Kal tsal Nedenli Koagülasyon Defektleri

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s Kal tsal Nedenli Koagülasyon Defektleri Doç. Dr. Alp Özkan Kal tsal nedenli koagülasyon defektlerinde Faktör VIII, FIX ve von Willebrand Faktör eksiklikleri s k; fibrinojen, FII, FV, FVII, FX, FXII, FXIII eksiklikleri ise nadiren karfl m za ç kmaktad r. Burada s k görülen faktör eksikliklerine de inilecektir. HEMOF L HASTALI I Hemofili A (Faktör VIII eksikli i) ve Hemofili B (Faktör IX eksikli i) X kromozomuna ba l resesif geçiflli kal tsal hastal klard r. Ancak olgular n %50 ye yak n k sm nda de novo, yani ebeveynlerinde bulunmayan ve o kiflide ilk defa görülen mutasyonlar rol oynamaktad r. Hemofilinin görülme s kl (A ve B birlikte) milyonda aras nda de iflir. Buna göre ülkemizde aras nda hemofili hastas n n olmas beklenmektedir. Ancak 1500 civar olgu bildirilmifltir (Tablo 1). Ciddi travma veya cerrahi giriflim geçirmemifl hafif hemofiliklerin tan almam fl olma olas l klar yüksektir. Tablo 1. Türkiye de Sa l k Bakanl n n da tt hemofili karnelerinin dökümü Hemofili - A 1035 Hemofili - B 229 Von Willebrand 56 Di er faktör Eksiklikleri 76 Toplam hasta 1396 (2002 y l sonu itibar yla ) Klinik ve Tan sal Özellikler Hemofili A ve B nin klini i benzer olup a rl k derecesine göre üçe ayr lm flt r (Tablo 2). 75

2 Alp Özkan Tablo 2. Hemofili de klinik s n flama A r hemofili Orta hemofili Hafif hemofili Faktör düzeyi. < %1 % 1-5 > %5 Spontan kanamalar tipiktir. Hafif travmayla kanama olas d r. Ciddi travma, cerrahi giriflim ve invaziv giriflimler sonras kanama olur, spontan kanama nadirdir. Haftada 1-2 kez Ayda 1-2 kez Kanama problemi nadirdir. Eklem içi kanama tipiktir. Eklem içi kanama olabilir. Eklem kanamas nadirdir. Hemofilinin ortalama tan yafl a r tip için 9 ay, orta için 22 ayd r. lk baflvuru semptomu %30 olguda sünnet kanamas, %1-2 olguda ise yenido an döneminde intrakranyal kanamad r. Hastal n en s k semptomlar olan eklem içi kanama ve yumuflak dokulara kanama ilk baflvuruda her zaman görülmeyebilir. Genellikle geliflme ça ndaki çocuk yürümeye bafllad nda semptomlar bafllar. Hastal n karakteristik özelli i olan eklem içi kanamalar tüm eklemlerde görülebilirse de en s k tuttu u eklemler s ras ile diz, ayak bile i ve dirsekler, daha az s kl kla omuz ve kalça eklemleridir. Kanayan eklem çok a r l, flifl, s cak ve dokunmaya hassas hale gelir. Tek kanama genellikle pek iz b - rakmadan iyileflirken, ayn eklemde tekrarlayan kanamalar eklem kapsülünde kal nlaflma ve dejenerasyon, sonuçta da eklem kontraktürüne yol açar. Bunun sonucunda komflu kemik dokusunda osteoporoz ve kas güçsüzlü ü, ankilozlar geliflir. Kas içi kanamalar vücudun herhangi bir yerinde geliflebilir ve kendini genellikle hareket s ras nda a r ile belli eder. Kanama sonras kas kontraktüleri de geliflebilir. Kas içi kanamalar aras nda iliopsoas kas na kanama olursa hasta karn n alt bölgesinde veya bald r n üst bölgesinde bir a r dan yak