Türk Çocuk Hematoloji Dergisi

Transkript

1 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Yay n Kurulu/Editorial Board Editör Ömer Devecio lu Editör Yard mc lar Tiraje Celkan Duygu Uçkan Çetinkaya Kaan Kavakl Türkan Pat ro lu Sekreter Ünal Ulusoy TPHD YÖNET M KURULU Baflkan: A. Sabri Kemahl II. Baflkan: M. Akif Yeflilipek G. Sekreter: Gülyüz Öztürk Sayman: Z. Y ld z Y ld rmak Üye: Türkan Pat ro lu Üye: Mualla Çetin Üye: Mehmet Ertem LET fi M ADRESLER ED TÖR Prof. Dr. ÖMER DEVEC O LU - Dergi editörü.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/ Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: odeveci@istanbul.edu.tr TPHD OF S Türkoca Cad. stanbul Tabip Odas Binas No: 17/6 PK Ca alo lu/eminönü/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: Tphdofis@yahoo.com Web Adres: Sabri Acar Leyla A ao lu Mehmet Nejat Akar Saadet Akarsu Recep Akda Serap Aksoylar Davut Albayrak Canan Uçar Albayrak Sema Anak Ali Bülent Antmen Yusuf Ziya Aral Gönül Aydo an Hilmi Apak Avni Atay Yeflim Ayd nok Gönül Aydo an Can Balkan Su Gülsün Berrak Betül Biner Özcan Bör Duran Canatan Cengiz Canpolat Tiraje Celkan Ümran Çal flkan Mualla Çetin Nazan Çetingül Duygu Uçkun Çetinkaya Ayhan Da demir Ömer Devecio lu Feride Duru Erol Erduran Mehmet Ertem Tunç F flg n Hüseyin Gülen Fatma Gümrük Ünsal Günay Aytemiz Gürgey Türkiz Gürsel Gülersu rken Savafl Kansoy Mehmet Kantar Ceyda Karadeniz Zeynep Karakafl Deniz Y lmaz Karap nar Kaan Kavakl Rejin Kebudi Sabri Kemahl Yurdanur K l nç Tezer Kutluk Emin Kürekci Ahmet Koç Ülker Koçak Adalet Meral Lale Olcay Nur Olgun Ahmet Faik Öner Hale Ören Nam k Yaflar Özbek Okan Özcan Mehmet Akif Özdemir Ünsal Özgen Hatice Emel Özyürek Sahibi Türk Pediatrik Hematoloji Derne i Turkish Pediatric Hematology Society 3 ayda bir yay nlan r. Gülyüz Öztürk Figen Pekün Türkan Pat ro lu Aziz Polat Nazan Sarper Betül Sevinir Tansu Sipahi Murat Soker Lebriz Yüksel Soycan lgen fiaflmaz Tülin Revide fiayl Nurdan Taçy ld z Atilla Tanyeli A Murat Tuncer Bahattin Tunç Hayri Bozkurt Toksoy Leyla Zümrüt Uysal Emel Ünal Selma Ünal Ayflegül Ünüvar Canan Vergin Nevin Yalman Ifl n Yaprak Nefle Yaral Nilgün Yar fl Gülsan Yavuz dil Yenicesu Mehmet Akif Yeflilipek nci Y ld z Y ld z Y ld rmak Yönetim Yeri: LOGOS YAYINCILIK T C. A.fi. Y ld z Posta Cad. Sinan Apt. No. 36 D. 66/ Gayrettepe- stanbul Tel: (0212) (0212) Fax: (0212) logos@logos.com.tr Yay n Türü: Yayg n Süreli Bask Yeri/Matbaa: LOGOS YAYINCILIK

2 YAZARLARA B LG Çocuk Hematoloji dergisi Türk Pediatrik Hematoloji Derne inin resmi yay n organ d r. Çocuk kan ve kanser hastal klar alan ndaki araflt rmalar, ilginç olgular ve davetli derlemeleri yay nlar. Derginin yay n dili Türkçe'dir. Yaz lar n dergide yer alabilmesi için daha önce baflka bir dergide yay nlanmam fl olmas ve yay nlanmak üzere gönderilmemifl olmas gereklidir. Sunulan yaz yay n kurulu taraf ndan belirlenen en az iki hakem taraf ndan de erlendirilir. Son karar dergi yay n kurulunundur. Yay n kurulu hakem kurulu taraf ndan yay n koflullar na uygun bulunmayan yaz lar yay nlamamak, düzeltmek üzere yazar na geri vermek, biçimce düzenlemek ve düzeltmek ya da k saltmak yetkisindedir. Yay n kurulu bilimsel aç dan yeterli görülen bir yaz n n yay nlanmas n etik nedenlerden dolay reddedebilir. Yaz kabul edildi i takdirde bütün bask haklar (copyright) dergiye geçmifl olur. nsan denekleri üzerindeki çal flmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983'de düzenlenmifl flekline uygun olmal, her denekten bilgilendirilmifl onay ve lokal Etik Kuruldan izin al nm fl olmal d r. Ayr ca çocuklarla ilgili çal flmalarda belirlenmifl kesin etik standartlar olmad ndan yazarlar Arch Dis Child 1978; 54: 441-2'de bildirilen politikay ve çal flmalar n hukuki yönü için Arch Dis Child 1978; 53: ve Lancet 1977; 2: 754-5'de yay nlanan kriterleri benimsemifltir. Yaz m koflullar için Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals bafll alt nda yay nlanan kurallar kabul edilmifltir. Yaz lar n Haz rlanmas Yaz lar orijinali ve 2 fotokopi olmak üzere 3 nüsha fleklinde gönderilmelidir. Beraberinde tüm yaz ve flekilleri içeren bir disket de bulunmal d r. Disket içeri inin yaz s Times New Roman karakteriyle ve 10 punto büyüklü üyle yaz lmal d r. Düzeltme istenen yaz larda, yaz n n düzeltilmifl halini içeren bir disket de tekrar ayr ca gönderilmelidir. Derlemeler en fazla 10, araflt rmalar ise 7 sayfa olmal, olgu bildirileri ise 5 sayfay geçmemelidir. Yaz lar bir baflvuru mektubu ile gönderilmeli ve bu mektubun sonunda tüm yazarlar n imzas bulunmal d r. Yaz lar n sorumlulu u yazarlara aittir. Yaz lar standart dosya ka d na daktilo veya bilgisayar ile, sayfan n sadece bir yüzüne olacak flekilde, iki aral kl olarak yaz lmal, sayfan n her iki kenar nda yaklafl k üçer santim boflluk b rak lmal d r. Yaz lar, bafll k sayfas ndan bafllamak üzere ve sa alt köflede olacak flekilde numaraland r lmal d r. Yaz larda bulunmas gereken k s mlar flunlard r: A) Araflt rmalar için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Gereç ve Yöntem, 6-Bulgular, 7-Tart flma, 8-Kaynaklar, 9-Tablolar, 10-fiekil ve Foto raflar B) Olgu bildirileri için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Olgu bildirisi, 6-Tart flma, 7-Kaynaklar, 8-Tablolar, 9-fiekil ve Foto raflar. Bafll k sayfas : Çal flman n ad Türkçe ve ngilizce, büyük harflerle olacak flekilde alt alta yaz lmal d r. Yazarlar n aç k ad (küçük harf)-soyad (büyük harf), ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum belirtilmelidir. Yaz ile ilgili bilgi (kongrede sunulmufl olmas, herhangi bir kurum deste i, ald ödül vb) varsa belirtilmelidir. Yaz fl lacak yazar n posta adresi ile telefon, faks ve e-posta adresleri yaz lmal d r. Özet: Bafll k sayfas ndan sonra, ayr bir sayfada araflt rma ve derlemeler için en fazla 250 kelimeyi, olgu bildirileri için 100 kelimeyi aflmayan bir özet bulunmal ; özetin amaç, gereç-yöntem, bulgular ve ç kar mlar alt bafll klar olmal d r. Türkçe özetin alt nda ayn düzendeki ngilizce özet yer almal d r. ngilizce özette aim, methods, results, conclusion alt bafll klar olmal d r. Her yaz da özetlerin hemen alt nda Türkçe ve ngilizce 3-10 kelime aras nda anahtar kelime verilmeli, anahtar kelimeler Index Medicus'un konu bafll klar na uygun olmal ve ilk harflerine uygun alfabetik s ralanmal d r. Ana Metin: Girifl, gereç ve yöntem, bulgular ve tart flma bölümlerinden oluflur. Varsa teflekkür yaz s, kaynaklardan önce konulmal d r. Olgu sunumlar : 100 kelimeyi aflmayan bir Türkçe ve ngilizce özetten sonra, en az 3 kelimelik bir anahtar kelimeler k sm içermelidir. Ana metin, olgu/ olgular, tart flma, kaynaklar bölümlerinden oluflmal d r. fiekil ve Foto raflar: Siyah-beyaz ve parlak ka da bas lm fl olmal ve ayr bir zarf içinde herhangi bir ka da yap flt r lmadan gönderilmelidir. Grafikler ve teknik resimler çini mürekkebi ile ayd nger ka d na veya beyaz ka da çizilmeli, ya da bilgisayarda yap lmal d r. fiekil ve foto raflar da üç nüsha fleklinde gönderilmelidir. Her fleklin arkas na fleklin yönü, numaras ve ilk yazar n ismi kurflun kalemle yaz lmal d r. fiekillerin alt yaz lar ayr bir ka da, flekil numaras bildirilerek yaz lmal ve flekil numaralar metin içinde mutlaka belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütülme oran ve boyama tekni i aç klanmal d r. Tablolar: Ayr bir ka da çift aral kl olarak yaz lmal, tablo içinde enine ve boyuna bölme çizgileri kullan lmamal d r. Her tablonun üzerine numara (romen rakkam ile) ve bafll k yaz lmal d r. Tablo numaralar metin içinde mutlaka kullan lmal - d r. Kaynaklar n yaz l fl : Kaynaklar yaz da geçifl s ras na göre numaraland r lmal ve numaralar parantez içinde olarak, cümle sonunda veya cümle içinde araflt r c ismi varsa bu isimden hemen sonra yaz lmal - d r. Dergi isimleri Index Medicus'a uygun olarak k salt lmal d r. Yazar isimleri alt y geçiyorsa, ilk üç isim yaz lmal ve sonunda Türkçe kaynaklarda "ve ark.", yabanc dildeki kaynaklarda "et al" kelimeleri eklenmelidir. Örnek: Pizzo PA, Rubin M, Freifeld A, Walsh TJ. Child with cancer and infection. II. Nonbacterial infections. J Pediatr 1991; 119: Yazar verilmemiflse kaynak afla daki gibi yaz lmal d r. Örnek: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). BMJ 1981; 283: 628.

