Anksiyetenin Efllik Etti i Geç Bafllang çl Depresyonda Moklobemid Etkinli i: Bir Aç k Çal flma

Transkript

1 Nöropsikiyatri Arflivi, 2006; 43(1-4): 5-9 Anksiyetenin Efllik Etti i Geç Bafllang çl Depresyonda Moklobemid Etkinli i: Bir Aç k Çal flma Sibel Çak r *, Serap Batmaz *, Ifl n Baral Kulaks zo lu * Amaç: Geriatrik depresyonun tedavisinde emniyetli ve etkin bir antidepresan ilaç seçiminde baz zorluklar vard r. Bu çal flmada bir reversible ve selektif monoamin oksidaz A inhibitörü (MAO-A) olan moklobemid etkinli i ve tolerebilitesi anksiyetenin efllik etti i geç bafllang çl major depresyonu olan geriatrik hastalarda araflt r ld. Yöntem: DSM-IV kriterlerine göre, anksiyete semptomlar - n n efllik etti i geç bafllang çl major depresyonu olan 16 hastan n dahil edildi i 8 haftal k aktif tedavi süresi ve 24 haftal k sürdürüm dönemi olan bir aç k etiketli çal flma planlanm flt r. Bulgular: 8.haftada moklobemid etkinli i %75 olarak saptand. 24 haftal k sürdürüm boyunca relaps gözlenmedi, ayr ca anksiyete semptomlar ve biliflsel bozulmada da belirgin düzelme saptand. Sonuç: Geç bafllang çl depresyonda moklobemidin güvenli ve etkin bir antidepresan oldu u ve de efllik eden anksiyete semptomlar üzerinde de etkin oldu u gösterilmifltir. The Efficacy Of Moclobemide in Late Onset Depression with Comorbid Anxiety: An Open Study Objective: The selection of safe and effective antidepressant treatment for late life depression with comorbid anxiety presents some difficulties. In this study, the safety and effectiveness of a reversible and selective inhibitor of monoamine oxidase-a (MAO-A) moclobemide was investigated in subjects with late onset depression and comorbid anxiety. Method: Sixteen elderly patients who were diagnosed with major depression according to DSM-IV, were treated with moclobemide 8th week long active phase and 24th week long continuation phase in an open label study. Results: The effectiveness of the moclobemide on depression was 75% at 8th week. There were no relapses during the 24-week follow-up period. Significant improvement was also established in comorbid anxiety symptoms and cognitive deteriorations. Conclusion: Moclobemide was shown to be a safe, well tolerated and effective antidepressant, which was also effective treatment for comorbid anxiety symptoms in late onset depression. Anahtar sözcükler: geç bafllang çl, majör depresyon, anksiyete, moklobemid, Monoamin oksidaz A inhibitörü Key words: late onset, major depression, anxiety, moclobemide; monoamine oxidase-a inhibitor * stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal Geropsikiyatri Birimi, Çapa- stanbul Yaz flma Adresi: Dr. Sibel Çak r stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal Geropsikiyatri Birimi, Çapa- stanbul e-posta: cakirsbl@iu.edu.tr 5

2 Girifl Depresyon yafll nüfusta s k görülen bir problem oldu u halde ço u hasta tedavisiz kal r. 1,2 leri yafl depresyonlar n n tan s ve farmakoterapisi yafla ba l farmakodinamik, farmakokinetik de ifliklikler ve efllik eden t bbi problemlerin etkisi nedeniyle güçtür. Antidepresan ilaçlar n antikolinerjik, kardiyotoksik ve sedatif yan etkileri yafll hastalarda bu ilaçlar n tedavisinde daha dikkatli ayarlamalar gerektirir. 3,4 Moklobemid etkin ve iyi tolere edilen bir geri dönüfllü, seçici monoamin oksidaz A inhibitörü antidepresand r. Hepatik yoldan oksidatif biyotransformasyon yoluyla elimine edilir ve az miktarda ilaç etkileflimi gösterir. 