n r. O taraf kalça eklemi fleksiyon ve internal rotasyondad r. Ultrasonografi tan için en iyi araçlardand r. liopsoas kas içine kanama büyük miktarda olup hastay floka sokabilece i gibi pseudotümör oluflturarak çevre sinirlere bas yapabilir. En s k ölüm nedeni intrakranyal kanamalard r. Ayr ca, trakea çevresine masif kanamalar ve gastrointestinal kanamalar da hayat tehdit edebilir. Hemofili hastal na, kanama zaman normal oldu u halde FVIII:C veya FIX:C düzeyinde azalman n (<%35) gösterilmesi ile tan koymak kolayd r. Özellikle çocuklarda travmatik venöz girifllerde oluflan küçük p ht lar n faktör düzeyinin yanl fll kla düflük ç kmas na neden olabilece i hat rlanmal d r. Yenido an bebeklerde Hemofili A, a r hemofili B tan s kolayl kla konabilir ancak orta ve hafif hemofili B tan s için 6. aydan sonras beklenmelidir. 76

3 Kal tsal Nedenli Koagülasyon Defektleri Tedavi Faktör konsantresi kullan m hemofili tedavisinin temel unsurudur. Mümkün olan en k sa zamanda tedaviye bafllanmal d r. Hastalar n sosyal güvence sorunlar ve sorumlu hekimlerinin tereddütlü davranmalar nedeniyle uzun y llar yeterli faktör kullanamayan hemofili hastalar nda önemli oranda kal c eklem sakatl klar geliflmifltir. Faktör kullan m yerine yo un TDP kullan lan birçok hastada HCV (+) li i önemli sorun yaratmaktad r. WFH tavsiyelerine göre hemofili hastalar n n sakat kalmamalar için bir ülkede kullan lmas gereken faktör konsantresi miktar nüfus bafl na 2 ünite/y l olarak hesaplanm flt r. Bu oran ülkemizde 0.7 Ü/y l d r. Hemofili tedavisi yaparken k saca afla - daki bilgileri hat rlamak yararl olacakt r: 1 ünite FVIII konsantresi; al c n n FVIII düzeyini %2 art r r. 1 ünite FIX; al c n n FIX düzeyini %1 art r r. 1 ml TDP; 1 ünite FVIII; 1 ünite FIX içerir. 1 paket kriyopresipitat ünite FVIII içerir. Hemofili A tedavisi 1. Faktör VIII konsantreleri kullan m : Çok farkl plazma kaynaklar ndan ve farkl metodlarla üretilip saflaflt r lan ve ço u çift viral inaktivasyon yöntemi ile sterilize edilen bu ürünlerin aras nda seçim yaparken, safl klar, etkinlikleri ve güvenilirlikleri dikkate al nmal d r (Tablo 3). Tablo 3. Türkiye piyasas nda bulunan faktör VIII konsantreleri Piyasa smi Köken Yerli Firma Viral naktivasyon Safl k Factor 8Y BPL / ngiltere Sodhan Kuru s tma (800 C) Orta Haemate-P Centeon-Behring / ABD Farmatek Pastörizasyon Orta Factor VIII-LFB LFB/Fransa Er-Kim Solvent / Deterjan Yüksek Octanate Octafarma /Avusturya Berk Solvent / Deterjan + Yüksek Kuru s tma Emoclot Aima- s / talya Onko Solvent / Deterjan + Kuru s tma Yüksek Fandh Grifolls / spanya Dem laç Solvent / Deterjan + Kuru s tma Yüksek Koate-HP Bayer / ABD Biem Solvent / Deterjan Yüksek Haemoct n-sd Biotest / Almanya Rak Solvent / Deterjan Yüksek Monarch-M American Red Cross Cankat Monoklonal + Solvent / Deterjan Çok Yüksek Hemofil-M Baxter / ABD Eczac bafl Monoklonal + Solvent / Deterjan Çok Yüksek Monoclate-P Centeon-Behring / ABD Farmatek Monoklonal + Pastörizasyon Çok Yüksek 77