3 Kaynak kitap ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatic Hematology 3rd ed. Massachusetts: Blackwell, 2006: Kaynak kitap içinde bölüme ait ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Shahlaee AH, Arceci RJ. Histiocytic disorders In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Pediatic Hematology third ed. Massachusetts:Blackwell, 2006: K saltmalar Bafll k ve özette k saltma kullan lmamal d r. Metin içinde k - saltma ilk kez kullan ld nda önüne kelime veya kelimeler grubunun tümü aç k olarak yaz lm fl bulunmal d r. Yaz flma adresi: Prof. Dr. Ömer Devecio lu.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: odeveci@istanbul.edu.tr Yazarlar için"kontrol Listesi": 1) Tüm yazarlar n imzalad baflvuru mektubu 2) Yaz n n 3 kopyas (bafll k sayfas ndan itibaren numaraland - r lmal d r) * Bafll k sayfas (Çal flman n Türkçe ve ngilizce ad, yazarlar n aç k ad, ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum, yaz fl lacak yazar n posta adresi, telefon ve faks numaras, adresi) * Türkçe ve ngilizce özet (anahtar kelimeleri ile birlikte) * Girifl * Gereç ve Yöntemler * Bulgular * Tart flma * Kaynaklar * Tablolar * fiekil ve foto raflar 3) Yaz y flekil ve tablolar ile birlikte içeren bir disket (disket üzerinde çal flman n ad ve ilk yazar n ad bulunmal d r).

4 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Ç NDEK LER / 1 mmün Trombositopenik Purpura: Nas l Tedavi Edelim? Lale OLCAY... Trombosit Fonksiyon Testleri: Nas l De erlendirilmeli? Kaan KAVAKLI... Trombosit Fonksiyon Bozuklu u Hilmi APAK... Tromboz Biyolojisi Tansu S PAH... Çocukluk Ça Trombozlar nda Trombolitik Tedavi Ayflegül ÜNÜVAR... Hemofagositik Lenfohistiositoz (HLH) Hastal Aytemiz GÜRGEY... Glukoz 6 Fosfat Dehidrogenaz (G6PD) Enzim Eksikli i lgen fiafimaz... Herediter Sferositoz Feride DURU... Talasemide Akraba D fl Vericiden Kök Hücre Nakli Alphan KÜPES Z... Donör Sa lanamayan Talasemi li Olgularda Yaklafl m m z Ne Olmal d r? Sema ANAK... Demirin Plazmadan Mitokondriye Yolculu u Nam k ÖZBEK... Demir Deste i Gerekli mi? A. Avni ATAY... Kobalamin Eksikli i Erol ERDURAN... Trombosit Transfüzyonuna Yan ts zl k Talia LER Türk Pediatrik Hematoloji Dergisi üç ayda bir (y lda 4 say ) olarak yay nlan r. Bu dergide yay mlanan yaz lar n telif haklar Logos Yay nc l k Tic. A.fi. ye ait olup, yay nc n n yaz l izni olmadan hiçbir flekilde tümü veya herhangi bir bölümü kopya edilemez, herhangi bir dilde tamamen veya k smen yay nlanamaz. Bu dergi Acid Free (Alkali) ka da bas lmaktad r. / This journal is printed on Acid-Free paper

5 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Ç NDEK LER / 2 Eritrosit Transfüzyonuna Cevaps zl k dil YEN CESU... Çocuklar Üzerinde Yap lan Biyomedikal Araflt rmalarda Etik Türkiz GÜRSEL... Akut Lösemi ve Rölaps Biyolojisi Emin KANSU... Lösemilerde Farmakogenetik Musa KARAKÜKÇÜ... Akut Lösemilerde Sitogenetik ve Moleküler Geneti in Önemi Ajlan TÜKÜN... Relaps Akut Lenfoblastik Lösemili Hastan n Yönetimi Hale ÖREN... Lösemilerde Transplantasyon Yönetimi: Endikasyon? Ne Zaman? Nerede? Buket ERER Del CASTELLO... BFM Nüks All Protokolleri Lebriz YÜKSEL SOYCAN... Relaps ve Rezistan Akut Lenfoblastik Lösemi Tedavisinde St. Jude Tedavi Protokolü Selin AYTAÇ

6 ED TÖRDEN 2009 y l n n bu ilk say s n GATA Pediatrik Hematoloji Bilim Dal n n baflkanl nda Ankara da gerçeklefltirilen 7. ulusal pediatrik hematoloji kongresi konuflma metinlerine ay rm fl bulunuyoruz. Özenle haz rlanm fl konuflma metinleri için hepinize teflekkür ederim. Kongre konular 9 ana bafll k alt nda toplanm fl olup her bir konuda konusunun uzman arkadafllar m z bizlere en son bilgileri içeren konferanslar verecekler ve çeflitli panellerde son derece faydal tart flmalar yap lacakt r. Trombositlerin say sal ve fonksiyonel bozukluklar oturumunda çocukluk ça n n ITP olgular n n tedavisindeki güncel yaklafl mlar ele al nm fl, trombosit fonksiyon bozuklu una yönelik yap lmas gereken testlerin nas l de erlendirilmesi gerekti i olgularla anlat lm fl ve trombosit fonksiyon bozuklu unun Türkiye verileri ortaya konmufltur. Trombozda genetik, biyoloji ve tedavi panelinde trombozun genetik temeli, tromboza yatk nl k oluflturan risk faktörleri, tromboz biyolojisindeki yenilikler tart fl lm fl, tromboz olgular nda yap lmas gereken testler ve tedavi yaklafl mlar anlat lm flt r. Enzimopatiler ve membran bozukluklar oturumunda herediter sferositoz ve G6PD eksikli i gözden geçirilmifl olup hemoglobinopatiler oturumunda ise talasemilerde kök hücre transplantasyon uygulama stratejileri de dahil olmak üzere tüm yönleriyle ele al nm flt r. Nutrisyonel anemiler oturumu demir, vitamin B12 ve folat eksikliklerine ayr lm flt r. Özellikle demirin emilimden sonra yaflad seyir ve mitokondri içindeki olaylar ayr nt l olarak gözden geçirilmifltir. Transfüzyon t bb nda s k karfl lafl lan sorunlar oturumunda ise eritrosit ve trombosit transfüzyonuna yan ts zl k konular klinik gereksinimlere cevap verecek flekilde anlat lm flt r. Lösemiler ile ilgili oturumlarda ise lösemilerin biyolojisi ve farmakogeneti i ayr nt lar ile ele al nm fl, sitogenetik ve moleküler geneti in önemi üzerinde durulmufltur. Relaps lösemi olgular n n yönetimi ve rezistan lösemilerde güncel tedavi yaklafl mlar da son geliflmeleri içine alacak flekilde sunulmufltur. Bizler için her yönüyle çok güzel bir kongre haz rlayan Türk Pediatrik Hematoloji Derne i Yönetim Kuruluna ve baflta Prof. Dr. A. Emin Kürekçi olmak üzere GATA Pediatrik Hematoloji Bilim Dal na çok teflekkür ederek sözlerimi tamaml yor ve faydal bir kongre olmas n diliyorum. Prof. Dr. Ömer Devecio lu