5,6 Hepatotoksik ve amfetamin metabolitleri yoktur. 7,8 Mayersohn, absorbsiyon zaman, plazma konsantrasyonu, klirens, yar lanma ömrü, ve oral biyoyararlan m aç s ndan moklobemid alan sa l kl gençler ve yafll lar aras nda fark olmad n göstermifltir. 9 Benzeri sonuçlar, yafll ve genç hasta gruplar n alan di er çal flmalarda da gösterilmifltir. 10,11 Moklobemid seçiminin baflka bir nedeni de güçlenmifl MAO aktivite hipotezi, ve yafll l kta yükselmifl katekolamin seratonin katabolizmas d r Bu nedenle baz yazarlar, MAO inhibitörleri ile tedavi edilen yafll hastalar n depresyonun patofizyolojisinden sorumlu nörotransmiter eksikli ini karfl layabileceklerini ileri sürmüfllerdir Klinik uygulamada moklobemidin seçici ve geridönüfllü özellikleri hipertansif krize neden olmaz. 21 Bu nedenle moklobemid klasik ve güvenli bir antidepresand r. Hemen tüm metaanaliz çal flmalar ve karfl laflt rmal çal flmalar depresyon tedavisinde bu ilac n plasebodan etkin ve trisiklik antidepresanlar kadar ya da SSRI lar kadar etkin oldu unu göstermektedir. 22 Distimi, retarde depresyon ve depresyonun di er alt tiplerinde de moklobemidin di er antidepresanlar kadar etkili oldu u hakk nda yeterli say da araflt rma olmas na ra men yafll l k dönemi depresyonlar ve demansta depresyonda moklobemid etkinli i hakk nda k s tl say da çal flma vard r Baz çal flmalar moklobemidin psikomotor performans ve kognisyonu güçlendirici etkilerini göstermifllerdir. 5,25-30 Moklobemidin yafll l k depresyonlar ndaki etkinli i, avantaj ve dezavantajlar araflt rma gerektirir bir konumda kalm flt r. Bu araflt rma, DSM-IV kriterlerine göre majör depresif episode tan s alan geriatrik hastalarda moklobemidin depresyon ve anksiyete semptomlar üzerine etkinli i ve güvenilirli ini araflt rmay amaçlam flt r. Yöntem stanbul T p Fakültesi, Geropsikiyatri biriminde 8 haftal k aktif tedavisüresi, 24 haftaya kadar sürdürüm olan, prospektif aç k etiketli çal flma planlanm flt r. Hasta Grubu 60 yafl üzerinde psikotik olmayan majör depresif epizod tan s (DSM IV) alan 16 poliklinik hastas çal flmaya dahil oldu. Karaci er ve böbrek fonksiyon bozuklu u gibi efllik eden ciddi dahili ve demansiyel sorunlar olan hastalar dahil edilmedi. Demans ve belirgin biliflsel bozukluklar nöropsikiyatrik de erlendirme ile d flland. Çal flmada hasta ve yak nlar ndan bilgilendirilmifl onam ve yerel etik kurul izinleri sa land. Tedavi Bafllang ç de erlendirmesinde son dört haftad r hastalar n herhangi bir psikotrop tedavi alt nda olmad netlefltirildikten sonra moklobemid 150 mg/g baflland, iyi tolere eden hastalarda 2. haftada hedef doz olan 450 mg/g e ç k ld haftada ilaca k smi yan t veren ya da yan ts z hastalarda doz 600 mg/g e, 8. haftada ise 750 mg/g e ç k ld. Bu dozda yan t al namayan hastalar ilaca yan ts z kabul edildi ve çal flmadan ç kar ld, aktif tedavi sürecine yan t veren hastalarda bu doz ile 24 haftal k sürdürüm tedavisine geçildi. De erlendirme Tedavi etkinli i temel olarak Hamilton Depresiyon Dercelendirme Ölçe i 31 (HDDÖ), Geriatrik Depresiyon Derecelendirme Ölçe i32 (GDÖ), Klinik Global zlenim Ölçe i 33 (KG ) ile de erlendirildi, anksiyete semptomlar için Beck Anksiyete Ölçe i 34 (BAÖ) kullan ld. Çal flmaya al nan hastalar, bafllang ç vizitinde, özellikle yan etkiler aç s ndan yaln zca birinci haftada telefon viziti ile, sonra 8. haftaya kadar her iki haftada bir de erlendirildi. Biliflsel fonksiyonlar K sa Ak l Muayenesi Testi 35 (KAMT) ile ile de erlendirildi. Psikiyatrik muayene, hastalardan ve hasta yak nlar ndan gelen güvenilir bilgiler klinik de erlendirmede kullan ld. Vizitlerde semptomlar n, yan etkilerin de- erlendirmesi, derecelendirme ölçeklerinin uygulanmas ve antidepresan dozlar n n ayarlanmas yap ld. Yan etkilerle ilgili spontan yak nmalar kaydedildi. Yan etkilerin, tür, süre ve fliddeti (hafif, orta, a r) saptand. 6 Nöropsikiyatri Arflivi, Cilt 43, Say 1-4, 2006

