kreatinin, MDRD-eGFR, hs-crp, Pro-BNP ve nitrat n yer ald laboratuvar de iflkenlerinin tertillerin ADMA konstrasyonlar üzerinde etkisinin anlaml olmad saptan rken plazma ADMA konstantrasyonlar n etkileyen en önemli faktörün plazma homosistein düzeyleri oldu u tespit edilmifltir (31). Toplamda bu bulgular, hiperhomosisteinemin plazma ADMA konsantrasyonlar n artt rd - na dair güçlü deliller sa lamakta ve ADMA n n NO biyoyararlan m n bozdu u hipotezini desteklemektedir. Ancak hiperhomosisteineminin ADMA y nas l artt rd tam olarak bilinmemektedir. Dayal S. ve arkadafllar bafllang çta yüksek metiyoninli beslenme gibi homosistein üretiminin artt durumlarda, SAM n intrasellüler konsantrasyonunun artabilece i ve SAM ba ml PRMT aktivitesinin yükselerek ADMA üretimini artt rabilece i hipotezini ortaya atm fllar. Ancak bu mekanizma olas gi bi görünmemektedir Cilt 8, Say 2, A ustos

8 Ifl klar Ö.Ö. ve Mutaf I. fiekil 6. Homosistein ve ADMA aras ndaki metabolik iliflki 32. SAM: S-adenozil metiyonin, SAH: S-adenozil homosistein, Hcy: Homosistein, Met: Metiyonin, PRMT: Protein arginin metiltransferaz, ADMA: Asimetrik dimetilarginin, DDAH: Dimetilarginin dimetilaminohidrolaz. peroksinitrit anyonlar na (ONOO - ) dönüflmektedir. Peroksinitrit, proteinlerin ve enzimlerin nitrozilasyonuna ve nitrozatif stres oluflumuna neden olur. DDAH enziminin aktif merkezindeki reaktif sistein rezidülerinin varl, bu enzimi S-nitrozilasyona uygun hale getirir. DDAH aktivitesinin azalmas, ADMA birikimine yol açar. Obez kiflilerde NO düzeyi hem sentezin azalmas, hem de tüketimin artmas sebebiyle azalm flt r (36,37). Kronik sigara tiryakilerinde, monosit-makrofajlar taraf ndan IL-1 β, IL-6 ve TNF-α gibi proinflamaçünkü, hiperhomosisteinemide SAM n de il SAH n doku düzeylerinin art fl tipiktir. Bununla beraber hiperhomosisteinemide SAM arac l yla PRMT aktivitesi artmasa da muhtemelen PRMT ekspresyonunun upregulasyonu meydana gelmektedir (fiekil 6) (32). Andrade F. ve arkadafllar renal transplantl 26 çocuk ve adelosanda, kontrollerle göre homosistein, SAH ve ADMA konsantrasyonlar önemli ölçüde yüksek saptarken, SAM/ SAH ve arjinin/adma oranlar n önemli ölçüde düflük bulmufllard r (33). Bu olgularda hiperhomosisteinemi ve ADMA yüksekli inin olas mekanizmas n n azalm fl renal ekskresyon oldu unu ileri sürmüfllerdir. Homosistein, in-vitro olarak gösterilen DDAH aktivitesi inhibisyonunu muhtemelen DDAH n n aktif bölgesindeki sistein kal nt lar na oksidatif etki yoluyla yapmaktad r. Homosistein ve DDAH aras ndaki bu reaksiyonun in-vivo oluflumu henüz ispatlanamam flt r (34). Homosistein DDAH n n aktif bölgesindeki sistein kal nt s ile direkt kimyasal reaksiyona girerek veya oksidatif strese neden olarak DDAH y inhibe edebilir ve bunun sonucunda ADMA düzeyinde art fla neden olabilir. Alternatif olarak, endoplazmik retikulum stres yolu (homosisteinin içerdi i reaktif tiyol gruplar sayesinde disülfit de iflim reaksiyonlar na kat larak endoplazmik retikulumda yeni protein sentezi ve katlanmas ifllemini bozmas ) metilarginin kal nt lar n içeren proteinlerin artm fl proteolizine yol açarak ADMA düzeylerini artt rabilir. ADMA veya peroksinitrit gibi oksidanlar enos un uncoupling ine neden olarak süperoksit üretimini h zland rabilir ve NO n n biyoyararl l n daha da azaltabilir (32,35). Sonuçta; insan ve hayvan hücre kültüründe yap lan son zamanlardaki çal flmalar n tümü homosistein ile ADMA aras ndaki metabolik iliflkiye iflaret etmektedir. Bu gözlemler, hiperhomosisteinemi esnas ndaki vasküler patolojilerin ADMA üzerinden gerçekleflti ini önermektedir (fiekil 7). ADMA, Obezite ve Sigara Kullan m Obez kiflilerde, vücutta adiposit say s artm flt r. Adipoz hücreler IL-6, TNF- α gibi proinflamatuvar sitokinleri aktif olarak sekrete edebilmektedir. Bu sitokinlerin varl nda NO, 82 Türk Klinik Biyokimya Dergisi

