Foliküler Lenfoma Tedavi Endikasyonları, Birinci Basamak ve Nüks Hastada Tedavi Prensipleri

Transkript

1 Foliküler Lenfoma Tedavi Endikasyonları, Birinci Basamak ve Nüks Hastada Tedavi Prensipleri Dr. Burhan Ferhanoğlu Cerrahpaşa Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı Öğretim Üyesi

2 FOLİKÜLER LENFOMA (FL) FL ; Genel bilgiler, prognostik göstergeler Erken evre FL da Tedavi İleri evre asemptomatik hasta: - Watch and Wait (Bekle-gör) - Rituximab İleri Evre Semptomatik Hasta; İlk basamak tedavi Nüks Foliküler Lenfomada Tedavi

3 FL: Genel Bilgiler FL, DBBHL den sonra en sık görülen lenfoma Folikül center derived B-cell,sentrosit ve sentroblastlar, foliküler patern FL:Grade I-2 veya Grade 3a,3b t(14/18), Bcl-2 Ortalama yaşam: 10yıl,Yaşam süresi uzuyor.

4 FL: Sınıflandırma Grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 3a 3b bba: büyük büyültme alanı Karakteristik 0-5 sentroblast/bba 6-15 sentroblast/bba > 15 sentroblast/bba Sentrosit mevcut Belirgin sentroblast tabakaları Swerdlow SH, et al. WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues (4th ed). Lyon, France: IARC Press; 2008.

5 FL: Gidişat - 1 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo zaman

6 FL: Gidişat - 2 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo + R Kemo zaman

7 FL: Gidişat - 3 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo + R + İdame R Kemo + R Kemo zaman

8 FL: Gidişat - 3 P R O G R E S Y O N S U Z S A Ğ K A L I M % Kemo + R + İdame R Kemo + R Kemo zaman Bendamustin Radioimmunoterapi KHN Yeni ajanlar

9 Ancak bu hastalar, halen. normal yaşam sürelerinin altında hayatta kalmaktadır Yaşam Oranı genel populasyon genel populasyon FL hastaları FL hastaları Zaman (yıl) Swenson WT, et al. J Clin Oncol 2005.

10 PROGNOSTİK FAKTÖRLER FLIPI FLIPI 2

11 Foliküler Lenfoma İnternasyonal Prognostik İndeks (FLIPI) 1.0 Nodal bölgeler > 4 Yüksek LDH Yaş > 60 Evre III/IV Hemoglobin < 12 g/dl Yaşam Olasılığı İyi Orta Kötü p < Ay Risk grubu Faktörler (n) Hastalar (%) 5-yıllık OS 10-yıllık OS İyi % 70.7% Orta % 50.9% Kötü % 35.5% Solal-Celigny P, et al. Blood 2004

12 FLIPI2: Prospektif Değerlendirme Yapabilen Yeni İndeks FLIPI 2 indeksinin prediktif değişkenleri Yaş > 60 Hemoglobin 2 M Lenf nodu < 12 g/dl > Normalin üst sınırı > 6 cm Kemik iliği tutulumu Risk Faktörü sayısı Populasyon % n = yıllık Progresyonsuz sağkalım n = 832 Düşük 0 20% 80% Orta % 51% Yüksek % 19% Federico M, et al. J Clin Oncol 2009

13 Foliküler Lenfomada FLIPI ve FLIPI 2 Prognostik Faktörleri FLIPI FLIPI 2 Değişkenler Yaş, Evre, Hgb, LDH, nodal bölgeler Yaş, Hgb, Kİ, β2m, nodal boyut Risk Grupları Düşük (0 1) Orta (2) Yüksek ( 3) Düşük (0 1) Orta (2) Yüksek ( 3) % yıllık OS

14 Patolojik ve Moleküler Prognostik Belirteçler Giderek Artmakta Grade Nodularite derecesi (< %25 kötü) Yaygın 3b alanı Marjinal zona farklılaşma Ki67 Transformasyon Kompleks ve kötü karyotipler (X+, 1p, 1q+, 12+, 17p ) TP53 mutasyonları CDKN2A kaybı BCL6 translokasyonu (Tx riski) BCL2 translokasyon kırılma noktaları ve belirlenebilir miktarda olması MDM2 etc Transkriptom analizi Mikroçevrede tümör infiltrasyonu

15 Erken Evre Foliküler Lenfomada Tedavi Hastaların yaklaşık %10-15 i erken evrede hekime başvurur. Erken evre hastalarda tutulu alan radyoterapiyle % kür şansı vardır. Gerçek erken evre ile tek bir lenf bezinin tutulu olduğu durumlar algılanmalıdır.

