LENFOMADA GÜNCEL GELİŞMELER: ASH-2008

Transkript

1 LENFOMADA GÜNCEL GELİŞMELER: ASH-2008 Doç. Dr. Fevzi Altuntaş Ankara Onkoloji Eğitim E ve Araştırma rma Hastanesi Hematoloji Kliniği i ve KİT K Ünitesi 25-Mart 2009, Ankara

2 NHL İÇERİK ECOG 3404: Ara PET değerlendirmesi CALGB 50103: R-EPOCH alanlarda biyolojik prognostik faktörler IELSG-20: Primer SSS lenfoma Mtx vs Mtx+ARAC GELA: MHL da RCHOP vs RDHAP sonrası OKHT GHLSG: Bulky hastalığa RT ilavesi Matür T hücreli lenfoma: OKHT sonuçları EORTC inter grup: Relaps/refrakter FL rituximab idamesi MINT: PMBHL vs mdbbhl karşılaştırması KLL REACH: daha önce tedavi almış KLL de FC vs RFC CLL-8: Daha önce tedavi almamış KLL de FC vs RFC

3 S372 DBBHL da ara PET inceleme: Bağımsız nükleer tıp uzman değerlendirmesi-ecog 3404 Çalıması Interim Positron Emission Tomography in Diffuse Large B- Cell Lymphoma: Independent Expert Nuclear Medicine Evaluation of ECOG 3404 Sandra J. Horning et al. Blood 112 (11);372a

4 Erken PET inceleme ve Prognoz 2 kür sonrası TR PFS OS PET (-) %83 %82 %90 PET (+) %58 %43 %61 Erken-PET :: Yüksek Y riskli ve düşük d riskli grupta IPI dan bağı ğımsız prognostik faktör Haioun, C. et al. Blood 2005;106:

5 Erken PET e göre 2 yıllık ortalama sağkalım Haioun, C. et al. Blood 2005;106:

6 PET in Prognoz Belirlemedeki Rolü Haioun C.Blood 2005;106:

7 ECOG 3404 ÇALIŞMASI: Hasta grubu Bulky ve ileri evre DBBHL Yöntem PET-BT başlangıçta ve 3xR-CHOP tedavisi sonrası lokal tek bir değerlendirici tarafından değerlendirildi Ara değerlendirmede pozitif bulunanlar= R-ICE geçiş Ara değerlendirmede negatif bulunanlar= R-CHOP devam Birincil sonlanma noktası: PFS Horning SJ, ASH 2008, abstract 372

8 ECOG SONUÇ 3 nükleer tıp uzmanı, birbirlerinden bağımsız ve hastanın klinik bilgisini bilmeden kör değerlendirme yaptı Sonuç: Toplam 38 hasta A) ECOG PET kriterleri B) Londra PET kriterleri dikkate alınarak değerlendirildi ECOG:%68 TAM fikir birliği yok Londra %71 oranında fikir birliği sağlandı Horning SJ, ASH 2008, abstract 372

9 ECOG SONUÇ Fikir birliğine varılamayan lokalizasyonlar: Kemik tutulumu Rezidü uptake Dalak tutulumu Horning SJ, ASH 2008, abstract 372

10 ECOG 3404-Sonuç Gerek ECOG gerekse Londra kriterleri uygulanarak yapılan Ara PET değerlendirmesi: Orta düzeyde reprodusible PET sonuçları değerlendirilirken dikkatli olunmalı Daha kantitatif ve üzerinde fikir birliği sağlanan kriterlere ihtiyaç var Horning SJ, ASH 2008, abstract 372

11 S476 Doz ayarlanmış R-EPOCH ile tedavi edilen DBBHL da biyolojik prognostik markırlar: a CALGB çalışması Biologic Prognostic Markers in Diffuse Large B-Cell Lymphoma Patients Treated with Dose Adjusted R-EPOCH: a CALGB Correlative Science Study Eric D Hsi et al. Blood 112 (11);476a

12 DBBHL sınıflaması: GC vs non GC Hans, C. P. et al. Blood 2004;103:

13 DBBHL: prognostik faktörler CD10 No (%) 5-y OS, % (95% CI) p 5-y EFS, % (95% CI) Negative 110 (72) 44 (34-53) (37-57).89 Positive 42 (28) 74 (60-87) 51 (35-68) Bcl-6 Negative 67 (44) 30 (18-42) < (22-49).013 Positive 85 (56) 69 (59-79) 57 (46-68) MUM1 Negative 80 (53) 66 (55-76) (51-74).003 Positive 71 (47) 36 (24-48) 31 (19-43) Cyclin D2 Negative 133 (87) 58 (45-71) < (44-63) <.001 Positive 19 (13) 11 (0-26) 7 (0-20) Hans, C. P. et al. Blood 2004;103: p