7 MMÜN TROMBOS TOPEN K PURPURA: NASIL TEDAV EDEL M? Dr. Lale OLCAY T.C Sa l k Bakanl Ankara Onkoloji Hastanesi Pediatrik Hematoloji Klini i mmün trombositopenik purpuran n ( TP) tedavisi hastal n akut ve kronik olufluna ve kanaman n özelliklerine göre de iflmektedir. Burada, akut ve kronik TP de kabul gören tedavi yöntemleri ve yeni tedavi seçenekleri gözden geçirilecektir. Akut TP Tedavisi Tedavi Verilmeli mi? Akut TP'li çocuklar n % 93'ünün, tedavi verilmeden de tam olarak düzelmesi, hayat tehdit eden kanama riskinin (kafa içi kanama K K) düflük (yaklafl k %3) olmas, tedavi ile K K riskinin azald n aç kça gösteren herhangi bir çal flma bulunmamas, K K geçiren birkaç TP li çocuk hastan n, bu s rada tedavi al yor olmas ve tüm tedavilerin de yan etkilerinin olmas, tedavi verilerek, kronik TP gelifliminin önlenip önlenmedi i konusunda yeterli çal flma olmamas nedenleri ile akut TP'de tedavi verilip verilmemesi konusu tart flma konusudur (1-6). Ancak, tedavi verilmeyen hastalarda trombosit say s, glukokortikoid (GK) ve iv IgG verilen hastalara göre geç yükselir (tedavi verilmeyenlerde trombosit say s median 16. günde /mm 3 'ün üzerine ç karken, prednizolon tedavisi ile bu düzeye 4. günde (4 mg/kg/gün x 7 gün, sonra azalt larak kesim) eriflilir (2). ngiliz Hematoloji Standartlar Komitesi Çal flma Grubunun önergesinde akut TP hastalar - n n, yaln zca trombosit say s de il, cilt bulgular yan s ra di er klinik belirtileri de dikkate al narak tedavi edilmesi önerilmektedir. Bu çal flma grubu, belirtileri hafif olan akut TP hastalar n n, trombosit say s ne olursa olsun, destek tedavisi ve 24 saat ba lant kurabilece i yer temini ile takibinin uygun oldu unu belirtmektedir (7). Buna dayanarak, akut TP hastalar nda tedavi, belirgin hemorajisi olan ve trombosit say s /mm 3 ün alt nda olan veya trombosit say s ne olursa olsun organ yetmezli i olan veya hayat tehdit eden kanamas olan hastalarda yap lmal d r (1). Amerikan Hematoloji Birli i'nin trombosit say s ve hemorajilerin fliddetine göre önerdi i tedavi flemas Tablo I, II ve III de verilmifltir (2). Hastan n gözlem ve izlemi Hastaya antikoagülan veya antiplatelet ilaç almamas, intramusküler enjeksiyon yapt rmamas, afl veya desensitizasyondan kaç nmas önerilir. Trombositopeni ve kanaman n derecesine göre aktivite k s tlamas yap l r. Özellikle mukoza ve fundus kanamas olanlar n yüzme veya yürüme d fl nda spor yapmamas, yüzerken suya dalmamas önerilir. Ciddi trombositopenisi olanlarda günlük; belirti ve bulgular hafif olanlarda, bafllang çta haftal k, daha sonra ayl k ve giderek daha seyrek olarak trombosit say m yap lmal d r. Daha önce asemptoma- 7

8 Tablo 1. Çocukluk TP sinde bafllang ç tedavisi I*. Trombosit say s <20 000/mm 3 ) belirtiler Uygun Olan Tedavi Uygun Olmayan Tedavi Belirti yok Minör purpura iv IgG (f g/kgx1 gün) Yüksek doz oral GK Tedavi vermemek (trombosit<10 000/mm3 ise) Yayg n mukoza hemorajisi ( slak purpura) iv IgG (1 g/kg x 1 gün) Hospitalizasyon Tedavi vermemek iv IgG (toplam 2 g/kg, 2-5 gün içinde) YDGK Hayat tehdit eden kanama Hospitalizasyon iv IgG (1 g/kg x 1 gün) YGGK iv iv IgG (toplam 2 g/kg, 2-5 gün içinde) YDGK oral Tedavi vermemek) Tablo 2. Çocukluk TP sinde bafllang ç tedavisi II*. Trombosit say s /mm 3 ) Belirtiler Uygun Olan Tedavi Uygun Olmayan Tedavi Belirti yok Tedavi vermemek YDGK-iv Hospitalizasyon Minör purpura YDGK, iv Yayg n mukoza hemorajisi ( slak purpura) Tedavi vermemek Hayat tehdit eden kanama Hospitalizasyon, iv IgG (1 g/kg x 1 g) Tedavi vermemek iv IgG (toplam 2 g/kg, 2-5 günde) YDGK (oral, iv) tik olan bir çocukta petefli geliflmesi, yeni bir TP ata n düflündürmelidir. Yeni ataklar, megakaryopoiesisin azald viral bir enfeksiyonla birlikte olabilir. Ancak, k zam k enfeksiyonu sonras nda geçici olarak remisyona giren iki kronik TP vakas bildirilmifltir (3). Standart Tedavi Trombosit say s n n acil yükseltilmesini gerektiren ve afla da ayr nt lar ile anlat lan koflullar n bulunmad durumlarda, standart tedaviler uygulan r. Bafllang çta intravenöz IgG veya steroid kullan lmaktad r. Bu tedavilerden birinin di erine üstünlü ü gösterilememifltir; ancak ivigg'ye trombosit cevab, konvansiyonel doz steroidden daha h zl ve megadoz metil prednizolonunkine efltir (6). 8

9 Tablo 3. Çocukluk TP sinde bafllang ç tedavisi III*. Trombosit say s /mm 3 ) Belirtiler Uygun Olan Tedavi Uygun Olmayan Tedavi Belirti yok Tedavi vermemek iv IgG (toplam 2 g/kg, 2-5 g içinde), ivigg (1 g/kg x 1 g), Anti-D, YDGK iv, Hospitalizasyon, KDGK oral, GK konvansiyonel doz, oral Minör purpura Tedavi vermemek ivigg (toplam 2 g/kg, 2-5 g içinde), ivigg (1 g/kg x 1 g), Anti-D, YDGK, iv, Hospitalizasyon, YDGK oral, GK konvansiyonel doz, oral Yayg n mukoza hemorajisi ( slak purpura) Tedavi vermemek, YDGK, iv, Anti-D Hayat tehdit eden kanama Hospitalizasyon iv IgG (1 g/kg x 1 g) YDGK oral Tedavi vermemek Anti-D iv IgG (toplam 2 g/kg, 2-5 günde) YD GK iv *Tedavi vermemek, dikkatli gözlemin gerekti ine iflaret eder. Kanama için yüksek risk faktörleri bulunan hastalara (yüksek tansiyon, ülser, hareketli hayat) tedavi verilmemesi uygun de ildir. Bu konudaki trombosit s n r konusunda görüfl birli i yoktur (Trombosit say s <10 000/mm 3 oldu unda verilmesini önerenler oldu u gibi, /mm 3 de verilmesini önerenler de vard r. K saltmalar: GK: Glukokortikoid, YDGK: Yüksek doz glukokortikoid ivigg: intravenöz immünglobulin G. Glukokortikoidler (GK) GK'lerin TP üzerine etkisi birden fazla yolla olur. Kanama belirtileri, trombosit say s nda art fl olmadan önce azal r. GK'ler, vasküler stabiliteyi artt r r, trombositopeni ile iliflkili olan endotel anomalilerini düzeltir. Bu etki, çok düflük dozla (0.1 mg/kg/g) bile sa lanabilir. GK'lerin etkisi ile antitrombosit antikorlar n yap m azal r, opsonize olmufl trombositlerin klirensi azal r ve bu yolla trombosit yaflam süresi uzar. GK'ler farkl tedavi rejimlerinin parças olarak flu flekillerde kullan l r: 1) Prednizolon uygulamas a) Geleneksel doz: mg/kg/g veya 60 mg/m 2 /g, yaklafl k 21 gün süre ile, oral yolla verilir (2). Etkisi, 12. günde en yüksek düzeye ulafl r. Steroid yaklafl k 3 hafta verilir ve 1-2 hafta süre içinde doz azalt l r. ngiliz tedavi rehberi (7) prednizolonun, yan etkileri nedeni ile trombosit say s na bak lmaks z n en fazla 2-3 hafta verilmesini önermektedir. Doz azalt l rken trombosit say s nda düflüfl görülür; bu normal olup tedaviye yeniden bafllanmas n gerektirmez. Ancak, bu s rada trombosit say s ndaki düflüfl ciddi ise ve kanama belirti ve bulgular varsa, baflka bir tedaviye geçilmelidir. Uzun süreli steroid tedavisinin, baz olgularda trombosit yap m n bask lad da bildirilmifltir (3). Bunun yan s ra, düflük doz prednizolonun (0.25 mg/kg/g 21 gün süre ile) da verilebilece i bildirilmifltir (7). Çocukluk ça TP sinde yap lm fl olan iki randomize çal flma vard r. Sartorius un (1) yapt birinci çal flmada (1984), 10 ay-14 yafl aras nda tan alm fl olan 73 çocuk hasta oral prednizolon (60 mg/m 2 /g x21 g) veya plasebo almak üzere randomize edilmifltir. 9