16 Seriler Evre N Princess Margeret Hospital 1 Erken Evre Foliküler Lenfomada Radyoterapinin Etkinliği I, II Hastalıksız Sağkalım, % BNLI 2 I / IE Royal Marsden Hospital 3 I, II Stanford 4 I, II M.D. Anderson Cancer Institute 5 I, II / Genel Sağkalım, % 1) GOSPODAROWİCZ M ET AL. INT J RADİAT ONCOL BİOL PHYS ) VAUGHAN HUDSON B ET AL. BR J CANCER ) PENDLEBURY S ET AL. RADİOTHER ONCOL ) MAC MANUS MP ET AL. J CLİN ONCOL ) WİLDER RB ET AL. INT J RADİAT ONCOL BİOL PHYS 2001

17 İLERİ EVRE FOLİKÜLER LENFOMADA TEDAVİ

18 Asemptomatik İleri Evre FL da Tedavi Watch and Wait (Bekle Gör) Rituximab

19 Watch and Wait vs Hemen Tedavi: Genel Sağkalım 100 Kümülatif Yaşam % Klorambusil N= 158 Gözlem N= Zaman (yıl) Ardeshna et al Lancet 2003

20 Watch and wait in Follicular Lymphoma Sayı % Tedavisiz Tedaviye Kadar Geçen Süre (ay) Genel Cevap % CR Genel Yaşam (yıl) Portlock 1 WW NA 10.1 Horning 2 WW * 36 NA 11 O Brien 3 WW NA 6.3 Young 4 WW Promace Mopp/TNI # NA/43 NA/78 Her ikisi % 83 (4yıllık) Brice 5 WW Prmust/IF /70 % 78 (5yıllık) % 70/84 Ardeshna 6 WW Kloramb (10 yılda) /27 90/ * %23 oranında spontan remisyon dahil 1 Portlock et al. Ann Intern Med Young et al. Semin Hematol Horning et al. N.Engl.J.Med Brice et al. J Clin Oncol O Brien et al. Q J Med Ardeshna et al. Lancet 2003

21 İleri Evre Asemptomatik Foliküler Lenfomada Rituximab?

22 An Intergroup Randomised Trial of Rituximab vs a Watch & Wait Approach in Patients with Advanced Stage, Asymptomatic, non-bulky Follicular Lymphoma Kirit M Ardeshna, Paul Smith, Wendi Qian, June Warden, Lindsey Stevens, Christopher FE Pocock, Fiona Miall, David Cunningham, John Davies, Andrew Jack Jan Walewski,, A. Burhan Ferhanoglu, Ken Bradstock and David C Linch

23 Asemptomatik FL de Watch and Wait - Bekle-Gör Intergrup Analizi C Kolu 186 -Watch and Wait FL li 462 hasta Asemptomatik Bulky değil Kritik organ yetm. yok Randomizasyon B Kolu 84- Rituximab 4 Haftalık standart tedavi A Kolu Rituximab 4 haftalık standart tedavi Sonrasında idame 2 yıl süresince 2 haftada bir tek doz

24 Çalışmaya Dahil Olma Kriterleri yaş ve üzeri FL grade 1, 2, 3a Evre II, III, IV Asemptomatik B semptomu veya kaşıntı yok ECOG 0-1 Daha önce tedavi almamış, biyopsi sonrası en fazla 3 ay geçmiş

25 R A N D O M İ Z A S Y O N AKolu Watch and Wait Bekle Gör BKolu Rituximab İndüksiyonu CKolu Rituximab İndüksiyonu & idame Tedavi gerektiren Progresif hastalıkta, Protokol tedavisi sonlandırıldı Zorunlu BT Klinik Vizitler Klinik CR Durumunda BT Zorunlu BT Takibe devam Sadece BT ler CR ile uyumlu ise Kemik İliği histolojik inceleme ve MRD analizi

26 Yeni Tedavi Başlanmasına Kadar Geçen Süre Yeni tedavi başlanması gerekmeyen hasta oranı W+W Olaylar Totals R R4 + M Yılda tedavi gerekmeyen % W+W=48% R4=80% R4+RM=91% Randomizasyondan itibaren süre (Yıl) HR (Rituximab vs W+W) = 0.37, 95%CI = 0.25, 0.56, p<0.001 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.20, 95% CI = 0.13, 0.29, p <0.001 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.57, 95% CI = 0.29, 1.12, p =0.10

27 Progresyonsuz Sağkalım Progresyonsuz Sağkalım Oranı yıl PFS W+W=33% R4=60% R4+RM=81% Olaylar Total W+W R R4 + M Randomizasyondan itibaren süre (Yıl) HR (Rituximab vs W+W) = 0.46, 95%CI = 0.33, 0.65, p<0.001 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.21, 95%CI = 0.15, 0.29, p<0.001 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.43, 95%CI = 0.24, 0.72, p=0.001

28 Genel Sağkalım Hayatta olan hastalar % yıllık OS=95% W+W R4 R4 + M Olaylar Total Randomizasyondan itibaren süre (Yıl) HR (Rituximab vs W+W) = 0.63, 95%CI = 0.21, 1.92, p=0.42 HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.84, 95%CI = 0.32, 2.18, p=0.72 HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 1.21, 95%CI = 0.37, 3.97, p=0.75