4 Alp Özkan Rekombinant ürünler henüz Türkiye de yoktur. Faktör kullan m nda dikkat edilecek pratik noktalar flunlard r: Faktör flifleleri 250, 500 ve 1000 ünite faktör aktivitesi içermektedir. Kendi suland r c lar ile suland r lmal d r. Faktör konsantresi bolus enjeksiyonla 8-12 saatte bir veya devaml infüzyonla verilebilir. Bolus enjeksiyonla verilecek FVIII hesab : verilecek miktar = Vücut a rl (kg) x yükseltilmek istenen düzey (IU/ml) x 0.5 nfüzyon h z yetiflkinde 3 ml/dakikay, küçük çocuklarda 100IU/dakikay geçmemelidir. Hesaplanan dozun eksik veya fazlas en yak n alt veya üst doza tamamlanmal ilaç at lmamal d r. Devaml infüzyon: Cerrahi giriflimler ve intrakranyal kanamalar için önerilir. Bolus enjeksiyonla istenilen düzey elde edildikten sonra 2-4 IU/kg/saat dozunda infüzyon pompas ile devaml infüzyon yap l rsa yeterli faktör düzeyi sa lanabilir. Faktör konsantreleri kendi suland r c lar ile suland r ld klar takdirde oda s s nda stabilitesini 12 saatten fazla, buzdolab nda ise 3-5 gün korurlar. nfüzyon için SF, dextroz intravenöz tedavi s v lar kullan lmaz. Tablo 4 de çeflitli endikasyonlar için verilmesi gereken faktör miktarlar verilmifltir. 2. Kriyopresipitat ve Taze Donmufl Plazma (TDP): Sosyal güvencesi olmayan hastalar kullanmak durumundad r. TDP nin bir ünitesi yaklafl k 200 ml dir ve içinde 0.8 IU/ml (yaklafl k 160 IU) FVIII bulunur. KRP ise ml hacim içinde IU FVIII ve vwf aktivitesi bulunur. 3. Desmopressin (DDAVP): Hafif hemofili hastalar nda seçilir. lac reçete etmeden önce hastan n cevab test edilmelidir (bkz. von Willebrand hastal ). Etki süresi 6-12 saattir, ayn doz saat aral klarla 3-4 kez tekrarlanabilirse de bazen tekrarlayan dozlarda etkisi azal r veya kaybolur. 4. Traneksamikasit (Transamin): Bir anti-fibrinolitik olan transamin kanama diyatezli hastalarda güçlükle oluflabilen zay f p ht y erimekten korur. Fibrinolizin h zl oldu u oral, gastrointestinal ve uterus kanamalar nda kullan l r. Renal kanamalarda kontrendikedir. Trombofilisi veya tromboz öyküsü olan hastalarda sistemik transamin kullan lmamal d r (bkz. von Willebrand hastal ). 5. Fibrin Glue (Fibrin yap flt r c lar): Liyofilize olarak haz rlanm fl trombin ve fibrinogenden oluflan fibrin yap flt r c lar hemofili hastalar nda her türlü kesi ve operasyonda lokal hemostaz sa lamak için kullan labilir. Özellikle difl çekimlerinde, sünnette ve ortopedik operasyonlarda Fibrin Glue kullan m faktör konsantrelerin miktar n önemli ölçüde azaltmaktad r. Sünnette fibrin glue ve traneksamik asit kullan ld nda 48 saat faktör infüzyonu kanamay önlemek için yeterli olmaktad r. Yurdumuzda Tisseel-Kit (Immuno/Baxter) adl preparat vard r. 78