9 Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi tuvar sitokinlerin sentezi artt ndan obezitedekine benzer bir mekanizmayla ADMA düzeylerinin yükselmesi ve NO düzeyleri azalmas söz konusudur (36,367). Ancak sigaran n ADMA üzerine etkisi tart flmal d r. Eid ve arkadafllar n n obezite, sigara içimi ve ADMA düzeyleri aras ndaki iliflkiyi araflt rd klar çal flmada en az 25 y ll k sigara içme öyküsü bulunan kifliler, sigara içmeyen kiflilerle karfl laflt r ld nda ADMA düzeylerinin daha düflük, L-arginin/ ADMA oran n n ise daha yüksek oldu u gösterilmifltir (36). Lenzen ve arkadafllar n n yapm fl olduklar CARDIAC çal flmas nda; sigara içenlerde daha önce hiç sigara içmeyen göre ADMA düzeyleri önemli derecede daha düflük saptan rken, eski sigara içicilerinde ADMA düzeylerini yüksek bulunmufltur. Ayn zamanda iki grup aras nda L-arginin/ADMA oranlar aras nda da farkl l k saptanm fl ve bu oran sigara içicilerinde yüksek, eski içicilerde düflük olarak bulunmufltur (38). Onat A. ve arkadafllar n n "Türk lerdeki serum ADMA düzeyleri, kad nda metabolik sendromla iliflkisi ve sigara içicifiekil 7. Homosisteinin neden oldu u endotel disfonksiyonu ve ADMA n n olas rolü 32. DDAH: Dimetilarginin dimetilaminohidrolaz, ER: Endoplazmik Retikulum, ADMA: Asimetrik dimetilarginin, NOS: Nitrik osit sentaz. Cilt 8, Say 2, A ustos 2010 lerde düflük düzeylere e ilim" isimli çal flmalar nda ADMA düzeyleri; hiç sigara kullanmam fl olanlara göre erkek sigara içicilerde %20 ve kad n içicilerde ise %6 daha düflük bulunmufltur (39). ADMA ve nsülin Direnci ADMA ile insülin direnci aras ndaki iliflki oldukça komplekstir. Normal kiflilerde postprandiyal hiperinsülinemi, parasempatik refleks aktivasyonunu sa layarak asetilkolin serbestleflmesine neden olur. Asetilkolin, hepatik muskarinik reseptörlere ba lanarak NO sentezini uyar r. Nöronal kökenli NO, anterior hepatik pleksus duysal liflerini aktive ederek nöropeptidlerin sal n m na neden olur. Nöropeptidler, sistemik sirkülasyona verilerek iskelet kaslar n sensitize eder ve insülinin hipoglisemik etkilerine arac l k eder. Oksidatif stres gibi çeflitli nedenlerle ADMA düzeylerinin yükselmesi, nöronal NOS u inhibe ederek postprandiyal insülin duyarl l n bozmaktad r. ADMA taraf ndan enos un da inhibisyonu, endotel disfonksiyonuna ve 83

10 Ifl klar Ö.Ö. ve Mutaf I. arginin transportu, y + tafl y c sistemi arac - l yla olur. Yüksek düzeylerdeki ADMA ve SDMA, CAT-1,2,3 gen ailesi taraf ndan kodfiekil 8. ADMA ve insülin direnci 37. DDAH: Dimetilarginin dimetilaminohidrolaz, mach: Muskarinik Asetilkolin, ADMA: Asimetrik dimetilarginin, KC: Karaci er, nnos: Nöral Nitrik oksit sentaz, enos: Endotelyal nitrik oksit sentaz, NO: Nitrik Osit Endotel kökenli NO, pulmoner vasküler dengenin düzenlenmesinde kritik rol oynar. Pulmoner hipertansiyonda görülen patolojik de ifliklikler, büyük oranda vasküler NO sentezinin veya biyoaktivitesinin bozulmas - na ba l d r. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda endotelyal NOS ekspresyonu azalm fl, de iflmemifl veya artm fl olabilmektedir. NO düzeyleri azalm fl ve asetilkoline yan t olarak geliflen endotel ba ml vazodilatasyon bozulmufltur. Normal veya artm fl NOS ekspresyoateroskleroza yol açmakta, böylece vasküler de iflikliklerin efllik etti i insülin direnci geliflmektedir. nsülin direncine ba l oluflan hiperglisemi, hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi oksidan stresi artt rarak, ADMA y k m nda görevli enzim DDAH inhibe etmektedir. Tüm bu olaylar sonucunda bir k s r döngü oluflmaktad r (fiekil 8) (37). ADMA ve Hipertansiyon Hipertansiyonda plazma ADMA seviyeleri artm flt r (40-43). Esansiyel hipertansiyonda endotel ba ml vazodilatasyon bozulmufltur. Vazodilatasyonda bozulma; enos aktivasyonuna yol açan fosfoinozitol yolundaki spesifik defekte ba l NO sentezindeki azalmaya, artm fl süperoksid üretimine ba l NO y k m n n art fl na ve NO n n endotel kökenli faktörler ile etkileflimine ba lanm flt r. ADMA, enos u inhibe ederek NO sentezini azaltt için hipertansiyonun patogenezinde önemli yer tutmaktad r (44). Endotel hücrelerinde lanan y + tafl y c sistemi ile tafl nabilmek için arginin ile yar fl rlar. Bozulmufl arginin transportu, endotel ba ml vazodilatasyonun bozulmas na dolay s yla hipertansiyona neden olur. DDAH aktivitesinin lokal inhibisyonu, ADMA birikimine ve endotel ba ml relaksasyonunun inhibisyonuna neden olur (19,45). ADMA, renin-anjiotensin-aldesteron sistemini aktive eder. Hipertansiyon hastalar n n ACE inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör antagonistleri ile tedavisi sonucu, ADMA düzeylerinin azald görülmüfltür (27). ADMA ve Pulmoner Hipertansiyon 84 Türk Klinik Biyokimya Dergisi

11 Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi ADMA n n yap sal izomeri olan SDMA büyük ölçüde metabolize olmaz ve plazma konsantrasyonlar kreatinin ile koreledir. ADMA ise dimetilaminohidrolazlar (DDAH I ve II) ile dimetilamin ve sitruline metabolize edilir. Son dönem böbrek hastal olan olgularda artm fl plazma ADMA konsantrasyonlar n n azalm fl üriner ekskresyondan kaynakland varsay l rken, inulin klirensi ile GFR lerinin normal oldu u gösterilen böbrek hastal yeni bafllayan olgularda dikkate de er bir flekilde ADMA konsantrasyonlar n artt saptanm flt r. ADMA düzeylerinin renal hastal - n tipinden ve GFR den ba ms z olarak yükselmesi, renal hastal olan kiflilerde ADMA düzeyleri art fl n n renal ekskresyondan ziyade ADMA n n renal DDAH ile y k lmas n n azalmas ndan kaynaklanabilece i görünuna karfl n NOS aktivitesindeki azalma, bu hastalarda NOS enziminin disfonksiyonel olmas ile aç klanmaktad r. Yap lan çal flmalarda pulmoner hipertansiyonu olanlar n akci er dokusunda ADMA düzeyinin 2 kat daha fazla oldu u görülmüfltür. Pulmoner hipertansiyonlu s çanlarda DDAH ekspresyon ve aktivitesinin anlaml derecede azald görülmüfltür. L-arginin suplementasyonu, primer ve sekonder pulmoner hipertansiyon hastalar nda pulmoner arter bas nc n ve hemodinami ini düzeltmektedir. L-arginin verilmesi ile hem argininin tafl nmas nda ADMA n n kompetitif inhibisyonu engellenmekte, hem de NO sentezi artmaktad r (46,47). ADMA ve Konjestif Kalp Yetmezli i Konjestif kalp yetmezli inde (KKY), TNF-α ve okside-ldl düzeyleri artm flt r. TNF-α ve okside-ldl, DDAH-II aktivitesini azaltan oksidan stresi indüklemektedir. TNF-α ve okside- LDL düzeylerindeki art fla ba l ADMA metabolizmas n n