29 Ciddi Yan Etkiler Muhtemel veya Kesin olarak Rituximab a bağlı ciddi yan etkiler (Sadece A ve C kolları) 1. Derece 2. Derece 3. Derece 4. Derece Derecelendirilmemiş Enfeksiyon Alerji Nötropeni Nötropenik sepsis N= Progresif multifokal lökoensefalopati gözlenmedi

30 Sonuç Asemptomatik FL hastalarında bekle gör yaklaşımı ile karşılaştırıldığında Rituximab, yeni tedaviye başlama ihtiyacı için geçen süreyi ve progresyonsuz sağkalımı belirgin olarak artırmaktadır. Hayat kalitesi Rituximab kolunda daha kötü değil ise İlt tedavi seçeneği olarak Rituximab hastalar ve doktorlar için popüler bir seçenek olabilir ve standart tedavi haline gelebilir Her ne kadar genel sağkalımın daha uzun olup olmayacağı kesin değilse de Önceki Rituximab tedavisinin İlk yeni tedaviye yanıt İlk yeni tedaviye yanıt süresi ve İkinci yeni tedaviye kadar geçen süre üzerine etkisi belirlenmelidir.

31 ABD de Çoğu Hekim Bekle-Gör Yaklaşımını Benimsemiyor Klinik çalışma Diğer 6% 2% Observation 18% Kemoterapi 3% Radyoterapi 6% Kemoterapi + Rituximab 51% Riruximab tekli tedavi 14% Friedberg JW, et al. J Clin Oncol 2009

32 Foliküler Lenfomada Tedaviye Başlama Kriterleri BNLI Hayatı tehdit edici organ tutulumu B semptomları Kemik iliğinin fonksiyon yapamaz hale gelmesi 3 ila 6 aylık dönemde hızlı ilerleyen hastalık GELA Bulky hastalık: Nodal/ekstranodal>7 cm B semptomları Artmış B2 microglobulin / LDH 3 nodal bölge (>3 cm) tutulumu Splenomegali Bası sendromları Plevral/peritoneal efüzyon

33 Tümör yükü bizim ana rehberimiz Yüksek tümör yükü, düşük genel sağkalım ile ilişkilidir Yüksek tümör yıkımı parametreleri (GELF) Bulky hastalık, nodal veya dalak hariç ekstranodal kitlenin en büyük çapının > 7 cm olmasıdır B semptomları En az 3 nodal bölgenin tutulumu (her birinin çapı > 3 cm) Semptomatik dalak büyümesi Bası sendromları Plevral/peritoneal efüzyon Serum LDH veya β 2 mikroglobulin düzeyinde artış Sağkalım (%) Genel sağkalım Düşük yük Yüksek yük Zaman (yıl) Brice P, et al. J Clin Oncol 1997

34 Semptomatik FL da Kemoterapi ile Rituximab Kombinasyonu Faz III Çalışmalar FLIPI (LR/IR/HR) Rejim Faz Hasta Sayısı ORR % CR % Yanıtın devam süresi 14 / 41 / 45 R-CHOP III TTF: 2yıl85% Hiddeman, Blood 04 1 Ref - / 42 / 46 R-CHOP R-Benda III PFS: 46.7 ay PFS: n.r. Rummel, ASH / 37 / 56 R-MCP- >IFN III PFS: n.r. -4yıl 71% Herold, JCO / 41 / 40 R-CVP III TTP: 34 ay Marcus, Blood / 35 / 46 R- CHVP+IF N III PFS: n.r. -5yıl 53% Salles, Blood 08 5 TTF: Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (time to treatment failure) TTP: Hastalığın ilerlemesine kadar geçen süre (Time to progression) PFS: Olaysız sağkalım (Progression free survival) ORR: Genel cevap oranı CR: Tam yanıt n.r. : Ulaşılamadı 1) Hiddemann W et al. Blood ) Rummel MJ et al. Blood ) Herold M et al. J Clin Oncol ) Marcus R et al. Blood ) Salles G et al. Blood 2008

35 PRİMA Çalışma Planı ve sonuçları Yüksek Tümör Yükü Olan, Tedavi Edilmemiş Foliküler Lenfoma İmmünokemoterapi 8 x Rituximab + 8 x CVP veya 6 x CHOP veya 6 x FCM CR/CRu PR Rituximab idame 375 mg/m 2 8 haftada bir 2 yıl süresince Random 1:1* PD/SD Çalışma dışı Gözlem * İndüksiyon cevabına, kemoterapi rejimine, coğrafi bölgeye göre stratifiye edilmiştir. Her iki klda da kinik, biyolojik ve BT görüntüleme değerlendirmeleri eşit aralıklarla yapılmıştır. Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