10 KS alan hastalardaki trombosit cevab, belirgin biçimde daha h zl olmufl ve hastalar n %90 nda tedavinin ilk 10 gününde trombosit say s /mm 3 ün üzerine ç karken, plasebo grubundaki hastalar n %45 inde bu sa lanabilmifltir (1). Buchanon ve Holtkamp n (1) yapt ikinci çal flmada, 27 akut TP li çocuk hasta oral prednizolon alan (2 mg/kg/g x14 g, 21. güne kadar azalt larak kesilmek üzere) ve plasebo grubu olarak ikiye ayr lm fl. Burada tedavi alan grupta, ancak tedavinin 7. gününde elde edilen trombosit say s di er gruba göre yüksek, kanama dereceleri daha düflük ve kanama zamanlar daha k sa bulunmufl. Çocukluk ça TP sinde konvansiyonel doz oral KS ile erken yararlan m n s n rl oldu unu göstermektedir (1). b) Yüksek doz: Prednizolon, 4 mg/kg/g, oral yolla, 7 gün süre ile verilir; daha sonra doz azalt larak 21. günde kesilir (1,2). Trombosit say s, median 4.günde /mm 3 'ün üzerine ç - kar. lk 7 günde sa lanan trombosit say s, iv IgG ile sa lanana eflitir (1). Bir grup araflt r c 6-8 mg/kg x 3 gün (veya trombosit say s >20 000/mm 3 oluncaya kadar) oral prednizolon uygulad 9 akut TP hastalar nda /mm 3 lük trombosit say s na ulaflmak için geçmesi gereken median süreyi gün (1-3 gün) olarak saptam flt r. Baz araflt r c lar, akut TP hastalar na oral prednizolon (4 mg/kg/g x 4 gün; azaltma yapmaks z n) uygulam fl, trombosit say s 20000/mm 3 ün alt nda olan hastalar n %83 ünde KS in ilk 48 saati içinde trombosit say s n n /mm 3 ün üzerine ç kt saptanm flt r (1). Düflük doz prednizolon (1-2 mg/kg/g) ile yüksek doz prednizolonu (4 mg/kg/g ve üzeri) karfl laflt ran karfl laflt rmal çal flma yoktur (7). 2) Yüksek doz metil prednizolon: Trombosit say s nda oral prednizolona göre daha h zl bir yükselme sa lan r. Metil prednizolonu 30 mg/kg/g dozuyla 20 dakika süreyle, üç gün boyunca veren merkezler vard r (8-11). Tedavi baflar s n n eriflkin hastalarda iv IgG tedavisine efl oldu u bildirilmifltir (10,12). Özsoylu ve ark. (10) taraf ndan, oral megadoz metilprednizolon (30 mg/kg/g dozuyla üç gün, 20 mg/kg/g dozuyla dört gün oral yolla) veya iv IgG (0.4 g/kg x 5 g) almak üzere randomize edilen 20 hastada, her iki grupta da hastalar n %80 inde trombosit say s n n ilk 72 saat içinde /mm 3 ün üzerine ç kt saptanm flt r. Her dozun sabah saat 9.00'dan önce al nmas söylenmektedir. Tedavinin ilk dört günü içinde trombosit say s /mm 3 'ün üzerine ç kmakta ve antitrombosit antikor düzeyinde düflüfl olmaktad r. Oral yolla verildi inde de ayn etkinin ortaya ç kt görülmektedir (10). Bölümümüzde, özellikle trombosit say s n n h zla yükseltilmesi gereken vakalarda ilk tercih edilen tedavi biçimidir. Bu kürler, 30. gündeki trombosit say s /mm 3 ün alt nda ise ayda bir kez olmak üzere 6 ay uygulanabilmektedir (13). Hoff ve Ritchey (1) 21 akut TP hastas na metilprednizolon (30 mg/kg x 3 gün, maksimum 1 g, iv) uygulam fl ve trombosit say s n n 20000/mm 3 ün üzerine geçmesi için gerekli median süreyi 24 saat olarak saptam flt r. Hastalar n %48 inde (10 çocuk) geçici glukozüri saptanm fl, ancak hiçbirinde hiperglisemi geliflmemifltir. Jayabose ve ark. (1) akut TP li 20 çocuk hastaya iv metil prednizolon (5 mg/kg/g/4, iv) uygulam fl; 48. saatte hastalar n %90 nda trombosit say s n n 20000/mm 3 ün üzerine ç kt - n, 72. saatte ise tüm hastalar n trombosit say s n n bu hemostatik efli in üzerine ç kt n göstermifltir. 10

11 Akut çocukluk ça TP sinde yüksek doz metil prednizolon ile iv IgG nin birlikte kullan m sonucunda yarar sa lan lan kontrollü olmayan küçük çal flmalar da bulunmaktad r (14). 3) Yüksek doz deksametazon: Tedaviye cevaps z olan baz eriflkin kronik TP olgular nda, intermittan kullan m ndan yarar görülmüfl ise de (15), etkisizli ini gösteren yay nlar da vard r (16). Çocuklarda ise etkinli i, eriflkindekinden daha azd r. Yüksek doz deksametazon uygulanan 11 çocuk hastaya uygulanan 41 tedavi döngüsünde, çocuklar n %78 inde trombosit say s n n ilk 72 saat içinde /mm 3 ün üzerine yükseldi i gösterilmifltir (7). Glukokortikoidlerin ciddi yan etkileri genellikle bir ay geçen kullan mlardan sonra ortaya ç - kar. Büyüme gerili i, osteoporoz, hiperglisemi, psödotümör serebri, katarakt, hipertansiyon, s v retansiyonu, psikoz, akne, kushingoid yüz görünümü görülebilir (3). Akut TP li çocuklara KS tedavisi uygulanmas na karar verilecek olursa, k sa sürede klinik olarak anlaml bir düzeye ulafl laca ndan ve uzun süreli KS yan etkilerinden korunma sa layaca ndan ötürü, yüksek doz KS reçetelerini kullanmak ak ll cad r (1). ngiliz tedavi rehberi (7) mukoza kanamas veya yayg n cilt kanamas olan hastalarda k sa süreli (en fazla 4 gün) yüksek doz prednizolon (4 mg/kg/g) önermektedir. ntravenöz mmünglobulin (iv IgG) D flar dan iv IgG verilerek, dolafl mdaki konsantrasyonu 2-3 kat artt r lan IgG'nin, RES deki özellikle dalaktaki makrofajlar üzerindeki Fc reseptörüne ba lanmas sa lan r. Bu flekilde, trombositler, opsonize olmufl olsalar bile, makrofajlar taraf ndan fagosite edilemezler. IgG'nin ikinci etkisini, IgG solüsyonu içinde bulunan anti-idiotipik antikorlar n dolafl mdaki antikorlara ba lanarak, onlar etkisiz hale getirmesi ve otoantikor yapan B lenfositlerini bask lamas yolu ile göstermifl olabilece i bildirilmifltir (3). Çocukluk ça ndaki TP'de bafllang ç tedavisi olarak verilen iv IgG ile sa lanan trombosit say s ndaki yükselme, tedavi verilmeyerek veya GK verilerek sa lanan yükselmeden daha çabuk olmaktad r (2,3,6,7). Bizim klini imizde ise, bu tedavi, pahal olmas nedeni ile, kortikosteroide yan t al namayan vakalarda kullan lmaktad r. Blanchette ve ark. (1) 1993 de, trombosit say s /mm 3 ün alt nda olan 53 akut TP üzerinde yapt klar bir çal flmada hastalar iv IgG (1 g/kgx2 gün), oral prednison (4 mg/kg/g x 7g, dozu azaltarak 21. günde ilac kesecek flekilde) alan ve tedavisi bir grup olarak randomize etmifller ve trombosit say - s n daha h zl biçimde /mm 3 e ç karmada, prednizon ve iv IgG nin, tedavisiz gruba göre eflit derecede üstün oldu unu; iv IgG nin ise trombosit say s n prednizolon grubuna göre daha h zl biçimde /mm 3 ün üzerine ç kard tesbit edilmifllerdir. Trombosit say s ndaki ortalama art fl, ilk 24 saatte /mm 3 'ün üzerinde, ortalama trombosit say s pik de eri ise /mm 3 olarak (6), 8.günde olmaktad r (10). Bu tedavi kafa içi kanama riski en yüksek olan hastalarda, kombinasyon tedavisinin bir parças olarak kullan labilir (Tablo IV). TP'li çocuk hastalarda ivigg cevab intravenöz yüksek doz metil prednizolona verilen yan ta efl bulunmufltur (10,12). Eski y llarda 400 mg/kg/g dozuyla 5 gün veya 1 gr /kg/g dozuyla 2 gün olmak üzere toplam 2 gr/kg kullan lan iv IgG'nin, günümüzde, yeterli cevap sa land için, 1 gr/kg x 1 g veya 400 mg/kg/g x 2 g dozlar ile kullan lmas önerilmektedir (2,7). Daha yüksek dozda (2 g/kg) rastlanan yan etkiler daha fazlad r (2). Nitekim bir Kanada çal flmas nda, iv IgG (1g/kg 11