5 Kal tsal Nedenli Koagülasyon Defektleri Tablo 4. Kanama tiplerine göre önerilen ideal faktör düzeyleri Kanama tipi Hemofili AHemofili B deal düzey Gerekli doz deal düzey Gerekli doz % IU/kg % IU/kg Eklem kanamas Kas içi kanamas (iliopsoas hariç) liopsoas kanamas Hücum tedavisi dame tedavisi Beyin kanamas Hücum tedavisi dame tedavisi Bo az ve boyun Hücum tedavisi dame tedavisi Gastrointestinal Göz içi kanamas Renal kanama Derin laserasyon Cerrahi müdahale Hücum tedavisi dame tedavisi Hemofili B tedavisi Klinik özellikler hemofili-a ile ayn d r. Saf FIX içeren ve vitamin K ya ba- ml di er faktörlerle birlikte FIX içeren preparatlar Tablo 5 de görülmektedir. Bir ünite FIX, FIX düzeyini ancak %1 artt r r. Ancak FIX un yar ömrü FVI- II in 2 kat yani 24 saat civar ndad r. Hemofili A da oldu u gibi faktör temin edemeyen hastalarda ml/kg dozda saatte bir TDP verilebilir. TDP ile FIX un kan düzeyini %15 in üzerine ç karmak güçtür. Fakat hemofili B de kanamalar hemofili A dan daha hafif oldu undan hafif ve orta fliddetteki kanamalar bu doz ile kontrol edilebilmektedir. Traneksamik asit de Hemofili A daki gibi uygulan r. Hemofilide inhibitör sorunu Hemofili hastalar nda inhibitör geliflimi hastal n en önemli komplikasyonlar ndan biridir. nhibitör varl nda gerek akut kanamalar n ve cerrahi giriflimlerin tedavisi zorlaflmakta, gerekse inhibitörün eliminasyonu için maliyet 79

6 Alp Özkan Tablo 5. Türkiye Piyasas nda Bulunan Faktör IX Konsantreleri Piyasa smi Köken Yerli Firma Viral naktivasyon Safl k Factor-IX-LFB LFB/Fransa Er-Kim Solvent / Deterjan + NF Saf FIX Octan ne Octafarma / Avus. Berk Solvent / Deterjan Saf FIX Replenine BPL / ngiltere Sodhan Solvent / Deterjan Saf FIX Mononine Centeon-Behring / ABD Farmatek Monoklonal Saf FIX Kaskadil LFB/Fransa Er-Kim Solvent / Deterjan PCC Koyne-80 Bayer / ABD Biem Kuru s tma PCC PCC: Protrombin kompleksi olup, II-VII-IX-X nolu faktörleri içerir. Saf FIX de ildir. NF: Nanofiltrasyon oldukça yükselmektedir. Her iki durumda da her zaman istenen tedavi yan t sa lanamamakta, hastal a ait morbidite ve mortalite artmaktad r. Hemofili A larda inhibitör s kl %4-28 aras nda de iflirken, hemofili B lerde bu oran %1-4 aras ndad r. A r hemofili olgular nda en az y lda bir kez inhibitör tayini yapmak laz md r. nhibitör geliflmifl olgularda yüksek doz faktör kullan m (normal dozun 2 kat ), protrombin kompleks konsantreleri ve rekombinant Aktive Faktör VII (rfviia) (NovoSeven ) kullan labilir. VON W LLEBRAND HASTALI I Von Willebrand hastal (vwh), kal tsal kanama diyatezlerinin en s k görülenidir. vwh otozomal geçiflli olup yaln z erkeklerde görülen hemofilinin aksine her iki cinsde de görülmektedir. Genetik, klinik ve laboratuvar yönünden son derece heterojen olan bu hastal k, von Willebrand Faktöründeki (vwf) kantitatif veya kalitatif bozukluk sonucu ortaya ç kar. Hastal n 20 den çok tipi tan mlanm fl olup, gerek tedavi yaklafl mlar n n farkl olmas gerekse genetik dan flma yönünden vwh n n tiplerinin ay rdedilmesi önemlidir. VWf nün hemostazda iki önemli görevi vard r: Zedelenen damar duvar nda trombositlerin adezyonu ve agregasyonuna arac l k etmek ve FVIII i tafl - mak. VWf kayma gerilimi yüksek kapiller damarlar n duvar