azalmas, KKY de ADMA düzeylerindeki selektif art fl aç klamaktad r. ADMA, endotelyal oksidan stresi ve endotelyal adezyon moleküllerini kodlayan redoks sensitif genlerin ekspresyonunu artt r r (47). Usui ve arkadafllar n n yapt çal flmada plazma ADMA düzeylerinin, KKY de artt n ve KKY nin fliddeti ile pozitif korelasyon gösterdi- ini gözlemlemifllerdir (48). Saitoh ve arkadafllar da kronik KKY olan hastalar n akut alevlenme dönemlerinde plazma ADMA düzeylerinin yükseldi ini saptam fllard r. Oksidan stres, kronik kalp yetmezli inin akut alevlenme dönemlerindeki ADMA art fl na katk - da bulunmaktad r (47). KKY de plazma ADMA düzeyleri, KKY de görülen azalm fl renal plazma ak m n n ve artm fl renovasküler direncin ba ms z göstergesidir. ADMA endotel disfonksiyonu artt rarak, renovasküler tonusta art fla neden olmaktad r (49). Sonuç olarak ADMA; KKY nin patogenezinde, semptomatik dönemlerinde ve hastal n fliddetinde önemli rol oynamaktad r. Cilt 8, Say 2, A ustos 2010 ADMA ve Kronik Böbrek Hastal klar Kronik böbrek hastalar nda plazma ADMA düzeyleri yükselmekte ve plazma kreatinin ile ADMA düzeyleri aras ndaki pozitif korelasyon görülmektedir. Renal nnos makula densada oldukça fazla miktarda bulunur ve GFR nin düzenlenmesinde vazodilatör rol oynar. ADMA, renal korteks ve medulladaki NOS aktivitesini azaltmaktad r. Renal kortikal nnos ta azalma, renal vazokonstrüksiyona ve GFR de bozulmaya sebep olur. Ayr ca NO nun azalmas na ba l NO nun "antigrowth, antifibrotik" etkilerinin kayb yap sal hasar n geliflmesine büyük oranda katk da bulunur (50). ADMA art fl, son dönem böbrek hastalar nda, kardiyovasküler hastal k ve mortalite riskinin ba ms z göstergesidir. Plazma ADMA düzeylerindeki 2 µmol/l lik art fl kardiyovasküler hastal k riskini %37 oran nda artt rmaktad r (51). Hemodiyaliz s ras nda SDMA n n 130 µmol kadar temizlenirken, ADMA n n sadece 35 µmol ü klirense u ramaktad r. ADMA n n hemodiyaliz klirensinin kötü olmas n n nedeni, plazmada proteinlere ba l olmas d r. Bu nedenle diyaliz gerektiren hastalarda kardiyovasküler hastal k riski, morbidite ve mortalite riski daha fazla artm flt r (50). 85

12 Ifl klar Ö.Ö. ve Mutaf I. flüne yol açm flt r (52). DDA H glomerül içindeki endotel hücrelerinde, renal damarlarda ve özellikle renal tubuler hücrelerde bol miktarda bulunur (52). ADMA ÖLÇÜM YÖNTEMLER Kardiyovasküler risk göstergesi olarak ADMA n n tayini, h zl ve ucuz olmal d r. ADMA tayin yöntemlerinden biri HPLC dir. Bu yöntemde öncelikle plazma ve idrar matriksinden analitlerin ekstraksiyonu gerekmektedir. Bu metodun avantajlar ; ADMA için spesifik olmas, SDMA veya L-NMMA ile çapraz reaksiyon göstermemesi, düflük saptama limitine ve sonuçlar n yüksek tekrarlanabilirli e sahip olmas d r. Dezavantajlar ise zahmetli ve yüksek maliyetli olmas d r. Ayr - ca HPLC her laboratuvarda bulunabilecek bir yöntem de ildir. ADMA tayininde rutin olarak kullan labilinecek bir yöntem ise ELISA d r. Bu yöntemde spesifik poliklonal antikorlar kullan lmaktad r. Avantajlar ; kolay uygulanabilir ve ADMA tayini için sensitif olmas d r. Dezavantaj ise, tekrarlanabilirli- inin HPLC kadar iyi olmamas, poliklonal antikorlar n SDMA veya L-NMMA ile çapraz reaksiyon vermesidir. Fakat bu çapraz reaksiyon %5 in alt ndad r (53-55). SONUÇ Vasküler yap n n ve tonusunun sürdürülmesinde endotelin kritik rol oynad hususunda çok say da çal flma bulunmaktad r. Endotel kökenli vazoaktif