3 Aktif tedavi döneminin sekizinci haftas nda HDDÖ puanlar % 50 den daha fazla azalma olanlar tedaviye yan t vermifl olarak kabul edildi. statistiksel Analiz Etkinlik ölçümlerinin istatistiksel analizleri, HAD- DÖ, BAÖ, GDÖ, KG -fliddet ve KAMT tekrarlayan varyans analizleri ile 1. gün, 28.gün ve 56. günde yap ld. Hastalar n remisyonu sürdürüp sürdüremedi i alt nc ayda kontrol edildi. Bulgular Çal flmaya psikotik olmayan geç bafllang çl 16 majör depresif bozukluk tan s alan hasta kat ld. Ortalama yafl (+6.25) (60-80 yafl aral nda) idi. Hastalar n 14 ü kad nd (%87.5). Hastalar n tümü ilk depresyonunu 60 yafl n üzerinde yaflam flt. 9 hasta 60 yafl ndan sonra birden çok, 7 hasta ise bir kez depresif epizod yaflam flt. Ayr ca 6 hasta distimik bozukluk tan s almaktayd. 13 hastada birden fazla fiziksel bir hastal k vard (hipertansiyon, diabetes mellitus, Parkinson hastal, osteoporoz). Bafllang ç vizitinde ortama HDDÖ puan 22.06(+6.2), GDÖ puan 18.62(+4.2) KG 4.22 (+1.0), BAÖ (+9.3), KAMT 24.6 (+2.4) idi (Tablo 1). Bu ölçek puanlar tedavinin 4. haftas nda azalmaya bafllad. Varyans analizi ile bafllang ç ve 4. hafta ve bafllang ç ve 8.hafta aras ndaki farkl l klar de erlendirildi. Sadece HDDÖ inde de il, GDÖ ve KG ölçe inde de belirgin azalma oldu u saptand. Anksiyete semptomlar nda da benzeri azalma saptand. 4. haftada ortalama HDDÖ ve p de eri bafllang ç ve 4. hafta için < idi. Tüm klinik izlem ölçütleri moklobemid tedavisinin 8.haftas nda düflmeye devam etmekteydi ; ortalama HDDÖ , GDÖ , KG -fliddet ve BADÖ idi. Bafllang ç viziti ve 8 hafta aras nda tüm klinik izlem de iflkenleri için p de- erleri <0.001 idi. Aktif tedavi süresinin 4.haftas nda yan t oran %50, 8. haftada %75 idi. Remisyon oran ise 4.haftada %28.5, 8. haftada %50 idi. Tablo 1: HDDÖ, GDÖ, BAÖ, ve KG ölçümleri Bafllang ç 4.hafta 8.hafta HAMD-17 (ort + SD) GDÖ (+ 2.0 BAÖ KG KAMT 8. haftada 25.8 (+2.8), 6 ayda (+ 2.0) ve p<0.005 idi. Çal flma süresince iki hastada çal flmada kalamad. Bunlardan biri tedavinin ilk 2 haftas nda bafla r s ve di er hastada antihipertansif ilaç gerektirmeyen hafif derecede hipertansiyon yaflam flt ve bu hastalar çal flmadan ç kar ld. 8. haftada iki hasta tedaviye yan ts zd. Bu hastalar ayr ca distimik bozukluk tan s n da almaktayd. Tedaviye yan t veren hastalar n 11 i 24 haftal k izlem süresini tamamlad. Bu süre içinde tedaviye yan t al nan ilaç dozunu almay sürdürdüler ve relaps gözlenmedi. 6 hasta 450 mg/gün moklobemide yan t vermedi ve 4. haftada doz 600 mg/gün e yükseltildi. 6.haftada ise bu hastalar n ikisi 750 mg/gün moklobemid gerektirdi. Hastalarda biliflsel fonksiyonlar 8.haftada düzelmeye bafllad ve bu iyilik hali 24.haftada sürdü. Çal flma boyunca 8 hasta (%50), hafif düzeyde yan etkiler yaflad. En s k yan etki bafla r s (n=4), insomnia (n=3), somnolans (n=3) ve bafl dönmesi (n=2) idi. Tart flma lk geri dönüfllü MAO-A inhibitörü moklobemidin majör depresyonu olan yafll hastalar taraf ndan iyi tolere edildi i görülen bu çal flman n sonucu daha önceki çal flmalar n sonuçlar ile uyumludur. 