36 PRIMA ÇALIŞMA PLANI İndüksiyon Değerlendirilebilen hastalar (N = 1202)* R-CHOP N = 885 Randomize N = 769 Kayıtlı hastalar: N = 1217 R-CVP N = 272 Randomize N = 222 R-FCM N = 45 Randomize N = 28 *15 hasta alan üç merkezde hasta alımı erken sonlandırıldı 9 hasta kemo almadı 147 hasta, yanıtsızlık veya toksisite nedeniyle indüksiyon sonunda çalışma dışı kaldı 28 hasta randomize edilemedi İdame Randomize hastalar: N = hasta randomizasyon sürecinde yaşamını kaybetti Gözlem N = 513 Rituximab N = 505 Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

37 PRIMA Çalışması Hastaların Demografik ve Tümör Karakteristikleri Gözlem n = 513 Rituximab idame n = 505 Hastalar (%) Low Intermediate High R-CHOP R-CVP R-FCM CR CRu PR SD/Not ( 1) (2) ( 3) evaluated İlk anda FLIPI İndüksiyon Kemoterapi İndüksiyona cevap Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

38 PRIMA Çalışması Planlanan İnterim Analizde Hastalıksız Sağkalım Oranları Rituximab idamesi, hastalığın progresyon riskini belirgin bir şekilde, %50 oranında azalttı. Hastalıksız Sağkalım Oranı Riskli Hastalar stratified HR= % CI 0.39; 0.64 p< Süre (ay) 82% 66% Rituximab idame N=505 Gözlem N= Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts.

39 ASH Primer Son Noktalar (Progresyonsuz Sağkalım): Randomizasyon Sonrası 36 Aylık İzlem 1.0 Olaysız sağkalım Stratifiye edilmiş HR = % CI: p < Riskteki hastalar Zaman (yıl) Rituximab idame Gözlem %75 % GA Salles et al. ASH 2010

40 PRİMA Çalışması- Gruplar Arasında Progresyon Riski Farkı Salles GA, et al. ASCO Meeting Abstracts. 2010

41 PRIMA - Sonuç Tüm alt gruplarda Rituximab idamesi ile progresyonsuz sağkalım artmaktadır Genel Sağkalım üzerine etkisi belirsizdir Çoğu hasta neticede nükseder yansıtılmış median progresyonsuz sağkalım 60 aydır

42 İndolen NHL de İlk Seri Bendamustine/Rituximab (B-R) vs R-CHOP in Indolent NHL Etkinlik Rummel et al. ASH 2009

43 İndolen NHL de İlk Seri Bendamustine/Rituximab (B-R) vs R- CHOP Güvenirlik Rummel et al. ASH 2009

44 FL de Antrasiklinlerin Yararlı Olduğuna İlişkin Yeterli Kanıt Var Mı? arasında 10 çalışma, 2422 hasta CR ve Genel Yanıt arasında fark yok! Antrasiklinli rejimlerle Progresyonsuz Sağkalım ve Cevap Devam süresi daha uzun Genel Sağkalımda fark yok! Transformasyon riskine ilişkin yeterli veri yok Antrasiklin bazlı rejimlerle kardiyak toksisite artmış Yanıt olup olmaması ile ilişkili değil Sonuç : Antrasiklin bazlı rejimlerin belirgin faydası gösterilememiş Itchaki et al. ASH 2010

45 FOLİKÜLER LENFOMA DA KONSOLİDASYON AMAÇLI RADYOİMMUNOTERAPİ

46 FIT Çalışma Şeması Klorambusil, CVP, CHOP/-benzeri, fludarabin veya Rituximab lı kombinasyonları ile ilk seri tedavi İNDÜKSİYON NR PD Çalışma başlangıç CR/CRu veya PR R A N D O M İ Z A S Y O N 90 Y-Ibritumomab (n = 208) Rituximab 250 mg/m 2 IV -7 ve day 0 + günlerinde 90 Y-Ibritumomab 14.8 MBq/kg (max 1184 Konsolidasyon MBq) day 0 Tedavisiz (n = 206) KONTROL Çalışma dışı

47 Proportion of Patients with PR after Firstline Therapy Who Converted to CR/CRu Post-Randomisation Control 90 Y-Ibritumomab First-line regimen n/n (%) n/n (%) P value All patients 17 / 97 (17.5) 78 / 101 (77.2) < Chlorambucil 1 / 13 (7.7) 11 / 13 (84.6) < CVP / COP 3 / 29 (10.3) 16 / 22 (72.7) < CHOP 8 / 32 (25.0) 31 / 41 (75.6) < CHOP-like 0 / 8 (0) 10 / 13 (76.9) < Fludarabine comb. 0 / 3 (0) 5 / 5 (100.0) < 0.05 Rituximab comb. 5 / 12 (41.7) 5 / 7 (71.4) = 0.34 Morschhauser F, et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 2002.