12 x 2gün ile 0.8 g/kg/g tek doz), oral prednizon (4 mg/kg/g x 7 g, doz azalt larak 21.gün kesilecek flekilde) ve kan grubu Rh+ olan hastalarda iv anti-d (25 µg/kg x 2 gün üst üste) karfl laflt r lm flt r (1). Düflük doz iv IgG (0.8 g/kg/g tek doz), daha yüksek doz (1 g/kg x 2 gün) iv IgG kadar etkili oldu u, her iki iv IgG reçetesinin de antid den üstün oldu u saptanm flt r, üstünlük ölçütü, belirli bir zaman diliminde trombosit say s n n /mm 3 ün üzerine ç kmas olarak de erlendirilmifltir. Bir baflka küçük çal flma, 250, 400 veya 500 mg/kg/g x 2 g lük uygulamalar n trombosit say s n /mm 3 e ç karmada etkili oldu unu göstermifltir (7). ngiliz tedavi rehberi (7) ve baz araflt rmac lar, iv IgG nin trombosit say s n n acil olarak yükseltilmesi gereken ciddi kanamalar için s n rlanmas n önerirken, Amerikan tedavi rehberi, daha basit kanamalarda da önerebilmektedir (Tablo I). Ülkemizde de ilac n yüksek maliyeti kullan m ve endikasyon k s tlamas n zorunlu k lmaktad r. Yan etkileri, % oran nda görülür. Genellikle hafif olup, bafla r s, s rt a r s, bulant, atefl gibi hafif etkiler yan s ra, aseptik menenjit, alloimmün hemoliz, nötropeni, hepatit C enfeksiyonu görülebilir (2). Ciddi bafl a r s ve aseptik menenjitin, IgM anti-gpib antitrombosit antikoru bulunanlarda daha s k oldu u bildirilmifltir. En ciddi yan etki olan anaflaksi, IgA's tamamen eksik olan hastalarda, ikinci IgG infüzyonundan sonra görülebilir. Bunun nedeni, baz preperatlar n az miktarda IgA tafl mas d r (3). Lipid kapl HIV, HC virüslerini inaktive etmek için ileri teknolojiler uygulanmaktad r. Anti Rh(D) Rh + hastalarda etki eder. Antikor ile kaplanm fl otolog eritrositler RES hücrelerince temizlenirken, RES hücrelerinin Fc reseptörleri doldurulmufl oldu undan, antikorla kapl trombositler, ayn hücreler taraf ndan fagosite edilemezler. Splenektomi geçirmemifl olan hastalar Anti D'ye daha iyi yan t verirler (3); splenektomi geçirmifl olan hastalar konvansiyonel anti-d ye yan t vermez (17). Çocuklar n anti-d ye verdi i cevap, eriflkinlerinkinden daha iyidir. Anti-D ye cevap verenler daha sonraki anti-d tedavilerine de yan t verirler (17). Trombosit say s nda, anti Rh(D) ile sa lanan yükselme zaman n n GK (prednizolon 1-2 mg/kg) ve ivigg ( gr/kg) ile sa lanana göre hafifçe daha uzun oldu u gösterilmifltir (çocuklarda 25 µg/kg x 2 g) (6). Standart doz anti Rh(D) tedavisi ile (40-50 µg/kg) trombosit say s ortalama 72 saat içinde belirgin biçimde yükselir. Ancak 75 µg/kg dozu ile verilen anti Rh(D)'nin TP hastalar n n ço unda acil (bir gece içinde) yükselme sa lad da bildirilmifltir (18). Yetgin ve ark. (19), 75 ug anti-d uygulanan sekiz hastan n alt - s nda (%75) hastalardaki trombosit say s n n 2 saat içinde /mm 3 ün üzerine ç kt n göstermifltir. Tarantino ve ark. (20) çocuklarda iv anti-d (50 µg/kg ve 75 µg/kg) ve iv IgG (0,8 g/kg) uygulamalar n karfl laflt rd klar çal flmalar nda ilk 24 saat içinde trombosit say s /mm 3 ün üzerine ç kan olgular karfl laflt rm fllar ve anti-d nin etki yönünden 75 µg/kg dozu ile uyguland nda, 50 µg/kg ile uygulanandan daha etkin ve iv IgG e (0.8 g/kg) efl oldu unu göstermifllerdir. Newman ve ark. (18), 75 µg/kg dozuyla uygulanan anti-d nin, 50 µg/kg dozuyla yap lan uygulamalara göre daha yüksek trombosit say s elde edilmesini sa lad ve sa lanan bu yüksekli in daha uzun sürdü ünü göstermifllerdir (1. gün: s rayla /mm 3 e karfl 7500/mm 3 ; 7.gün: /mm 3 e karfl /mm 3 ). Yetgin ve ark. (19), 30 kronik TP hastas nda, anti-d yi 50 µg//kg 3 gün üst üste kullanm fl, 75 µg/kg tek doz olarak yap lan uygulama ile karfl laflt r ld nda, trombosit say s nda birinci gün sa lanan yüksekli in 75 µg/kg dozu uygulanan hastalarda anlaml biçimde daha fazla, birinci hafta- 12

13 da trombosit say s nda sa lanan yüksekli in, her iki grupta da benzer ikinci ve üçüncü haftalarda sa lanan yüksekli in ise 50 µg/kg x 3 gün verilen grupta anlaml biçimde daha fazla oldu unu göstermifllerdir. Iv IgG nin aksine, düflük doz anti-d nin etkisi olmad gösterilmifltir (7). Anti-Rh (D)'nin trombosit say s n akut ve kronik TP'li çocuklar n % 80'inde yükseltti i, cevab n genellikle geçici olup, median 5 hafta sürdü ü gösterilmifltir (2). Kronik TP'de, bu ilac 3-4 haftada bir veren merkezler vard r (21,22). Atefl, titreme, bulant, kusma gibi erken yan etkiler, yüksek doz anti-d den sonra (75 µg/kg), düflük doz (50 µg/kg) uygulamalar nda oldu undan daha s kt r; bu etkiler pro-inflamatuvar sitokinlerin/kemokinlerin sal n m na ba l d r. Tedavi öncesi asetominofen ve kortikosteroid uygulamas ile bu etkiler önlenebilir (1). En s k rastlanan di er bir yan etki Rh (D) + hastalarda alloimmün hemoliz sonucu, 1-2 hafta içinde geliflen geçici Hb düflüflüdür (0.5-2 gr/dl); 21 güne kadar düzelir. Scaradavou ve ark (17) n n çal flmas na göre 7.gündeki ortalama Hb düflüflü 0.8 g/dl dir ve hastalar n sadece %16 s ndaki Hb düflüflü 2.1 g/dl den fazlad r. Yetgin ve ark. (19), anti-d uygulad klar 30 kronik TP hastas n n %13.3 ünde hemoliz saptam fl, bu hastalar n hiçbirinde yeniden yap lan uygulamalar sonras nda hemoglobinüri görülmemifltir. Anemi, genellikle kan transfüzyonu gerektirecek fliddette de ildir (2). Nadir olarak, D K ve ani ve ciddi intravasküler hemoliz görülmüfltür (23,24). Anti-D dozunun 50 µg/kg dan 75 µg/kg a ç kar lmas ile hemolizde art fl bildirilmemifltir. Bu nedenle çocukl k ça TP sinde 50 de il, do rudan 75 µg/kg l k tek doz tedavi, standart tedavi olarak uygulanabilir (1). Bafllang ç Tedavisinde Baflar s zl k Baz hastalar, ivigg veya GK ile verilen bafllang ç tedavisine yan t vermezler; ancak bu oran bilinmemektedir. Bu hastalar n bir k sm nda, trombositopeniden hücresel immün mekanizmalar n sorumlu oldu u düflünülüyorsa da, bu cevaps zl n nedeni tam bilinmemektedir. Kanama bulgular yoksa, hastalar gözlenerek ve aktivite k s tlamas yap larak ilaç verilmeden izlenirler. natç ve hafif kanama belirtileri varsa Prednizolon 0,1 mg/kg/g a zdan verilebilir. Hayat tehdit eden kanamalarda Tablo IV te sözü edilen tedavi yöntemlerine baflvurulmal d r (3). Bafllang ç tedavisinden sonra görülen tekrarlar Kortikosteroid veya iv gg ile bafllang çta artan trombosit say s ço u hastada 2-3 hafta içinde yeniden azal r. Bu hastalar, bafllang çta verilen tedaviye yeniden cevap verme e ilimindedir. ntermittan tek booster doz IgG (1 gr/kg iv) veya metil prednizolon (30 mg/kg iv), k sa süreli oral prednizolon (2 mg/kg/g) spontan remisyon sa lan ncaya kadar trombosit say s - n emniyetli bir düzeyde idame ettirir. Gözlem, aktivite k s tlamas veya intermittan veya pulse GK'ler ile güvenli biçimde takip edilemeyen hastalarda ikinci kuflak tedaviler uygulanmal d r (3). Trombosit Say s n n H zla Yükseltilmesi Gereken Durumlar Birçok klinisyen yayg n mukoza hemorajisinin ( slak purpura) ciddi iç kanamalar n (kafa içi 13