14 DBBHL: prognostik faktörler Bcl-2 No. (%) 5-y OS, % (95% CI) p 5-y EFS, % (95% CI) Negative 76 (50) 55 (43-66) (42-67).17 Positive 76 (50) 50 (38-61) 42 (30-55) FOXP1 Negative 57 (39) 58 (45-71) (38-66).25 Positive 90 (61) 50 (39-61) 48 (36-59) TMA GCB 64 (42) 76 (66-87) < (50-76).007 Non-GCB 88 (58) 34 (24-45) 36 (25-47) IPI score (66) 68 (58-78) < (54-76) < (34) 31 (17-45) 23 (9-37) Hans, C. P. et al. Blood 2004;103: p

15 R alanlarda prognostik işaretler R (DA-EPOCH-R) kullananlarda CD10 BCL6 MUM1 LMO2 BCL2 Ki67 Prognostik değeri? Hsi ED ASH 2008, abstract 476

16 CALGB 50103: YÖNTEM Patolojik doku örnekleri: CALBG nin patoloji koordinasyon ofisi CD10, BCL6, MUM1, BCL2, Ki67 Cleveland Klinik LMO2 tarafından boyandı Örnekler iki patolog tarafından değerlendirildi Gerekli durumlarda üçüncü bir patolog değerlendirmeye katıldı Hsi ED ASH 2008, abstract 476

17 CALGB 50103: Hastalar 53/75 tedavi görmüş hastanın en azından birinde en az bir işaret gösterildi Ortanca yaş; 56 (23-80) Ortalama takip süresi: 4.5 yıl ( yıl) IPI değerlendirmesi: 33 hasta, IPI: 2 18 hasta IPI: 3 ve yukarısı 11 hasta progresif hastalık 14 hasta tedavi başarısızlığı 8 hasta exitus Hsi ED ASH 2008, abstract 476

18 CALGB çalışması SONUÇ: PFS ve EFS belirleyicileri Değişken N (%) PFS EFS CD10 2 yıllık sağkalım olasılığı (95% CI) p 2 yıllık sağkalım olasılığı (95% CI) p < 30% 39 (76.5) 0.76 ( ) 0.74 ( ) 30% 12 (23.5) 1.00 (---) (---) Ki67 IA < 60% 32 (64.0) 0.87 ( ) 0.84 ( ) 60% 18 (36.0) 0.67 ( ) ( ) IPI 2 33 (64.7) 0.91 ( ) 0.87 ( ) (35.3) 0.65 ( ) ( ) CD10 (-); prognozu olumsuz etkiliyor. Ki67 yüksekliği; prognozu kötü etkiliyor. IPI dan bağımsız bir prognostik kriter. Hsi ED ASH 2008, abstract 476

19 CALGB çalışması SONUÇ: PFS ve EFS belirleyicileri CD10 (-) kötü PFS ve EFS ile ilişkili GC vs. non-gc fenotip ve LMO2 sağkalım ile ilişkisiz Yüksek Ki67% kötü PFS and EFS ile ilişkili BCL2 ekspresyonu grubun toplamında önemli bir prognostik değer taşımıyor CD 10 negatif olgularda kötü PFS ve EFS ile ilişkili 2 yıllık PFS 0.67 [P=0.022] 2 yıllık EFS 0.64 [P=0.012]) Hsi ED ASH 2008, abstract 476

20 CALGB çalışması SONUÇ: PFS ve EFS belirleyicileri IPI düzeltildiğinde Ki67, PFS için halen bağımsız bir risk faktörü olma özelliğini koruyor. PFS için: Ki67>60% hazard ratio [HR] 7.1, P=.007; IPI 3/4 HR 7.2, P=.006 EFS için: Ki67>60% HR 5.3, P=.007; IPI 3/4 HR 7.1, P=.002 CD10 ve IPI ilişkisi değerlendirilemedi Hsi ED ASH 2008, abstract 476

21 S580 Primer SSS Lenfomalarında Yüksek doz MTX vs Yüksek doz MTX+ARA-C: Randomize Faz-II, Uluslar arası Extranodal Lenfoma Çalışma grubu çalışması (IELSG20 çalışması) : Tolerabilite, Aktivite, ve Olaysız sağkalım analizi Randomized Phase II Trial on Primary Chemotherapy with High-Dose Methotrexate Alone or Associated with High-Dose Cytarabine for Patients with Primary CNS Lymphoma (IELSG #20 Trial): Tolerability, Activity and Event-Free Survival Analysis Andres JM Ferreri et al.blood 112 (11);580a

22 Primer SSS Lenfoma Yüksek doz Mtx Primer SSS lenfoma tedavisinin temelini oluşturur Mtx +ARA-C kombinasyonu; Rolü ise bilinmemektedir? Metanalizler ve geriye dönük veriler kombinasyonun daha etkili olduğuna işaret etmektedir Randomize çalışma yok Randomize Faz II çalışma ile bu soruya yanıt aranmıştır Ferreri JMA ASH 2008, abstract 580

23 Primer SSS Lenfoma: IELSG -20 çalışma Hasta alınma kriterleri: Primer SSS Lenfoması Yaş: ECOG-PS <3 MTX 3.5g/m2 (kontrol kolu) : 4 kez (3 hafta arayla) MTX 3.5 g/m2 + ARA-C 2g/m2 x 2 (2.ve 3. günler), 3hafta arayla Tüm hastalar daha sonra tüm beyin RT aldı Ferreri JMA ASH 2008, abstract 580