na trombositlerin adezyonu ve bunu izleyen agregasyonu için gereklidir. Bu nedenle vwf nün eksikli inde tipik olarak kapiller damarlardan zengin olan mukozal yüzey ve deri kanamalar görülür. Herhangi bir yara olufltu unda vwf, h zla geçip gitmekte olan trombositleri önce GpIb arac l ile endotele ba lar ve hemen aktive olan trombositlerin membran nda aç a ç kan GpIIb/IIIa ye de ba lanarak hem endotel alt doku ile daha güçlü bir ba lant oluflturur hem de trombosit agregasyonuna neden olarak yara yerinde trombosit t kac oluflmas n sa lar (primer hemostaz). VWf ayn zamanda FVIII:C için tafl y c protein görevi yapmakta olup bu koagülasyon faktörünün aktivitesini stabilize eder. Primer hemostaz oluflurken vwf üzerindeki ba lanma yerine tutunan FVIII in yara yerinde haz r bulundurulmas fibrin oluflumu için kolayl k sa lar. 80

7 Kal tsal Nedenli Koagülasyon Defektleri Tablo 6. VWh tiplerinin klinik ve laboratuvar özellikleri Tip Genetik S kl k FVIII VWf Ristosetin Ristosetin- Plazma geçifl aktivite Antijen Kofaktör Tr-agreg. vwf yap s aktivitesi Tip1 OD 1-30/1000 Azalm fl Azalm fl Azalm fl Azalm fl / Normal %70 i olgular n normal Tip3 OR 0.5-5/milyon %3-10 %1 in alt nda %1in alt nda Cevap yok Görülmez olgular n %5-25 i Tip2A Ço unlukla Olgular n Azalm fl/ Azalm fl / Çok azalm fl Çok azalm fl En büyük OD %10-15 normal normal multimer eksik Tip2B OD Olgular n Azalm fl Azalm fl Azalm fl/ Artm fl En büyük %5 i normal düflük rist. multimer dozuna eksik yan t var Tip2M Ço unlukla Ender De iflken De iflken Azalm fl De iflken Normal OD azalma azalma azalma veya band yap s anomalisi Tip2N OR Ender Azalm fl Normal Normal Normal Normal Platelet tip OD Ender Azalm fl/ Azalm fl/ Azalm fl/ Artm fl En büyük (Psödo) normal normal düflük ristosetin VWf nün kan düzeyi normalde Ü/dlL aras ndad r. Beta adrenerjik uyar larla (epinefrin, DDAVP), steroid tedavisi ile, gebelikte, inflamatuar hastal klarda, atherosklerozda ve vaskülitlerde vwf nün kan düzeyi yükselmektedir.vwh n n birbirinden ay rdedilmesi teknik olarak güç hale gelmifl tipleri ISTH Standardizasyon Komitesince vwf nin kantitatif ve kalitatif anormallikleri olmak üzere 2 ana bafll kta toplanm flt r. 1. VWf nün kantitatif anormallikleri a. Tip 1 vwh: Normal vwf nün k smi eksikli i b. Tip 3 vwh: Normal vwf nün tam eksikli i 2. VWf nün kalitatif anormallikleri a. Tip 2A: GpIb ye ba lanma azalm fl, büyük multimerler eksik b. Tip 2B: GpIb ye ba lanma artm fl, büyük multimerler eksik c. Tip 2M: GpIb ye ba lanma azalm fl, multimerik yap normal d. Tip 2N: FVIII ba lama azalm fl, multimerik yap normal 81