14 Tablo 4. Trombosit say s n n h zl yükseltilmesi gereken hallerde önerilen tedaviler (6). 1. iv IgG: 1 gr/kg (alt n standart) 2. Yüksek doz steroidler: a. iv metil prednizolon 5-30 mg/kg/gün (s n r 1 gram) b. Oral deksametazon 40 mg/gün x 4 gün c. Oral prednizon 4 mg/kg/gün 3. iv anti-d 75 µg/kg 4. Vincristine 0.03 mg/kg 5. Plazmaferez (kombinasyon tedavisinin bir parças olarak) 6. Kombinasyon tedavisi: a. ivigg + iv metil prednisolon 30 mg/kg b. iv anti D 75 µg/kg + ivigg + iv metil prednisolon 30 mg/kg c. vincristine 0.03 mg/kg + ivigg + iv metil prednisolon 30 mg/kg d. iv anti D 75 µg/kg + vincristine 0.03 mg/kg + ivigg + iv metil prednisolon 30 mg/kg kanamas =K K) habercisi oldu una inanmaktad r (6). K K riskinin tan dan sonraki ilk 48 saat içinde en fazla oldu una (3), ilk bir y ldan sonra nadir oldu una inan l yor ise de (1), Yetgin ve ark. (25), bunun tan dan sonraki 1-10 y l aras nda geliflebilece ini bildirmifltir. TP hastalar nda, K K, istisnalar olmakla birlikte (25), daima /mm 3 'ün alt ndakilerde gerçekleflti i için yayg n mukoza hemorajisi ( slak purpura) ve retina hemorajisi olan hastalar mutlaka tedavi edilmelidir (3). Bu tür hastalarda ve herhangi bir nedenle acil ameliyat edilecek hastalarda, trombosit say s n n di er hastalardan daha çabuk yükseltilmesinin gerekebilece i ve bu nedenle daha yo un tedavilerin gerekebilece i bildirilmifltir (6). Hayat Tehdit Eden Kanama Bafla r s, kusma, nörolojik belirti varl kafa içi hemoraji flüphesi uyand rmal ve acil beyin tomografisi çekilmeli veya magnetik rezonans görüntülemesi yap lmal d r. Bu veya bunun gibi hayat tehdit eden kanamalarda, genellikle iv IgG veya yüksek doz parenteral GK (metil prednizolon 30 mg/kg x 3 g)'ün tek bafl na veya bir kombinasyon içinde uygulan r (Tablo IV) (2,3,6). Kraniotomi yap lacak ise cevap olas l n maksimuma ulaflt rmak için splenektomi (veya splekik arter embolizasyonu) yap lmas, yak n zamana kadar önerilmekte idiyse de (3,4,25,26,27), acil bak m önlemleri al nd sürece, hayat tehdit eden kanamalarda splenektominin gereksiz oldu unu savunanlar da vard r (2). Trombosit suspansiyonu transfüzyonunun tedavide etkinli i çok azd r. Çünkü hastadaki trombosit otoantikorlar vericinin trombositlerini de parçalar. Bununla birlikte baz istisna vakalar bildirilmifltir. Hayat tehdit edici kanama durumlar nda intermittan (2-4 U/m 2, günde 3-4 kez) veya devaml (0,5-1 U/m 2 /saat) trombosit suspansiyonu verilmesi önerilmektedir (3). Bu s rada iv yüksek doz steroid veya iv IgG verilmelidir (7). Baz kafa içi kanamalar Aspirin al m n izler; bu hastalarda trombosit suspansiyonu transfüzyonu ile normal fonksiyon gören trombositler verilerek, bozuk trombositlerin etkisi azalt l r. Bunlar n hiçbirine yan t yok ise, özellikle IgM tipi antitrombosit antikor varl nda plazmaferez yap lmal d r (3). Tedaviye yan ts z olgularda rekombinan faktör VIIa da kullan labilir (4). Kronik TP'nin Tedavisi lk ata n üzerinden 6 ay (1-4), baz araflt rmac lara göre bir y l (28) geçmesine ra men trombosit say s düflük seyretmektedir. TP tan s alm fl olan çocuklar n % 60' ilk birinci ayda, % 80-90' ilk alt ayda remisyona girmekte, % 10'u ise kronikleflmektedir (3). Remisyon, Tamary ve ark. (28) taraf ndan, flöyle tarif edilmifltir: Tam remisyon: Trombosit say s >100 14

15 000/mm 3, tedaviler kesildikten sonra en az 6 ay süreyle; Parsiyel remisyon: Trombosit say - s /mm 3 'den fazla, /mm 3 'den az, tedavi kesildikten sonraki en az 3 ay süre ile; Cevaps zl k: Trombosit say s tedaviye ra men /mm 3 'ün alt nda ve inatç kanama var. Kronik TP'nin artm fl sitokin düzeyleri ile iliflkisi olabilece i düflünülmektedir. Kronik TP hastalar, TP ile assosiye olabilecek olan HIV enfeksiyonu ve AIDS, immün yetmezlik ve otoimmün hastal klar yönünden yak ndan izlenmelidir. Akut TP, kroniklefltikten sonra, herhangi bir dönemde otoimmün hastal klar ortaya ç kabilece inden, hastalar, her y l antikardiyolipin antikor, lupus antikoagulan, otoimmün tiroid hastal klar, antimitokondrial antikorlar yönünden de erlendirilmeli, altta yatan bir lenfoma olas l da dikkate al nmal d r (3). Kronik TP'de afl veya insektisitlerle temas n relaps predispoze etti i bildirilmifltir. Kanama ataklar birkaç gün veya birkaç hafta sürebilir. Spontan remisyonlar yerine tam olmayan remisyonlar görülür veya kanaman n durdu u dönemlerde trombosit say s geçici olarak yükselir, ancak daha sonra düflük seyreder (5). Tan dan sonraki alt ay-on y l aras nda spontan remisyona girme olas l % 'dir (25). Kronik TP tedavisinde amaç trombosit say s n normal düzeye ç karmaktan çok ciddi bir kanamay engellemektir. Trombosit say s ndaki düflüklü ün derecesi, kanama riski ile do ru orant l de ildir. Bu hastalarda kanama zaman, nisbeten normal olabildi i gibi, baz trombosit antikorlar n n trombosit fonksiyonlar n bozmas nedeniyle hafif trombositopeniye ra men yüksek olabilir. Kronik TP'li hastalar, trombosit say m yap larak de il, kanama kontrolü ve kanama zaman ölçümü yap larak izlenmelidir. Hastalara aktivite k s tlamas yapmalar söylenmelidir (3). Kronik TP'de kullan lan tedavi biçimleri Tablo V de özetlenmifltir. lk Tedavi Seçenekleri Glukokortikoidler Glukokortikoid kullanan kronik TP'li hastalar n % 70-90' nda 'parsiyel remisyon % 15-60' nda 'tam remisyon' görülür. natç vakalarda tam remisyon olas l çok daha azd r. stenen cevap ilk birkaç gün içinde elde edilir. Düflük doz kortikosteroidler (prednizolon 0,1-0,2 mg/kg/g), inatç ve hafif kanamas olan hastalarda, damar bütünlü ünü sa lamak amac ile kullan labilir (3). ivigg (anlat ld ) Anti-D (anlat ld ). kinci Tedavi Seçenekleri Splenektomi Elektif splenektomi geçirmifl olan 271 çocu un % 72'si, splenektomi sonras tam remisyona girmifltir (2). Trombosit otoantikorlar, bafll ca dalakta sentez edildi inden ve trombosit-antikor komplekslerinin ço u dalakta yok edildi inden bu antikor fabrikas n n yok edilmesi halinde antikor titresi belirgin biçimde azalmaktad r (5). 15

16 Tablo 5. Çocukluk ça refrakter TP sinde kullan lmas önerilen ilaçlar (29). 1. lk Tedavi Seçenekleri i) Düflük doz kortikosteroid: mg/kg/g oral ii) ivigg: g/kg, her 2-6 haftada bir iii) Anti-D immünglobulin: 75 µg/kg, iv 2. kinci Tedavi Seçenekleri i) Splenektomi ii) Rituksimab iii) Danazol iv) T hücre cevab n modifiye edici ajanlar Azathioprin, Siklosporin A, Tacrolimus, Mikofenolat mofetil v) Kemoterapi (CHOP Modifiye CHOP (siklofosfamid, hidroksi daunomisin, oncovin, prednison) veya iv IgG/anti-D + iv metil prednizolon + vinko alkaloidleri +danazol+azathioprin) vi) Pulks kortikosteroidler, intravenöz metilprednizolon (20-30 mg/kg) veya Deksametazon (1 mg/kg/g x3-4 g) her ay, 3-4 ay süreyle vii) Helikobakter tedavisi viii) Di er ajanlar Dapson, etanersept, interferon-alfa, CAMPATH-1H (anti CD52 antikoru), interlökin Deneysel Tedaviler i) Trombopoiesis yapan ajanlar ii) Hematopoietik kök hücre transplantasyonu Çocuklarda spontan tam remisyonun görülebilmesi (% ) (25), remisyona girene kadar geçen sürenin 15 y la kadar uzayabilmesi (7), son y llarda yap lan splenektomi s kl n azaltm flt r. Bugün, birçok doktor, iv IgG ve anti-rh(d) vererek, trombositopeni ve kanama ataklar n intermittan olarak desteklemekte ve splenektomiyi ertelemektedir (2). Splenektomi endikasyonlar : Kanama belirtilerinin ve trombosit say s düflüklü ünün (3-12 yafl aras nda <10 000/mm 3, 8-12 yafl aras nda /mm 3 ) 12 aydan uzun sürmesi, t bbi tedavinin (GK, ivigg + anti-d) baflar l olmas ancak cevab n geçici olmas, operasyon için kontrendikasyon olmamas olarak bildirilmifltir (2). ngiltere rehberi de benzerdir (7). lk kez kanama geçirenlerde, 2 yafl n alt nda olan çocuklarda, operasyon ve anestezi için yüksek risk alt nda olanlarda splenektomi yap lmas kontrendikedir (4). Baz lar na göre hayat tehdit eden kanamalarda acil splenektomi, yo un bak m önlemleri al nd sürece gereksizdir (2). Splenektomi ifllemi s ras nda ölüm olas l % 1,4-2,7 (7) olarak bildirilmifltir. Trombosit say s 5000/mm 3 'ün alt nda olanlarda bile splenektomi s ras nda fazla kanama olmam flt r (5). Buna ra men, ameliyat s ras nda kanama riskine karfl trombosit suspansiyonlar haz r bulundurulmal d r; ancak profilaktik trombosit transfüzyonu gereksizdir (3,4). Ço u tecrübeli cerrah, laparoskopik splenektomiyi trombosit say s /mm 3 iken rahatça yapabilmektedir (4). Ayr ca, intravenöz IgG veya steroid tedavisine cevap veren hastalar, ameliyat elektif olarak yap lacak ise trombosit say s normal düzeye ç kart ld ktan sonra ameliyat edilmelidir (3). Ancak, baz araflt rmac lar, trombosit say s 50000/mm3'ün üzerinde iken ivigg, anti-d, GK verilmesini uygun bulmamaktad r (2). Laparoskopik splenektominin h zl iyileflme ve küçük skar ouflumu yönünden üstünlükleri vard r (6). Splenektomi sonras trombosit say s ilk saat içinde h zla yükselir ve yaklafl k 10 gün içinde /mm 3 veya daha yüksek düzeylere ulafl r (3,5). Ancak trombosit say s n n bu derece yüksek olmas trombüs oluflumunu için zemin haz rlamaz ve tedavi gerektirmez. 16