48 FIT Sonuçları İkincil maliniteler: 90 Y-ibritumomab kolunda 16 hasta vs Kontrol kolunda 9 hasta (P = 0.19). 90 Y-ibritumomab kolunda 6 hastada (%3) MDS/AML vs kontrol kolunda 1 MDS (P = 0.063). 100 Progresyonsuz Sağkalım İndüksiyon Sonrası CR da Hastalar 100 Progresyonsuz Sağkalım İndüksiyon Sonrası PR da Hastalar Ay Kümülatif yüzde N F 90Y-Ibritumomab Kontrol Logrank p= Y-Ibritumomab Kontrol Riskte hastalar 90Y-Ibritumomab Control yıllık progresyonsuz sağkalım 90 Y-ibritumomab grubunda 92 ayda %57, kontrol grubunda ise %43 Kümülatif yüzde N F 90Y-Ibritumomab Kontrol Logrank p< Y-Ibritumomab Kontrol Riskte hastalar 90Y-Ibritumomab Control yıllık progresyonsuz sağkalım 90 Y-ibritumomab grubunda %38, median progresyonsuz sağkalım 30 ay iken kontrol grubunda 14 ay

49 Hasta Alt Grup Kemoterapi Rituximab Kanıt düzeyi* Genç, düşük ve ortadüşük risk (IPI 1) CHOP-21, 6-8 siklus 6-8 siklus I, A Genç, yüksek veya orta-yüksek risk (IPI 2) CHOP-21, 6-8 siklus CHOP-14, ACVBP yaş CHOP-21, 8 siklus CHOP-14, 6 siklus 8 siklus I, A 8 siklus I, A > 80 yaş Medikal performansı uygun, iyi sonuç alınmış hastalara kısa süreli R-CHOP uygulanabilir *Levels of Evidence [I V] and Grades of Recommendation [A D] as used by ASCO Tilly H, Dreyling M Ann Oncol 2010

50

51 Nüks Foliküler Lenfomada Tedavi Hastaya yönelik bireyselleştirilmelidir. Hastanın yaşı, komorbiditesi, hastalığın karakteri bir önceki tedaviye yanıt ve yanıt süresi dikkate alınmalıdır Tedaviye başlanmadan önce transformasyon şüphesi varsa biyopsi tekrarlanmalıdır.

52 Remisyonda iken kümülatif yüzde 100 Her nüks ile tedaviye cevabın devam süresi kısalmaktadır n = n = n = n = Zaman (yıl) Johnson PWM, et al. J Clin Oncol 1995

53 Nüks FL: Önerilen Tedavi Geleneksel tedaviler Rituximab ± idame Kemoimmunoterapi ± idame Radioimmunoterapi External-beam radioterapi Otolog transplant Allogeneic transplant Yeni tedaviler Yeni monoklonal antikorlar Bortezomib Bendamustine Lenalidomide Diğerleri Klinik çalışma NCCN. Available at:

54 Rituximab + kemoterapi, nüks FL de yanıt oranlarını ve sağkalımı artırmaktadır Tedavi rejimi FCM 1,2 (n = 31) R-FCM 1,2 (n = 37) CHOP 3 (n = 231) R-CHOP 3 (n = 234) p < 0.01 p < 0.01 CR oranı (%) Median Progresyonsuz Sağkalım (yıl) 2/3-yıllık Genel Sağkalım (%) p < 0.01 p < > p = Forstpointner R, et al. Blood Forstpointner R, et al. Blood van Oers MHJ, et al. Blood 2006.

55 Tedavi ihtiyacı olan Nüks FL, diğer indolen NHL veya MCL R A N D O M İ Z E StiL NHL-2: Nüks FL 2006 yılında onaylanan protokol Rituximab + bendamustine Rituximab + fludarabine Rituximab 375 mg/m 2 1. gün (Birinci siklusta 0. gün) Bendamustine 90 mg/m günler Fludarabine 25 mg/m günler Maksimum 6 siklus, 4 haftada bir 219 hasta değerlendirildi 2 yıl boyunca 3 ayda bir Rituximab idame 23 hasta 2 yıl boyunca 3 ayda bir Rituximab idame 17 hasta Rummel MJ, et al. Blood 2010.

56 Hasta detayları: Hastalık tipleri Hastalar (%) R-bendamustine (n) R-fludarabine (n) Median yaş (yıl) Tüm hastalıklar FL MCL WM MZL Lenfositik Sınıflandırılamayan N = 208 hasta, yanıt ve toksisite için değerlendirildi MCL = mantle cell lymphoma WM = Waldenström s macroglobulinaemia MZL = marginal zone lymphoma Rummel MJ, et al. Blood 2010

57 Hasta Detayları: Başlangıç Hastalar, % R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) Yaş, median 69 yaş 67 yaş Yaş > Evre IV Kemik İliği B semptomları LDH > 240 U/l Bulky hastalık IPI > FLIPI FLIPI 2 n = FLIPI Rummel MJ, et al. Blood 2010

58 Hasta Detayları: Önceki Tedaviler Hastalar, % R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) Önceki tedavi sayısı, median 1 1 = = Son tedavi Bendamustine Fludarabine/cladribine 9 10 CHOP Chlorambucil/CVP Zevalin 1 1 Diğer 6 12 Rummel MJ, et al. Blood 2010