8 Alp Özkan VWh n n tiplerinin klinik ve laboratuvar özellikleri Tablo 6 da özetlenmifltir. VWf geni 12. kromozomda olup 180 kb büyüklü ündedir ve 52 exon içermektedir. Klinik ve Tan sal Özellikler Hemofilideki derin doku kanamalar n n aksine vwh da kanama deri ve mukozal yüzeylerden olur. Kanamalar n tipi ve fliddeti alttaki moleküler bozuklu un tipine göre hafiften a ra kadar de iflir. En s k görülen semptomlar çocukluk ça nda bafllay p genellikle adölesandan sonra azalan veya kaybolan burun kanamalar, derinin ufak travmalarla çabucak çürümesi, difleti ve tonsil kanamalar ile kad nlarda menoraji ve post-partum kanamalar d r. VWh olan kad nlarda menoraji s kl %65-80 oran nda bildirilmifltir. Di er taraftan menoraji nedeni ile jinekoloji kliniklerine baflvuran hastalar n %10-20 sinde vwh saptanmaktad r. Menarchtan bafllayarak tüm fertil dönem boyunca afl r menstruel kanamalar nedeniyle demir eksikli i anemisi s k görülmektedir. Kabaca her adet döneminde 10 dan fazla ped kullan lmas veya büyük ped kullan lma gere i ve buna ra men iç çamafl ra bulaflan kanamalar olmas veya dönem kanamas n n 8 günden fazla sürmesi ve/veya p ht l olmas menorajiyi düflündürür. Hemofiliye benzer eklem ve kas içi kanamalar ile ölümcül olabilen a r mukozal kanamalar Tip3 vwh da görülür. Kanama diyatezi tarama testlerinde mukozal tipte kanama semptomlar ile birlikte uzun PTZ ve kanama zaman ile karfl lafl ld nda vwh olas l düflünülmelidir. Ancak PTZ, FVIII:C düzeyi %40 n alt na düflünce uzad ndan, tip1 vwh l olgular n önemli bir k sm nda ve tip 2A, 2B, 2M olgular n n büyük ço unlu unda normaldir. Bu nedenle vwh tan s koymak için flu tarama testlerine baflvurulur: 1. Trombosit say s ve morfolojisi 2. Kanama zaman 3. VWF:Ag 4. Ristosetinle trombosit agregasyonu (R PA) 5. Ristosetinle kofaktör aktivitesi (RcoF) 6. FVIII:C prokoagülan aktivitesi (FVIII:C). VWh da temel testlerin hepsinin birlikte bozuk oldu u tek durum tip 3 vwh olgular d r. Tip3 olgularda KZ >20 dakika, vwf:ag<%1, FVIII:C <%10, RcoF ölçülebilir de erin alt ndad r. Tip 1 vwh da KZ uzun veya normal olabilir (Bu yüzden son y llarda gelifltirilen PFA-100 sistemikanama zaman n n yerini alm fl olan in vitro bir primer hemostaz testi olup vwh tan s nda %90 n üzerinde duyarl l a sahiptir. Ancak di er hemostaz bozukluklar nda da anormal sonuç verdi inden özgüllü- ü düflüktür). Ancak, FVIII:C, vwf:ag ve RcoF orant l olarak normalin %50 si kadar azalm flt r. FVIII:C ve vwf:ag nin kan grubu, enfeksiyon, menstruel dö- 82

9 Kal tsal Nedenli Koagülasyon Defektleri nem, steroidler, adrenalin, stres, egzersiz vb. gibi faktörlerle de iflmesi nedeniyle flüpheli olgularda testleri 1-2 kez tekrarlamak gerekebilir. VWf:AG ve FVIII:C düzeyleri, kan grubu O olan bireylerde O d fl kan gruplar ndan herhangibirine sahip bireylere göre daha düflük oldu undan test sonuçlar n yorumlarken kan grubu dikkate al nmal d r. Tip 2A ve 2M vwh da KZ uzun, R - PA ve RcoF belirgin azalm fl, vwf:ag ve FVIII:C normal veya normalden hafif düflüktür. Tip 2B de KZ uzun, vwf:ag ve RcoF normal veya hafif düflüktür. Sa lam kontrol ile ayn zamanda yap lan R PA testinde, giderek azalan ristosetin dozlar nda agregasyon cevab incelenir. Normal kontrolde agregasyon oluflturmayan düflük dozlarda, hastan n agregasyon göstermesi tan y koydurur. Tip 2B li hastalar