1 Terapötik dozlarda moklobemid belirgin psikomotor performans ve biliflsel ifllevler ya da kardiyovasküler system üzerine üzerine negative etki göstermez. Antikolinerjik ve antihistaminik yan etkilerin ihmal edilebilirli i, moklobemidin yafll hastalar n tedavisinde iyi tolere edilmesine neden olur. Hastalar n yar s hafif fliddette bafla r s, insomnia, somnolans, ve bafl dönmesi gibi yan etkiler gösterdiler. Bu bulgu literatürle uyumlu idi Literatürde terapötik dozlarda ciddi yan etki bildirilmemifltir. Bafl dönmesi, bulant ve insomnia ise baz çal flmalarda bildirilen yan etkilerdir. 22 Sadece iki hasta çal flmadan hafif derecede yan etki nedeniyle düflmüfltür. Ayr ca hastalar n hiç biri SSRI lar ve di er antidepresan ilaçlarda s k görülebilen gastrointestinal ve cinsel disfonksiyon yan etkileri bildirmediler. Bu araflt rmada moklobemidin klinik etkinli i literatürde daha önce bildirilen çal flmalardaki kadar iyi ç km flt r. 27, Sadece bir çal flma yafll depresif hastalarda moklobemid etkinli ini plasebodan farks z bulmufltur. 42 Fakat ortalama doz daha düflük dozda (400 mg/gün) kalm fl ve ilaç yan t için yeterli süre beklen- Nöropsikiyatri Arflivi, Cilt 43, Say 1-4,

4 memifltir. Bu çal flmada ise hastalar n %71.4 ü tedaviye yan t vermifltir. 8 haftan n sonunda hem HDDÖ hem de KG -fliddet ölçeklerinde belirgin de ifliklik saptanm flt r. Bu yüksek yan t düzeyi ilaca yan ts z hatalarda yüksek doza ç k lmas ve aktif tedavi süresinin Nair in çal flmas ndan daha uzun süre olmas ile ilgili olabilir. Remisyon oranlar n n 4. ve 8. haftada giderek artt saptanm flt r. Bu bulgu Georgotos n yafll hastalarda remisyona ulaflmak için gereken sürenin daha uzun olmas bulgusu ile uyumludur. 43 Ayr ca hastalar n hepsi relaps göstermeden 6 ay boyunca iyi kalm fllard r. Bu araflt rmada geriatrik depresyonda uzun süreli moklobemid tedavisi ile iyi klinik yan t al nm flt r. Literatürde geriatrik depresyonda uzun süreli moklobemid etkinli i ile ilgili çal flma nadir olup, iyi yan t etkinli i gösterilmifltir. 44 Yafll depresif hastalar n yar s n n anksiyete efltan - s n n oldu u, anksiyete hastalar n n da %25 inde majör depresyon oldu u bilinmektedir. 45 Bu araflt rmada literatürle uyumlu olarak moklobemid tedavisine anksiyete semptomlar n n da belirgin olarak düzeldi i görülmüfltür. 46,47 Hastalar n biliflsel ifllevleri düzelmifl ve hiç bir hastada biliflsel bozulma görülmemifltir. Bütün aç k çal flmalarda olan sorular ve küçük örneklem grubu bu araflt rman n zay f yönleridir fakat sonuçlar literatürle uyumludur. Sonuç olarak bu aç k çal flma moklobemidin, anksiyetenin efllik etti i geç bafllang çl depresyonun tedavisinde iyi tolere edilen, etkili ve etkinli i uzun dönemde de süren bir antidepresan oldu unu göstermektedir. Tedavisi zor olan geç bafllang çl geriatrik depresyonlarda hala iyi bir seçenek olan moklobemidin etkileri çift kör çal flmalarda da araflt r lmal d r. Kaynaklar 1. Copeland JR, Dewey ME, Wood N, Searle R, Davidson IA, McWilliam C. Range of mental illness among the elderly in the community. Prevalence in Liverpool using the GMS-AGECAT package. Br J Psychiatry 1987; 150: Gurland BJ, Katz S, Chen J. Index of affective suffering. Linking a classification of depressed mood to impairment in quality of life. Am J Geriatr Psychiatry 1997; 5: Koenig HG, Cohen HJ, Blazer DG, Krishnan KR, Sibert TE. Profile of depressive symptoms in younger and older medical inpatients with major depression. J Am Geriatr Soc 1993; 41: Volz HP, Gleiter CH. Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 1998; 13: Muller DJ, Schulze TG, Macciardi F, Ohlraun S, Gross MM, Scherk H, Neidt H, Syagailo YV, Grassle M, Nothen MM, Maier W, Lesch KP, Rietschel M. Moclobemide response in depressed patients: association study with a functional polymorphism in the monoamine oxidase A promoter. Pharmacopsychiatry 2002; 35: Tolksdorf W, Prag H, Vorwold M, Amberger M. The action of flumazenil in combination with fentanyl on spontaneous respiration. Anaesthesist 1992; 41: Mayersohn, M. Guentert, T. W. Clinical Pharmacokinetics of the Monoamine Oxidase-A Inhibitor Moclobemide. Clin Pharmacokinet 1995; 29: Schlappi B. The lack of hepatotoxicity in the rat with the new and reversible MAO-A inhibitor moclobemide in contrast to iproniazid. Arzneimittelforschung 1985; 35: Mayersohn M. Drug absorption. J Clin Pharmacol 1987; 27: Stoeckel K, Pfefen JP, Mayersohn M, Schoerlin MP, Andressen C, Ohnhaus EE, Frey F, Guentert TW. Absorption and disposition of moclobemide in patients with advanced age or reduced liver or kidney function. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 360: Mcguire K, Pereira A, Tiller J. Moclobemide pharmacokinetics in depressed patients: Lack of age effect. Hum Psychopharmacol 1991; 6: Robinson DS. Changes in monoamine oxidase and monoamines with human development and aging. Fed Proc 1975; 34: Robinson DS, Nies A. Genetics of monoamine oxidase. Mod Probl Pharmacopsychiatry 1975; 10: Fowler CJ, von Knorring L, Oreland L. Platelet monoamine oxidase activity in sensation seekers. Psychiatry Res 1980; 3: Bunney WE Jr, Garland BL. A second generation catecholamine hypothesis. Pharmacopsychiatria 1982; 15: Oreland L, Johansson F, Ekstedt J. Dose regimen of deprenyl (selegiline) and platelet MAO activities. Acta Neurol Scand Suppl. 1983; 95: Post RM, Kotin J, Goodwin FK. Effects of sleep deprivation on mood and central amine metabolism in depressed patients. Arch Gen Psychiatry 1976; 33: Halaris A. Antidepressant drug therapy in the elderly: enhancing safety and compliance. Int J Psychiatry Med ; 16: Piletz JE, Halaris A, Saran A, Marler M. Elevated 3H-paraaminoclonidine binding to platelet purified plasma membranes from depressed patients. Neuropsychopharmacology 1990; 3: Ashford JW, Ford CV. Use of MAO inhibitors in elderly patients. Am J Psychiatry 1979; 136: Yamada M, Yasuhara H. Clinical pharmacology of MAO inhibitors: safety and future. Neurotoxicology 2004; 25: Bonnet U. Moclobemide: therapeutic use and clinical studies. CNS Drug Rev 2003; 9: Katona C, Livingston G. How well do antidepressants work in older people? A systematic review of Number Needed to Treat. J Affect Disord 2002; 69: Adler G. Psychopharmacotherapy in advanced age Internist. Berl 2003; 44: Jauch R, Griesser E, Oesterhelt G, Arnold W, Meister W, Ziegler WH, Guentert TW (1990): Biotransformations of moclobemide in humans. Acta Psychiatr Scand 80 (Suppl 360): Nöropsikiyatri Arflivi, Cilt 43, Say 1-4, 2006