59 R-bendamustine vs R-fludarabine: 3./4. derece hematolojik toksisiteler Siklus, % R-bendamustine (n = 585) R-fludarabine (n = 452) Lökopeni Nötropeni Trombositopeni Anemi Siklusların %86 sında toksisite değerlendirilebildi Rummel MJ, et al. Blood 2010

60 R-bendamustine vs R-fludarabine: Diğer Toksisiteler (tüm dereceler) Hastalar, n R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) Alopesi Parestezi 4 8 SStomatit 8 5 Bulantı ve kusma Halsizlik Deri (eritem) 10 7 Alerjik reaksiyon (deri) p-değeri Enfeksiyonlar 37 (34%) 25 (25%) Sepsis 3 (3%) 1 (1%) Rummel MJ, et al. Blood 2010

61 R-bendamustine vs R-fludarabine: Yanıt Oranları Hastalar, % R-bendamustine (n = 109) R-fludarabine (n = 99) p-değeri ORR < CR = PR SD 6 16 PD 7 30 < Değerlendirilemeyen 5 4 Rummel MJ, et al. Blood 2010

62 Nüks Refrakter Foliküler Lenfomada Umut Veren İlaçlar Monoklonal antikorlar Sinyal ileti sistemini etkileyen ajanlar Proteosome inhibitörleri Bcl-2 inhibitörleri İmmun-modulatuar ajanlar ASH 2010 education book, Novel agents for follicular lymphoma, p:259

63 Nüks Refrakter İndolen NHL de Bortezomib Çalışma Hasta Sayısı Rejim Etkinlik O Connor 18 Bortezomib Genel Yanıt: %50 CR: %22 Di Bella 59 Bortezomib Genel Yanıt: %13,3 Progresyonsuz Sağkalım: 5,1 ay De Vos 41 2 hafta B + R Genel Yanıt: %49 CR: %14 Progresyona Kadar Geçen Süre: 7 ay 40 1 hafta B + R Genel Yanıt: %43 CR: %10 Progresyona Kadar Geçen Süre: 10 ay Fowler (VERTICAL) 59 B, Bendamustine, R Genel Yanıt: %86 CR: %53 Friedberg 29 B, Bendamustine, R Genel Yanıt: %79 CR: %51 1 yıllık progresyonsuz sağkalım: %74 O Connor Clin Cancer Res 2010, Di Bella Blood 2010, de Vos J Clin Oncol 2009, Fowler ASH 2009, Friedberg ASH 2009

64 Nüks / Refrakter FL de Bortezomib+Rituximab vs Rituximab Grade 1 / 2 tekrarlayan FL Rituximab yanıtı en az PR ve progresyo n için geçen süre 6 ay N=670 R A N D O M İ Z E Primer son nokta: Progresyonsuz sağkalım 5 adet 35 günlük siklus uygulanır Bortezomib 1,6 mg/m 2, haftalık, 1,8,15,22. günler + Rituximab 375 mg/m 2, haftalık, ilk siklusun 1,8,15,22. günleri, sonraki siklusların sadece 1. günleri uygulanır Rituximab 375 mg/m 2, haftalık, ilk siklusun 1,8,15,22. günleri, sonraki siklusların sadece 1. günleri uygulanır Coiffier et al. ASH 2010

65 Nüks / Refrakter FL de Bortezomib + Rituximab vs Rituximab Tekrarlayan FL, N=676 hasta %33 ü bir veya daha fazla tedavi rejimi almış %44 ü önceden Rituximab almış B+R ile artmış 3./4. derece ishal ve kusma (%46 vs %21) Median progresyonsuz sağkalım 389 vs 334 gün (p=0.039) Yeni tedavi ihtiyacına kadar geçen median süre 700 vs 537 gün (p=0.027) Genel yanıt oranı %63 vs %49 (p<0.001) CR %25 vs %18 (p=0.036) Coiffier et al. ASH 2010

66

67 GA101, Antikora Bağımlı Hücresel Sitotoksisiteyi ve Hücre Ölümünü indükler GA101 (tip II antikor) vs tip I antikorlar (rituximab, 2H7) etki mekanizmaları CD20 1. Artmış direkt hücre ölümü (tip II epitop, meteşe-dirsek modifikasyonu (elbow-hinge modification) B hücresi Kompleman Fc-γRIIIa Efektör hücre 3. Tip II epitopun tanınması nedeniyle Rituximab dan (tip I epitop) farklı olarak düşük komplemana bağlı sitotoksik aktivite 2. Fc-γRIIIA a artmış afinie sonucu Artmış Antikora Bağımlı Hücresel