n ço unda devaml veya intermittan trombositopeni vard r. Tip 2N: KZ, vwf:ag, RcoF ve R PA normal, FVIII:C düzeyi vwf:ag den belirgin olarak düflüktür. Kuflkulu olgularda FVIII ba lama ölçülerek tan kesinlefltirilir. VWh tip tayini ile ilgili olarak tan sal algoritm fiekil 1 de verilmifltir. Plazma vwf:ag Yok Tip 3 Var Orant l azalm fl Tip 1 vwf Rco / vwfag Orant s z < 0.7 Tip 2 2B Artm fl R PA FVIII:C/vWfAg <0.5 Azalm fl Yok 2A Büyük multimerler 2N Var 2M fiekil 1. WWh tip tayini algoritmi 83

10 Alp Özkan Tedavi VWh l hastalar n ço unda kanamalar hafif olup, baflta oral kanamalar ve epistaksis olmak üzere ço u mukozal kanamalar virüs bulaflt rma riski olan kan ürünlerinin kullan lmas na gerek olmadan hemostaza yard mc ilaçlarla durdurulabilir. 1. Desmopressin (DDAVP): Tip 1 vwh l olgular n ço u ile tip 2A vwhl hastalar n bir k sm DDAVP ye iyi yan t verirler. Bu hastalarda spontan ve travmatik kanamalar ve minör cerrahi giriflimler için saat aral klarla DDAVP ve birlikte oral transamin verilir. DDAVP Tip 2B vwh da trombositopeniye sebep olabilece inden kullan lmamal veya trombosit say m n yak ndan izleyerek dikkatle kullan lmal d r. Tip 2N li hastalar n DDAVP ye cevaplar az ve k - sa sürelidir. DDAVP Tip 3 vwh olgular n n hepsinde ve Tip 1 vwh n n %15 inde DDAVP ye cevap yoktur. DDAVP kullan lmadan önce mutlaka cevap olup olmad test edilmelidir. DDAVP testi için 0.3 ug/kg dozda DDAVP verilmeden önce ve verildikten 60 dakika sonra kan al narak vwf ve FVIII:C düzeyleri ölçülür. DDAVP nin ülkemizde 4ug/1ml lik 10 ampul içeren Minirin ve 15 ug/1 ml lik tek amp l içeren Octostim isimli preparatlar vard r. IV yolla 0.3 ug/kg dozda cc serum fizyolojik içinde dakikada infüze edilir. Bu ilaçlar IV dozunda subcutan (SC) olarak da verilebilir. SC uygulaman n etkinli i IV yola göre daha azd r ancak ev tedavisinde kullan labilmesi bak m ndan pratik kolayl k sa lar. DDAVP nin nazal sprey formuda Minirin nazal sprey (0.1 mg /ml) olarak mevcuttur. Dozu vücut a rl <50 kg ise 150 ug, >50 kg ise 300 ug d r. DDAVP tekrarlanan dozlarda ödem ve hiponatremi yapabilir. Bu nedenle 2 yafl n alt ndaki çocuklarda ve operasyon s ras nda kullan lmas önerilmemektedir. Gebelikte kullan m hiponatremi ve tromboz e ilimi yönünden risklidir. 2. Traneksemik asit: Türkiyede ve dünyan n pekçok ülkesinde en yayg n olarak kullan lan antifibrinolitik ilaç traneksemik asit dir. Piyasada 250 ve 500 mg ampul ve 250 mg kapsül olarak Transamin olarak bulunan preparat IV, per oral ve lokal olarak kullan labilir. Bir defal k dozu IV yoldan 10 mg/kg, oral yoldan mg/kg olup günde 3 kez tekrarlanabilir. Dil, frenulum ve yanak mukozas nda kesi, tonsil kanamas gibi oral kanamalarda suland r lm fl ampul ile 5 dakika gargara yap l r ve sistemik etkisinden yararlan lmak amac yla yutulur. Burun kanamalar nda burun serum fizyolojik ile temizlenip yerine transamin damlat l r, s k tekrarl yorsa oral yoldan 15 mg/kg dozda günde 3 kez birkaç gün süre ile verilir. 84