17 Splenektomi sonras ulafl lan pik trombosit de erinin /mm 3 'ün üzerinde oluflu splenektomi sonras kal c remisyon olas l n n yüksek oldu unu gösterir (3,4). Splenektomi sonras ilk trombosit yükselmesi sa land ktan sonra, görülen relaps, öncelikle, bir viral enfeksiyona ba l geçici trombosit yap m azl n, daha sonra 'aksesuar dalak' ihtimalini akla getirmelidir. Aksesuar dalak, sintigrafi ile tesbit edilir. Splenik pedikül, pankreas, dalak komflulu unda periton içinde, nadiren pelvis içinde, over yak n nda veya skrotumda bulunabilir (4,5). Periferik yaymada Howell-Jolly cisimlerinin görülmesi aksesuar dalak olas l n reddettirmez. Aksesuar splenektomi, hastalar n % 60' nda yarar sa lar (4). Çocuklardaki aksesuar splenektomi hakk nda veri say s azd r (2). Splenektominin en büyük riski, splenektomi sonras kapsüllü mikroorganizmalara (Streptokokkus pneumonia, Hemofilius influenza, Neisseria menengitis) ba l sepsistir; bu saatler içinde hastan n ölümüne neden olabilir. Bu risk befl yafl n alt nda en çok oldu undan (1/ /y l) (2), 5 yafl n alt ndaki çocuklarda, splenektomi ertelenmelidir. Splenektomiden en az 2 hafta önce ana kapsüllü mikroorganizma olan Streptokokkus pneumoniaya karfl hasta afl lanmal d r. Pnömokok afl s her 5 y lda bir tekrarlanmal d r. nfant ve küçük çocuklar n pnömokok afl s na cevaplar zay f olabilece inden bu hastalara ve daha büyük çocuklara profilaktik penisillin verilmelidir. Profilaktik antibiotiklerin yerini tart flmal bulan araflt rmac lar da vard r (6). Antibioti e ra men splenektomi sonras enfeksiyonlar n ve sepsisin geliflebilece i ve bunun önemi aileye anlat lmal, yüksek atefl ve enfeksiyon belirtilerinin varl nda acil servise baflvurmalar söylenmelidir. Yüksek atefli ve enfeksiyon bulgular olan hastan n kültürleri al nmal ve sonuçlar ç k ncaya kadar parenteral antibiotik verilmeli; sepsis flüphesi az ise, acil serviste birkaç saat izlenmeli ve parenteral antibiotik verildikten sonra, yak n poliklinik izlemi yapmak flart ile oral antibioti e geçilmelidir (2,3,6). Baz yazarlara göre, splenektomi daha önceden görülmeyen SLE ataklar n n görülmesine neden olur. Daha önce negatif olan LE testi, splenektomi sonras nda pozitifleflebilir (5). Splenektominin Baflar s z Olmas : Hastalar n % 5-20'si splenektomiden çok az yararlan r veya hiç yararlanmaz (Wintrobe 4). Ancak bunu ameliyattan önce tahmin etmek kolay de ildir. Afla daki özelliklerin varl n n kötü cevap için tam olmasa da belirleyici oldu u düflünülmektedir: 1) Trombosit antikorlar n n yüksek olmas, 2) Trombosit yaflam süresinin orta derecede azalmas ve azalm fl trombosit döngü h z, 3) GK, ivigg, anti-d'ye hiç cevab n olmamas (1) (bu medikal tedavilere geçici de olsa yan t veren hastalar, splenektomiden daha çok yararlanmaya adayd r), 4) Dala n büyük veya anormal derecede küçük oluflu, 5) Ameliyat sonras ilk yedi günde belirgin trombositozun olmamas (5), 6) Hastada, Evans sendromu (otoimmün hemolitik anemi ve ITP) veya aktif SLE olmas (6). Splenektomi öncesi hastal k süresinin prognoz aç s ndan önemi yoktur. Splenektominin baflar s z oldu u hastalarda, eriflkinlerde çoklu kombinasyon tedavisi uygulanmas tercih edilir (6). Ancak, bu durumda olan çocuklara uygulanacak en emin tedavi konusunda yeterli çal flma yoktur. Splenektomiden sonra trombosit say s /mm 3 'ün üzerinde olan ve kanama yak nmalar olmayan hastalar için, herhangi bir tedavi önerilmemektedir. leri tedavi, ancak, trombosit say s /mm 3 'ün alt nda olup, aktif kanamas olanlar için önerilmektedir (2). 17

18 ii. Rituksimab (Rituximab=Rituxan ve MaAbThera, Biogen Idec ve Genentech) B hücrelerini bask layarak antikor sentezinin azalt lmas amac ile kullan l r. Bir kimerik monoklonal antikor olup B hücreleri taraf ndan ifade edilen CD20 yi tan r (30). Folliküler ve agresif B hücreli non Hodgkin lenfomalarda baflar ile kullan lmaktad r. Tedaviye cevap vermeyen TP de de aktive olarak otoantikor üreten B lenfositlerini azaltmak amac ile kullan ma girmifltir. Plazma hücreleri üzerine etkisi yoktur (29). Bir meta analize göre (19 çal flmadan 313 hastay içeren) Arnold ve ark. (31) tam cevap (trombosit say s > /mm 3 ) ve toplam cevab (trombosit say s >50 000/mm 3 ) % 43.6 ve % 62.5 olarak belirlemifl; ilk dozdan sonraki ilk cevab n median 5.5 haftada ortaya ç k p, median cevap süresinin 10.5 ay oldu unu saptanm flt r (1,30). Tam remisyon sa lanan hastalarda bir y ldan uzun süren cevap varl, relapstan sonra ayn tedaviye cevap verme flans - n artt rmaktad r (1). Rituksimab, iyi tolere edilmifltir. Genellikle ilk transfüzyon s ras nda infüzyona ba l reaksiyonlar olmufltur. Olgular n % 2,9 unda rituksimab tedavisi s ras nda ölüm saptanm fl ancak patogenezi tam ayd nlat lamam flt r (31). Serum hastal, akut veya gecikmifl nötropeni, var olan kronik enfeksiyonun reaktivasyonu görülebilir. Serum hastal - insidans, çocukta daha fazlad r (%5-10) (29). Çocukluk ça ndaki en büyük serilerden biri, 36 çocuk (yafl ) içermektedir; bunlar n 6 s Evans sendromudur (32). Dört haftal k tedavi uyguland ktan sonra, haftalarda trombosit say s n n >50 000/mm 3 ün üzerine ç kmas cevap olarak nitelendirildi inde, cevab n %31 (%16-48) oldu u görülmüfltür (32). K rk dokuz kronik TP hastas n n de erlendirildi i bir baflka çal flmada hastalar n %69 unda cevap oldu u (tr>50 000/mm 3 ), hastalar n %38 inde median dördüncü ayda relaps geliflti i, %42,8 sinde median 20,2.aya kadar trombosit say s n n /mm 3 ün üzerinde seyretti i (33), bir y l süre ile izlenen bu hastalar n %72.7 sinde trombosit say s n n /mm 3 ün üzerinde bulundu u (34) gösterilmifltir. Kalpatti (29), dört haftal k rituksimab tedavisi, (375 mg/m 2 /doz/hafta, iv) çocuk hastalar n yaklafl k % 50 sinde uzun süreli tam veya k smi remisyon bildirmifltir. Rituksimab tedavisi dolafl mdaki B lenfositlerinin belirgin ve uzun süreli azalmas na neden olur. Serum immünglobulin düzeyindeki de ifliklik ihmal edilebilir düzeydedir ve baz çocuklarda Ig düzeylerinde düflme görülmüfltür. Bununla birlikte, rituksimab alan çocuklara, immünsupresif ilaç almad klar sürece ivigg verilmesi önerilmemektedir (1) ve ciddi enfeksiyon nadirdir. Ancak bir istisna, kronik hepatit B tafl y c lar nda, özellikle rituksimab a ek olarak baflka immünosupresan ilaçlar alanlarda hepatit B aktivasyonu geliflmesidir. Bu nedenle rituksimab tedavisinden önce hepatit B antijeni bak lmas gerekir. Hepatit C ile ilgili bir problemle karfl lafl lmam flt r. Rituksimab ve ek olarak baflka immünosupresif ilaçlar kullanan iki sistemik lupus eritematosisli eriflkin hastada multifokal lökoensefalopati bildirilmifltir. Bunun klinik önemi bilinmiyor (29). B lenfosit say s tedaviyi kestikten sonraki 6-12 ay içinde normale döner (1). Rituksimab, cevab n ve güvenlik s n r n n yüksek olmas nedeni ile tedaviye refrakter TP de bir alternatiftir. Ayr ca splenektomi öncesi tedavi de kullan ma uygunlu u da halen araflt rma halindedir (30). Splenektomiye cevap vermeyen hastalarda ve splenektomiden kaç nmak amac ile kullan lan ilk kuflak tedavi seçenekleri aras nda yer almaktad r (29). En uygun doz ve tedavi flemas, etki mekanizmas, uzun süreli yan etkileri, araflt r lmaktad r (30). Remisyon sa lanan hastalarda cevab n ne kadar sürece i belli de ildir. Cevap veren, 18