68

69 Tekrar eden NHL de Düşük Doz (DD) Salles et al. ASH 2010 vs Yüksek Doz (YD) GA hasta, tekrarlayan NHL, d1, 8, 22; 3 haftada bir, 8 doz N=18 DD (400 mg), N=22 YD (1600 mg/800 mg) Geçmişte alınan median tedavi sayısı 3, %55 i Rituximaba dirençli İyi tolere edilmiş (Geçici 3./4. derece sitopeniler ve enfeksiyon Genel Yanıt Oranı %17 (DD), %55 (YD) Median progresyonsuz sağkalım: 6 ay (DD) ve 11.3 ay (YD) YD de 10 Rituximab a refrakter hastanın 5 inde yanıt elde edildi Rituximab ile karşılaştıran çalışmalar devam etmekte

70 Stein et al. Clin Cancer Res 2004 Veltuzumab (ha20) Humanize IgG1 anti-cd20 monoklonal antikoru CD20 ye bağlanır Bağlanma bölgesi, Rituximab ın bağlanma bölgesinden 1 aminoasit ile ayrılmakta In vitro apoptozu indüklüyor, komplemana bağlı sitotoksisite ve antikora bağlı hücresel sitotoksisitede rol oynuyor Hem in vitro, hem de murin xenograft modelinde humanize anti CD22 antikoru olan epratuzumab ın etkisini artırmakta

71

72 Allen et al. J Clin Oncol 2009 B Hücreli NHL de Veltuzumab SQ 2 haftada bir mg/m 2 x 4 doz 5 Hasta hiç tedavi almamış, 6 sı tek tedavi almış, 4 ü ise 2 ve daha fazla tedavi almış Genel yanıt oranı Hastalar (n=15) Değerlendirilebilen tüm hastalar 8/15 (%53) Foliküler Lenfoma 7/12 (%53) Non-Foliküler Lenfoma 1/3 (%33) Kronik Lenfositik Lösemi 0/8 (%0) 3 hastada enfeksiyon : pnömoni, geçici üst solunum yolu enfeksiyonları

73 CD22-Hedefe Yönelik Kemoterapi,CMC-544 Inotuzumab Ozogamicin Humanized IgG4 anti-cd22 AcBut linker CH HO 3 NH O O I O OCH 3 OH O CH 3 O OCH 3 S OCH 3 Me CH 3 OH CH3 O O NHN E t N O O Me HN HO O OCH 3 CH 3 Me O S S O HO O H O NH O OCH 3 NAc-gamma Calicheamicin DMH

74 Inotuzumab Ozogamisin (CMC-544) Calicheamisin adlı potetnt sitotoksik ajana konjuge CD22 monoklonal antikoru Tekrarlayan NHL de Faz I çalışması Doz basamaklama fazı (N=34, tüm NHL alttipleri) Genel yanıt: %36 maksimum tolere edilen doz: 1,8 mg/m 2 3./4. Derece yan etkiler: trombositopeni, asteni, bulantı, nötropeni ve karaciğer enzimlerinde yükseklik Genişletilmiş Faz II Kohort Dört haftada bir 1,8 mg/m 2 3./4. Derece yan etkiler: trombositopeni (%57) ve nötropeni (%29) Yanıt FL (N=19) DBBHL (N=15) Genel yanıt 13 (%69) 5 (%33) CR/Cru 6 (%32) 2 (%13) PR 7 (%37) 3 (%20) Advani,et al. ASH 2005 Fayad et al. ASH 2006

75

76 Tedavi Edilmemiş İndolen B Hücreli NHL de Lenalidomide + Rituximab : Çalışma Planı İlaç Doz Uygulama Rituximab 375 mg/m 2 IV 1. gün Lenalidomide 20 mg/gün* Oral 1-21 günlerde 28 günde bir; toksisite veya sitopenilerde gecikme oluyor 3. ve 6. sikluslar sonrasında tekrar evreleme yapıldı Lenalidomide dozu, 3. siklus sonrasında hastalık stabil seyrediyor ise 25 mg/gün e çıkartıldı IV=intravenöz; SD=stabil hastalık; SLL=small lymphocytic lymphoma. *SLL hastaları 1. siklusta 10 mg/gün, 2. siklusta 15 mg/gün, 3. siklusta 20 mg/gün ilaç aldılar. Fowler et al. ASH 2010

77 Tedavi Edilmemiş İndolen B Hücreli NHL de Lenalidomide + Rituximab : Yanıtlar Histologji N NE, n SD, n PR, n CR/CRu, n % ORR (%CR/CRu) Eval (n=45) ITT (n=48) Foliküler (86) 93 (83) SLL (40) 80 (40) Marjinal (55) 62 (46) Total (73) 83 (69) Molecular response PCR sonuçları* Tarama S/P Siklus 3 S/P Siklus 6 BCL-2 positif BCL-2 negatif Total % conversion - 8/11 (73%) 10/11 (91%) NE=değerlendirilemedi; CRu=unconfirmed CR; PCR=polymerase chain reaction; ITT=intention-to-treat. Kemik iliği ve çevresel kan örnekleri, tedavi öncesinde, 3. ve 6. sikluslar sonrasında incelendi Fowler et al. ASH 2010

78 FL: Sonuç R-Kemoterapi rejimi Hastalıksız sağkalımı ve yaşam kalitesini olumlu etkilemiştir. R-Bendamustin yıldızı yükselen bir kombinasyon olarak dikkati çekmektedir. Kök hücre naklinin yeri optimize edilmelidir. Araştırma protokollerine verilen hasta sayısı arttırılmalıdır.