mediatörlerden biride L- argininden nitrik osit sentaz (NOS) taraf ndan oluflturulan nitrik oksit (NO) dir (56). NO kardiyovasküler sistemde, vasküler tonus (endotel ba ml vazodilatasyonun ana mediyatörü), vasküler yap (düz kas hücre proliferasyonunun inhibisyonu), kan damarlar nda hücre-hücre etkileflimi (trombosit adezyonunun ve agregasyonunun ihibisyonu, monosit adezyonunun inhibisyonu) gibi çeflitli düzenleyici mekanizmalardan sorumludur. Bu sebeblerden dolay NO antiaterojenik molekül olarak tan mlanmaktad r (56). Asi- metrik dimetilarginin (A DMA) NOS un endojen kompetatif inhibitörüdür. ADMA patofizyolojik durumlarda vasküler NO üretimini inhibe eder. Artm fl ADMA seviyeleri NO sentezini azaltarak endotel ba ml vazodilatasyonun bozulmas na neden olur. ADMA, ço unlukla nukleusta bulunan, metilenmifl arginin rezidüleri içeren polipeptidlerin veya proteinlerin katabolizmas ndan oluflur ve proteinlerin hidrolizi sonucu serbestleflir. ADMA ve L-NMMA sentezi için arginin rezidülerini metilleyen, protein arginin metiltransferaz tip I (PRMT-I) enzimi gereklidir. Metil grubu vericisi olarak S-adenozil metiyonin (SAM) kullan l r (7,8). ADMA, dimetilarginin dimetilaminohidrolaz (DDAH) taraf ndan sitrülin ve dimetilamine hidrolitik degradasyon yoluyla metabolize olmaktad r. Plazma ADMA seviyeleri hiperkolesterolemi (57), hiperhomosisteinemi (58), diyabetes mellitus (59), periferik arter hastal (60), hipertansiyon (61,62), kronik kalp yetmezli i (48), koroner kalp hastal (63) bulunan hastalarda artm fl olarak saptanm flt r. Birkaç prospektif ve kesitsel çal flmada ADMA kardiovasküler riskin bir belirteci olarak tan mlanmaktad r. Kardiyovasküler hastal klar n patogenezinde ADMA n n rolü ile ilgili artan bilgiler onu yeni tedavi stratejilerinin hedefi haline getirmifltir. Bu stratejiler aras nda yüksek ADMA seviyeleri bulunan kiflilere L-arginin verilmesi (ADMA n n yar flmal inhibitörü), ADMA y metabolize eden DDAH enzim aktivitesinin artt r lmas, DDAH y kodlayan genlerin ekspresyonunun artt r lmas veya ADMA n n oluflundan sorumlu protein arginin metil transferaz enzim aktivitesinin bask lanmas say labilir. Sonuç olarak; ADMA n n kardiyovasküler hastal klar n patogenezindeki rolü üzerindeki bilgilerimiz artt kça yeni tedavi stratejileri gelifltirilebilecektir. KAYNAKLAR 1. Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure. Lancet 1992; 339: Türk Klinik Biyokimya Dergisi

13 Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi 2. Kakimoto Y, Akazawa S. Isolation and identification of NG, NG-, and NG, N G-dimethyl-arginine, N-mono, di,and trimethyllysine, and glucosylgalactosyl-, and galactosyl- δ-hydroxylysine from human urine. J Biol Chem 1970; 245: Kimoto M, Tsuji H, Ogawa T, Sasaoka K. Detection of NG NG dimethylarginine dimethylaminohydrolase in the nitric oxide generating systems of rats using monoclonal antibody. Arch Biochem Biophys 1993; 300: Vallance P, Leone A, Calver A, et al. Endogenous dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis. J Cardiovasc Pharmacol 1992; 20: Vallance P, Leiper J. Cardiovascular biology of asymmetric dimetylarginine: dimethylarginine dimethylaminohydrolase pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24: Cooke JP. Does ADMA cause endothelial dysfunction? Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20: Ghosh SK, Paik WK, Kim S. Purification and molecular identification of two protein methylases I from calf brain: myelin basic protein- and histonespecific enzyme. J Biol Chem 1988; 263: Valkonen V.P, Laaksonen R. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and acute vascular events. Clinica Chimica Acta 2004; 348: McDonald KK, Zharikov S, Block ER, Kilberg MS. A caveolar complex between the cationic amino acid transport I and endothelial nitric oxide synthase may explain the arginine paradox. J Biol Chem 1997; 272: Ogawa T, Kimoto M, Sasaoka K. Purification and properties of a new enzyme. NG,NG-dimethylarginine dimethylaminohydrolase from rat kidney. J Biol Chem 1989; 264: Ogawa T, Kimoto M, Sasaoka K. Dimethylarginine: pyruvate aminotransferase in rats. Purification, properties, and identify with alanine: glyoxylate aminotransferase 2. J Biol Chem 1990; 265: Chan NN, Chan JC. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a potential link between endothelial dysfunction and cardiovascular diseases in insulin resistance syndrome?. Diabetologia. 2002; 45(12): Böger RH. The emerging role of asymmetric dimethylarginine as a novel cardiovascular risk factor. Cardiovasc Res 2003; 59(4): Cooke JP. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? Circulation 2004; 109: MacAllister R, Parry H, Kimoto M, Ogawa T, Russell R, Hodson H, Whitley G, Vallance P. Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Br J Pharmacol 1996; 119: Cilt 8, Say 2, A ustos Teerlink T, Luo Z, Palm F, Wilcox CS. Cellular ADMA: Regulation and action. Pharmacol Res 2009; 60(6): Fickling SA, Holden DP, Cartwright JE, Nussey SS, Vallance P, Whitley G. Regulation of macrophage nitric oxide synthesis by endothelial cells: a role for NG, NG dimethylarginine. Acta Physiol Scand 1999; 167: Böger RH. Asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, explains the "L-arginine paradox" and acts as a novel cardiovascular risk factor. J Nutr 2004; 134: Achan V, Broadhead M, Malaki M et al. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolised by dimethylarginine dimethylaminohydolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: Böger RH, Ron ES. L-Arginine improves vascular function by overcoming deleterious effects of ADMA, a novel cardiovascular risk factor. Altern Med Rev 2005; 10(1): Ruilope LM, Lahera Vk Rodicio JL, Romero JC. Participation of nitric oxide in the regulation of renal function: possible role in the genesis of arterial hypertension. J Hypertens 1994; 12: Kielstein JT, Impraim B, Simmel S, Bode-Boger SM, Tsikas D, Frolich JC, Hoeper MM, Haller H, Flisher D. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans. Circulation 2004; 109: Smith Cl, Birdsey GM, Anthony S, Arrigoni FI, Leiper JM, Vallance P. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase activity modulates ADMA levels, VEGF expression, and cell phenotype. Biochem Biophys Res Commun 2003; 308: Böger RH, Sydow K, Borlak J, Thum T, Lenzen H, Schubert B, Tsikas D, Bode-Boger SM. LDL cholesterol upregulates synthesis of asymmetrical dimethylarginine in human endothelial cells: involvement of S-adenosylmethionine-dependent methyltransferases. Circ Res 2000; 87: Miyazaki H, Matsuoka H, Cooke JP. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis. Circulation 1999;99: Valkonen VP, Paiva H, Salonen JT, et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine. Lancet 2001; 358: Sydow K, Munzel T.ADMA and oxidative stress. Atheroscler (Suppl.) 2003; 4(4): Stuhlinger MC, Oka RK, Graf EE, Schmolzer I, Upson BM, Kapoor O, Szuba A, Malinow MR, Wascher TC, Pachinger O, Cooke JP. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of 87