5 26. Tiller JW. Antidepressants, alcohol and psychomotor performance. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 360: Pancheri P, Delle Chiaie R, Donnini M, Seripa S, Gambino C, Vicario E, Trillo L. Effects of moclobemide on depressive symptoms and cognitive performance in a geriatric population: a controlled comparative study versus imipramine. Clin Neuropharmacol 1994; 17 Suppl 1: S Postma, J. U. & Vranesic, D. Moclobemide in the treatment of depression in demented geriatric patients. Acta Therapeutica 1985; 11: Wesnes KA, Simpson PM, Christmas L, Anand R, McClelland GR. The effects of moclobemide on cognition. J Neural Transm Suppl. 1989; 28: Allain H, Lieury A, Brunet-Bourgin F, Mirabaud C, Trebon P, Le Coz F, Gandon JM. Antidepressants and cognition: comparative effects of moclobemide, viloxazine and maprotiline. Psychopharmacology (Berl) 1992; 106 Suppl: S Hamilton M. A rating scale for depression. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1960; 23: Yesavage JA, Brink TL, Rose TI ve ark. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report. J Psychiatric Research 1983; 17: Guy W. Clinical Global Impressions: ECDEU Assessment Manual for Pharmacology, revised edition. Rockville, MD: National Institute of Mental Health, Dept. of Health, Education and Welfare Publication (ADM) 1976: Beck AT, Epstein N, Brown G ve ark. An inventory for measuring clinical anxiety: Psychometric properties. J Consult Clin Psychol 1988; 56: Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. Mini-Mental- State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975; 12: Roth M, Mountjoy CQ, Amrein R. Moclobemide in elderly patients with cognitive decline and depression: an international double-blind, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry 1996; 168: Baldwin D, Rudge S. Moclobemide: a reversible inhibitor of monoamine oxidase type A. Br J Hosp Med 1993; 49: Versiani M, Nardi AE, Mundim FD, Alves A, Schmid-Burgk W. Moclobemide, imipramine and placebo in the treatment of major depression. Acta Psychiatr Scand Suppl 1990; 360: Bakish D, Bradwejn J, Nair N, McClure J, Remick R, Bulger L. A comparison of moclobemide, amitriptyline and placebo in depression: a Canadian multicentre study. Psychopharmacology (Berl) 1992; 106: Fitton A, Faulds D, Goa KL. Moclobemide. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in depressive illness. Drugs 1992; 43: Angst J, Stabl M. Efficacy of moclobemide in different patient groups: a meta-analysis of studies. Psychopharmacology (Berl) 1992; 106: Nair NP, Amin M, Holm P, Katona C, Klitgaard N, Ng Ying Kin NM, Kragh-Sorensen P, Kuhn H, Leek CA, Stage KB. Moclobemide and nortriptyline in elderly depressed patients. A randomized, multicentre trial against placebo. J Affect Disord 1995; 33(1): GeorgotosA, McCure RE, Hapworth W, Friedman E, Kim OM,Welkowitz J, and others. Comparative efficacy and safety of MAOIs versus TCAs in treating depression in the elderly. Biol Psychiatry 1986; 21: Gagiano CA, Muller FG, Berk M, Joubert PM, Brown RG, Schall R. Moclobemide twice daily in the treatment of major depressive episode: a double-blind, multicenter comparison with different three times daily dosage schedules. J Clin Psychopharmacol 1995; 15(4 Suppl 2): Beekman AT, de Beurs E, van Balkom AJ, Deeg DJ, van Dyck R, van Tilburg W. Anxiety and depression in later life: Cooccurrence and communality of risk factors. Am J Psychiatry 2000; 157: Delini-Stula A, Mikkelsen H, Angst J. Therapeutic efficacy of antidepressants in agitated anxious depression a meta-analysis of moclobemide studies. J Affect Disord 1995; 35: Pini S, Amador XF, Dell'Osso L, Baldini Rossi N, Cassano P, Savino M, Cassano GB. Treatment of depression with comorbid anxiety disorders: differential efficacy of paroxetine versus moclobemide. Int Clin Psychopharmacol 2003; 18: Nöropsikiyatri Arflivi, Cilt 43, Say 1-4,