79 FL: Sonuç yılında henüz kürden söz edilememektedir. Kişiye özgü kombinasyonlarla yaşam süresinin uzayabileceği bir gerçektir.

80 Foliküler Lenfoma Tedavi Endikasyonları, Birinci Basamak ve Nüks Hastada Tedavi Prensipleri Prof.Dr. Burhan Ferhanoglu Cerrahpaşa Tıp Fakültesi

81

82

83

84 GAUSS (BO21003): Faz I doz basamaklama (3+3 şeklinde) İndüksiyon Dozlama Şeması GA101 tek ajan (total 4 doz) YANIT DEĞERLENDİRME HAFTA GA101, Rituximab uygulama rehberlerine uygun olarak verildi Cohort grup GA101 doz Doz 1 / doz / 200 mg / 400 mg / 800 mg / 1200 mg / 2000 mg / 1000 mg Tedavi seçeneği kalmamış, CD20+ malinitelerde uygulandı Her kohortta N = 3 Ocak 2008 den Ocak 2009 a kadar Kanada da beş merkezden hasta kabul edildi

85 Hastaların Demografik Özellikleri ve Hastalık Karakteristikleri Karakteristik (N=22) NHL Hastaları (N=17) Klinik Evre(Ann Arbor) Hasta Sayısı(%) I / II 2 (11) III / IV 15 (89) Foliküler Lenfoma Prognostik İndeks, n=10 Düşük risk: 0-1 risk faktörü 3 (30) Orta risk: 2 risk faktörü 3 (30) Yüksek risk: 3-5 risk faktörü 4 (40) KLL Hastaları (N=5) Rai Evresi Orta (I and II) 4 Yüksek (III and IV) 1 Sehn LH, et al. Blood. 2009

86 İndüksiyon Sonunda Değerlendirilebilen Hastalarda Tümör Cevabı (13. Hafta değerlendirmesi) İlk Lezyonlarda Değişiklik (%) NHL KLL -80 Hasta(N=20) Sehn LH, et al. Blood. 2009

87 CMC Güncelleme Refrakter / nüksetmiş 43 hasta Düşük Grade li NHL (35 FL) Median yaş 62, %43 > 4 tedavi rejimi almış FLIPI % Genel Yanıt Oranı %53 CR %19 Progresyonsuz Sağkalım : %26 hastada yan etkilere ve ciddi yan etkilere bağlı (myeloid, karaciğer enzimleri) tedaviye devam edilemdi. Sonuç : Daha fazla çalışma yapılmasına ihtiyaç var Goy et al. ASH 2010

88 Refrakter Düşük Grade li NHL de GA-101 LD Kohort (400mg) HD Kohort Tümü (1600/800mg) Sayı Cinsiyet (E/K) 12/6 13/9 25/15 Foliküler histoloji (n) Median yaş 51 (42-79) 61.5 (44-76) 60.5 yaş (42-79) Önceden alınan median 3 (1-8) 3 (1-11) 3 (1-11) tedavi sayısı Önceden rituximab (n) Rituximab refrakter Önceden kök hücre nakli Cevap Verileri EOR 3 (%17 12 (%55) 15 (%38) Refrakter Hastalarda 1 (%8) 5 (%50) 6 (%27) EOR Median Progresyonsuz 6 ay[ ] 11.3 ay [ ] Sağkalım Hazard ratio 0.55 [95% CI 0.24;1.27] Salles et al. ASH 2010

89 Inotuzumab Ozogamisin + Rituximab Faz I/II Çalışması Sonuçları CMC-544 MTD Etkinliği Adverse events FL (n = 38) DBBHL (n = 40) 3./4. derece trombositopeni (%30) ve nötropeni (%12) AST/ALT artışı, halsizlik ve bulantı, sık toksisitelerdir (tüm derecelerde). 12 hastada 19 ilaca bağlı ciddi yan etki, 2 ölüm Refrakter (n = 28) Genel Yanıt 32 (%84) 32 (%80) 5 (%18) a CR 23 (%60.5) 20 (%50) Belirtilmemiş 1-Yıllık Genel Sağkalım %97 %79 Ulaşılamadı Dang et al. ASH 2009

90 FL de Bundan Sonra Neler Olacak? R-Kemo-R vs GA101-Kemo-GA101- Önerilen ilk seri Intergrup Çalışması R-Lenolidomide +/- R veya Len İdame Hovon/UK NCRI İkinci Dizi Çalışma Benda-R-Bort vs Benda-R Rummel nüks FL veya WM