11 Kal tsal Nedenli Koagülasyon Defektleri Difl çekimi girflimlerinden önce 10 mg/kg transamin IV olarak 100ml serum fizyolojik içinde verilir, mg/kg x 3/gün dozda 6-8 gün süre ile tedaviye devam edilir. Menstruel kanamalarda 1. gün tek dozda 4 gr veya 4 gün süresince 25 mg/kg dan 3 doz (toplam günlük doz 75 mg/kg) verilir. Gebelik veya do um eylemi s ras nda transamin kullan lmamal d r. 3. VWF / FVIII konsantreleri: VWh lar n n yaklafl k %20 sinde koagülasyon faktörü ile yerine koyma tedavisine gereksinimi olmaktad r. Faktör konsantrelerinin vwh daki hemostaz bozukluklar n düzeltici etkileri multimer da l mlar na göre de iflir. Monoklonal antikorlarla saflaflt r lm fl veya rekombinan FVIII:C konsantrelerinde vwf bulunmad ndan, Tip 3 ve Tip 2N vwh da yar ömürleri 1 saatten azd r ve kullan lmamal d rlar. VWh lar nda tercih edilecek faktör konsantreleri yüksek molekül a rl kl preparatlard r. Ülkemizde bulunan 2 konsantre. Haemate-P (FVIII:C e yak n RcoF aktivitesine sahiptir ve tüm vwh tiplerinde baflar ile kullan labilir) ve VHP-vWf/LFB ( FVIII:C içeri i düflük oldu undan acil tedavide kullan lacaksa beraberinde saat süreyle etkili olacak kadar FVII:C konsantresi de vermek gerekir) dir. (Tablo 7). VWh da önerilen faktör dozlar ve hedeflenen FVIII:C düzeyleri Tablo 8 da verilmifltir. 4. Östrojen: A r uterus kanamalar nda 40 mg konjuge östrojen tek doz IV verilir, kanama devam ediyorsa 6 saatte bir maksimum 4 doz a kadar devam edilebilir. Afl r menstruel kanamalar olan adolesan/genç k zlar ve genç han mlar düzenli olarak do um kontrol haplar kullanabilirler. Tablo 7. Piyasada bulunan vwf konsantreleri Piyasa smi Köken Yerli Firma Viral naktivasyon Safl k Haemate-P Centeon-Behring / ABD Farmatek Pastörizasyon VWF-FVIII VWF-LFB LFB/Fransa Er-Kim Solvent / Deterjan Saf vwf Tablo 8. VWh da önerilen faktör dozlar ve hedeflenen FVIII:C düzeyleri Kanama Tipi Doz ( Ü / kg ) nfüzyon say s stenen düzey Majör giriflim Günde 1 kez yileflme tamamlan ncaya kadar > 50 Ü/dL Minör giriflim Günde 1 kez veya yileflme tamamlan ncaya gün afl r kadar > 30 Ü/dL Difl çekimi Tek doz > 30 Ü/dL en az 12 saat süreyle Spontan kanama Tek doz > 30 Ü/dL 85

12 Alp Özkan 5. Kryopresipitat ve trombosit konsantresi: vwf konsantresine ra men durdurulamayan ciddi mukozal kanamalarda kryopresipitat ile birlikte trombosit konsantresi verilebilir. KAYNAKLAR 1. Gürsel T. Von Willebrand Hastal. VI. Mezuniyet sonras e itim kursu. THD Kongresi Kitapç, , Gürsel T, Kavakl K, Aktu lu G, Y ld z, Kemahl S, Devecio lu Ö, K l nç Y. Hemofili ve von Willebrand Hastal nda Tan ve Tedavi, Er-Kim laç Kavakl K. Hemofili Rehberi Lankowsky p. Hemostasis. In:manuel of Pediatric Hematology and Oncology. Lankowsky P, ed. San Diego, Churchill Livingstone, 2000; Miller D. Coagulation Disorders.In:Blood Diseases of Infancy and Childhood. Millert D, ed. Philadelphia, Mosby, 1995; Özbek N. Hemofili A ve hemofili B. Katk Pediatri Dergisi 1995;