14 Ifl klar Ö.Ö. ve Mutaf I. asymmetric dimethylarginine. Circulation 2003; 108(8): MacAllister RJ, Parry H, Kimoto M, et al. Regulation of nitric oxide synthesis by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Br J Pharmacol 1996; 119: Böger RH, Lentz SR, Bode-Böger SM, Knapp HR, Haynes WG. Elevation of asymmetric dimethylarginine may mediate endothelial dysfunction during experimental hyperhomocyst(e)inemia in humans. Clin Sci 2001; 100: Ifl klar ÖÖ. Homosistein ve asimetrik dimetilarginin iliflkisinde di er de iflkenlerin rolü. Uzmanl k tezi. Tez No: Dayal S, Lentz SR. ADMA and Hyperhomocysteinemia. Vascular Medicine 2005; 10: Andrade F, Rodríguez-Soriano J, Prieto JA, Aguirre M, Ariceta G, Lage S, Azcona I, Prado C et al. Methylation cycle, arginine-creatine pathway and asymmetric dimethylarginine in paediatric renal transplant. Nephrol Dial Transplant 2010 Jul 6. [Epub ahead of print] 34. Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: role of asymmetric dimethylarginine. Circulation 2001; 104: Kuzkaya N, Weissmann N, Harrison DG, Dikalov S. Interactions of peroxynitrite, tetrahydrobiopterin, ascorbic acid, and thiols: implications for uncoupling endothelial nitricoxide synthase. J Biol Chem 2003; 278: Eid HM, Arnesen H, Hjerkinn EM, Lyberg T, Seljeflot I. Relationship between obesity, smoking, and the endogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine. Metabolism 2004; 53(12): J Zsuga, R Gesztelyi, J Török, S Keki, D Bereczki. Asymmetric dimethylarginine: A molecule responsible for the coexistence of insulin resistance and atherosclerosis via dual nitric oxide synthase inhibition. Medical Hypotheses 2005; 65: Lenzen H, Tsikas D, Böger R.H. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) and the risk for coronary heart disease: the multicenter CARDIAC study. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: Onat A, Hergenç G. Serum asymmetric dimethylarginine levels among Turks: association with metabolic syndrome in women and tendency to decrease in smokers. Turk Kardiyol Dern Ars 2008; 36(1): Sonmez A, Celebi G, Erdem G, Tapan S, Genc H, Tasci I ve ark. Plasma apelin and ADMA Levels in patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2010; 32(3): Xia W, Feng W, Guan M, Y u Y, Li J, Qu X. Increased levels of asymmetric dimethylarginine and C- reactive protein are associated with impaired vascular reactivity in essential hypertension. Clin Exp Hypertens 2010; 32(1): Sasser JM, Moningka NC, Cunningham MW Jr, Croker B, Baylis C. Asymmetric dimethylarginine in angiotensin II-induced hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010; 298(3): Wang D, Strandgaard S, Iversen J, Wilcox CS. Asymmetric dimethylarginine, oxidative stress, and vascular nitric oxide synthase in essential hypertension. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009; 296(2): R Schlaich MP, Parnell MM, Ahlers BA, Finch S, Marshall T, Zhang WZ, Kaye DM. Impaired L- arginine transport and endothelial function in hypertensive and genetically predisposed normo tensive subjects. Circulation 2004; 110(24): Cooke JP. A Novel Mechanism for Pulmonary Arterial Hypertension?. Circulation 2003; 108: LJ Millat, GS Whitley, D Li, et al. Evidence for Dysregulation of Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase I in Chronic Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension. Circulation 2003; 108: Saitoh M, Osanai T, Kamada T, Matsunaga T, Ishizaka H, Hanada H, Okumura K. High plasma level of asymmetric dimethylarginine in patients with acutely exacerbated congestive heart failure: role in reduction of plasma nitric oxide level. Heart Vessels 2003; 18(4): Usui M, Matsuoka H, Miyazaki H, Ueda S, Okuda S, Imaizumi T. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure. Life Sci 1998; 62(26): Wagner L, Riggleman A, Erdely A, Couser W, Baylis C. Reduced nitric oxide synthase activity in rats with chronic renal disease due to glomerulonephritis. Kidney Int 2002;62(2): Böger RH, Zoccali C. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease. Atheroscler (Suppl.) 2003; 4(4): Zoccali C, Bode-Bo ger SM, Mallamaci F, et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): an endo genous inhibitor of nitric oxide synthase predicts mortality in end stage renal disease. Lancet 2005; 358: Fliser D, Kielstein JT. Asymmetric dimethylarginine: A cardiovascular risk factor in renal disease? Kidney International 2003; (63)84: Böger RH, et al. Elevated levels of asymmetric dimethylarginine (ADMA) as a marker of cardiovascular disease and mortality. Clin Chem Lab Med 2005; 43(10): Türk Klinik Biyokimya Dergisi

15 Asimetrik Dimetilarginin ve Klinik Önemi 54. Schulze F, Wesemann R, et al. Determination of asymmetric dimethylarginine (ADMA) usinga novel ELISA assay. Clin Chem Lab Med 2004; 42(12): Siroka R, Trefil L, et al. Asymmetric dimethylarginine comparison of HPLC and ELISA methods. Journal of Chromatography 2007; B 850: Johnstone MT, Creager SJ, Scales KM, Cusco JA, Lee BK & Creager MA. Impaired endotheliumdependent vasodilation in patients with insulindependent diabetes mellitus. Circulation 1993; 88: Böger RH, Bode-Böger SM, Szuba A, Tangphao O, Tsao PS, Chan JR, Blaschke TF & Cooke JP. ADMA: a novel risk factor for endothelial dysfunction. Its role in hypercholesterolemia. Circulation 1998; 98: Sydow K, Schwedhelm E, Arakawa N, Bode-Böger SM, Tsikas D, Hornig, B, Frölich JC & Böger RH. (2003) ADMA and oxidative stress are responsible for endothelial dysfunction in hyperhomocyst (e)inemia. Effects of L-arginine and B vitamins. Cardiovasc Res 57: Abbasi F, Asagmi T, Cooke JP, Lamendola C, McLaughlin T, Reaven GM, Stühlinger M & Tsao PS. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2001; 88: Böger RH, Bode-Böger SM, Thiele W, Junker W, Alexander K & Frölich JC. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation 1997; 95: Goonasekera CD, Rees DD, Woolard P, Frend A, Shah V & Dillon MJ. Nitric oxide synthase inhibitors and hypertension in children and adolescents. J Hypertens 1997; 15: Surdacki A, Nowicki M, Sandmann J, Tsikas D, Böger RH, Bode-Böger SM, Kruszelnicka-Kwiatkowska, O, Kokot F, Dubiel J & Frölich JC. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetrical dimethylarginine in men with essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: Valkonen VP, Paiva H, Salonen JT, Lakka TA, Lehtimaki T, Laakso J & Laaksonen R. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine. Lancet 2001; 358: Yaz flma adresi: Dr. Özben Özden Ifl klar Nenehatun Kad n Do um Hastanesi, T bbi Biyokimya, Erzurum E-posta: ozben_265@hotmail.com Cilt 8, Say 2, A ustos