19 ancak daha sonra hastal tekrarlayan hastalar n tekrarlayan dozlara cevab ayn bulunmufltur (29). Halen uygulanan doz ve flema, lenfoma tipi protokollerden al nm flt r. Lenfoma ile TP aras ndaki büyük fark dikkate al nacak olursa, rituksimab n TP için en uygun olan dozu ve tedavi flemas n n belirlenmesi için ek çal flmalara gereksinim oldu u aç a ç kar. Düflük doz rituksimab n TP dahil otoimmün sitopenilerdeki yeri konulu bir çal flma ümit verici sonuçlar vermifltir. Bu sonuçlar desteklenirse, rituximab tedavisinin daha ucuza mal edilebilir ve toksisitesi azalt labilir (30). Bir di er geriye dönük çal flmada rituximab n daha erken verildi i hastalarda relapss z yaflam süresinin belirgin derecede yüksek oldu u gösterilmifltir. Bu nedenle, rituksimab n hastal n erken dönemindeki etkisi konusunda ileriye dönük çal flmalara gereksinim vard r. Etki Mekanizmas : Amaç, otoantikor üreten B hücre klomlar n seçici olarak azaltmakt r. Antikor ba ml hücre arac l kl sitotoksisite (ADCC), kompleman ba ml sitotoksisite (CDC) ve apoptozun bafllamas n sa layarak etki etti i düflünülmektedir. Hangi etki mekanizmas n n hakim oldu u bilinmemekle birlikte, rituksimab infüzyonu ile trombosit antikorlar n n, T hücrelerine antijen sunumunun azald ve/veya otoreaktif haf za hücreleri olan B hücrelerinin ortadan kalkt düflünülmektedir (29). Klinik yararlan m, genellikle B hücre bask lanmas n n süresi ve derecesi ile iliflki olmakla birlikte, bu fikri desteklemeyen birçok bulgu da vard r. Cevab n iki çeflit olmas ile ilgili olarak, h zl cevap, anti D verildikten sonra, opsonize B hücreleri taraf ndan geçici FcgR blokaj geliflimine ba l h zl trombosit cevab na k smen benzemektedir. B hücreleri, otoantikor yapmak d fl nda antijen sunan, sitokin üreten ve di er hücrelerin (T hücreleri) faaliyetlerini de düzenleyen hücrelerdir. Rituksimab n tedavide birden fazla defalar kullan lmas veya uzun süre kullan lmas durumlar nda, hastalar n enfeksiyon yönünden yak n izlenmeleri gerekir. Bununla birlikte ciddi immün bozukluklar veya hipogamaglobulinemi veya f rsatç enfeksiyonlar bildirilmemifltir (30) iii. Danazol Nonvirilizan androjen olan Danazol ün monositlerdeki ve RES makrofajlar ndaki Fc reseptör say s n azaltarak ve trombosit yaflam süresini uzatarak etki etti i düflünülmekle birlikte, tam etki mekanizmas bilinmemektedir. Kronik TP'li hastalar n % 50'sinde trombosit say s yükselir ancak ulafl lan düzeyin normalin alt nda oldu u dikkat çeker mg/m 2 /g dozuyla 2-3 ay a zdan al nmal d r. 50 mg/g veya 25 mg/m 2 /g fleklinde verilen daha düflük dozlar n da ayn etkiyi gösterdikleri ve yan etkilerinin daha az oldu u bildirilmifltir. Akne, hirsutizm, kilo al m gibi yan etkileri vard r. Bu hastalarda aral klarla karaci er fonksiyon testleri tekrarlanmal ve aral klarla abdominal ultrasonografi yap lmal d r (3,4). Puberte öncesi çocuklarda, kemik yafl üzerine etkisi nedeni ile kullan lmamal d r (29). Özellikle tedaviye yan t vermeyen TP si ve kontrol edilemeyen menorajisi olan büyük adolesan veya eriflkin han mlarda tercih edilir (4) iv. T lenfosit cevab n de ifltirenler Azathioprin: Tam remisyon s k görülmese de eriflkin hastalar n %20 sinde tam remisyon, 19

20 %45 inde k smi remisyon geliflir. Oral yolla, 1-4 mg/kg/g (29,30) veya mg/m 2 /g (4) dozu ile verilir. laç 3-6 ay süreyle kullan lmal d r. Cevap al nd ktan sonra doz yavafl yavafl azalt l p en düflük hemostatik dozda uygulan r. laç hafif nötropeni yapabilir. Sekonder malignensi gelifltirme flans daha az oldu undan siklofosfamidden daha üstündür. Steroid ile birlikte verildi inde etkisi artar (4). Siklosporin: T hücre fonksiyonlar n, kalkineurin inhibisyonu yaparak bozar (4) Sellüler immüniteyi bask lar. Trombositopeniden, hücresel immünitenin rol oynad düflünülen refrakter olgularda, geçici trombosit yükselmesi sa lamaktad r. Ciddi yan etkileri nedeni ile çocukluk ça TP'sinde tercih edilmemektedir (3). Cevap oranlar de iflkendir. laca, serum düzeyini ng/ml aras nda tutacak flekilde 5 mg/kg/g dozu ile bafllan r. Hipertansiyon, renal yetmezlik, hirsutizm, karaci er fonksiyon bozukluklar na neden olabilir (4). Tacrolimus: Siklosporine yap sal olarak benzememekle beraber, benzer etkiyi gösterir. Münferit olgularda kullan lm flt r mg/kg/g bölünmüfl dozlarda, serum düzeyi 5-20 µg/ml olacak flekilde oral yolla uygulan r. Hipertansiyon, tremor, bafla r s, hiperglisemi nedeni olabilir (35). Mikofenolat mofetil: nozin monofosfat dehidrogenaz (IMPDH), özellikle lenfositlerde bulunan tip II IMPDH inhibe edrek, T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu engeller. Bu, adeninin daha fazla sentezlenip, guaninin nisbi olarak azalmas na, bunun sonucunda da (36) GMP, GTP ve d GTP nin T, B lenfositleri ve monositlerde azalmas na (37) ve hücre siklusunun inhibe olmas na ba l d r. Ayr ca, TP de fazla salg lanan ve patogenezde rol alan IL-2, IFN-a, IL-10 un üretimini de engeller. MMF, CD62 P, P-selektin gibi TP de fazla ifade edilen adezyon moleküllerinin glikolizasyon ve ifadesini de azalt r (37). Provan ve ark. (36), di er tedavilere refrakter olan ço u eriflkin 18 kronik TP hastas n n %39 unda iyi cevap (trombosit say s n n >30 000/mm 3 ün üzerinde olmas ) veya k smi cevap (trombosit say s nda de ifliklik yok, fakat tedavi ihtiyac n n azalmas ) saptam fl; Hou ve ark (37), splenektomi geçirmifl veya geçirmemifl tüm steroide rezistan TP olgular nda cevap oran n (trombosit say s n n 12.hafta sonunda >20 000/mm 3 olmas ) %62, Howard ve ark. (36) ise cevap oran n %83 olarak saptam fllard r. Eriflkinlerde 2x250 mg ile bafllan p, bir hafta sonra 2x500 mg, üçüncü haftadan itibaren 2x1 g olarak (36) veya do rudan g/g olarak (37) bafllanm fl, 2-56 hafta (36), en az hafta (37) kullan lm fl. Trombosit say s n n, periferik CD19 ve CD3 ifade eden mononükleer hücrelerin say s ve anti-gpiib/iiia otoantikor düzeyi ile ters orant l oldu gösterilmifl (37). Uygulama yap lan dört yafl ndaki çocukta 250 mg/g ile bafllan p 750 mg/g e ç k lm fl. Bu çocukta 56 hafta kullan lm fl, tedavinin 4. haftas nda en yüksek trombosit say s na eriflilmifl (164000/mm 3 ) tir (36). Hastal daha k sa bir süreden beri devam edenlerde cevab n daha iyi oldu u gösterilmifl (8 y ldan daha k sa süredir devam edenlerde: % 55; hastal 8 y ldan daha uzun süredir devam edenlerde %22 (36). Cevap oran daha yüksek olan serilerde %62 ve %83 olan serilerde 27.6 ay ve 59.6 ay iken, daha düflük olan (%39) serilerde 113 ayd r (36). MMF nin tek bafl na etkili olmay p, kombinasyon tedavisi fleklinde uyguland nda etkili ol- 20