24 IELSG #20 çalışması:toksisite N=79 Grade IV Grade IV Ölüm Nötropeni Trombositopeni Mtx (n=40) %10 %5 %3 Mtx+ARA-C (n=39) %74 %64 %23 Ferreri JMA ASH 2008, abstract 580

25 IELSG #20 çalışması: Yanıt CR ORR (+PR) +WBRT CR 3y EFS 3y OS MTX %18 %40 %28 %20 %34 Mtx+ARA-C %46 %69 %64 %38 %47 p < p:0.01 P=0.12 Ferreri JMA ASH 2008, abstract 580

26 IELSG #20 çalışması: SONUÇ İlk randomize çalışma HD-ARA-C + HD-MTX sonuçları kabul edilebilir toksisite ile daha iyi Standart tedavi= ARA-C +MTX Ferreri JMA ASH 2008, abstract 580

27 S581 Mantle hücreli Lenfomada RCHOP ve RDHAP takiben Otolog KHT: GELA Faz-II çalışması sonuçları RCHOP and RDHAP followed by Autologous Stem Cell Transplantation in Mantle Cell Lymphoma: Final Results of Phase II Study from GELA Richard Delarue et al.blood 112 (11);581a

28 Mantle Hücreli Lenfoma Genç MHL olgularda Otolog KHT öncesi en iyi indüksiyon tedavisi ve Rituximab eklenmesinin rolü hala bilinmemektedir Hasta alınma kriterleri: <66 yaş Evre III-IV Tedavi: 3RCHOP (1/3) ve 3 RDHAP (2/3) Yanıt veren hastalarda PKH toplandı Hazırlama: TAM6 (TBI 10 Gy, AraC 6 g/m2, Mel 140 mg/m2) veya BEAM Delarue R, ASH 2008, abstract 581

29 MHL: GELA faz II çalışma Hasta özellikleri N=60 Median yaş: 57 Kemik iliği tutulumu: %85 Lösemik hastalık: %48 GIS tutulum %52 PS>1:%6 LDH>N: %38 Delarue R, ASH 2008, abstract 581

30 MHL: GELA faz II çalışma: SONUÇ Toplam yanıt: TR RCHOP: %93 ve RDHAP %95 RCHOP: %12 ve RDHAP %61 (YD-ARAC bağlı) 49 hasta oto-kht (41 TAM6, 8 BEAM) %96 TR Median takip: 67 ay Median EFS: 83 ay Median OS: ulaşılmadı 5 yıllık OS: %75 Toksik ölüm ve beklenmedik toksisite:izlenmedi Delarue R, ASH 2008, abstract 581

31 MHL: GELA faz II çalışma: SONUÇ Rituximab eklenmesi diğer Rituximabsız çalışmalarla karşılaştırıldığında Daha iyi (EFS: 83 vs 51ay) Lefrere Hematologica 2007 ARAC ve rituximab içeren rejimler güvenli ve sağkalımı uzatmakta, hatta Kür sağlayabilir Bu nedenle OKHT öncesi indüksiyon rejiminde kullanılmalıdır Delarue R, ASH 2008, abstract 581

32 S584 Rituximab çağında Bulky hastalığa RT verilmesinin rolü: iki prospektif çalışma sonuçlar- alman yüksek dereceli lenfoma çalışma grubu The role of Radioimmunotherapy to bulky disease in the rituximab Era: results from two prospective trials of the german high grade NHL study group for elderly patients with DLBCL Michael Pfreundschuh.Blood 112 (11);584a

33 Alman High-Grade Lenfoma Çalışma Grubu RICOVER 60 Çalışma Dizaynı: İ H ı ç ış ı ış ı Ç ış ı ı ı ş ı ı ığına kadar geçen süre Pfreundschuh et alllancet oncol 2008

34 RICOVER 60 Çalışma Sonuçları: FFTF FFTF: % 53 FFTF: % 58 8 FFTF: %70 8 FFTF: %70 Pfreundschuh et alllancet oncol 2008

35 Bulky: RT rolü Hastalar 6RCHOP-14 vs 6RCHOP-14+RT 166 hasta- RICOVER60 aynı dahil edilme ve dışlama kriterleri (6RCHOP-14+RT)- sadece 6RCHOP-14 verildi. Sonuçlar 6RCHOP-14+RT (bulky) alan 306 hasta ile karşılaştırıldı Pfreundschuh, ASH 2008, abstract 584

36 6RCHOP-14 6RCHOP-14 +RT n p Median takip 17 ay yaş İleri evre %60 % Extranodal %63 % tutulum Bulky hastalık %29 % Pfreundschuh, ASH 2008, abstract 584

37 Bulky: RT rolü TR Progresyon Relaps- TR sonra- TRM EFS, PFS, OS 6RCHOP-14 6RCHOP-14 +RT p NS NS NS NS NS Pfreundschuh, ASH 2008, abstract 584

38 Bulky hastalıkta 6RCHOP-14 fark 6RCHOP-14 +RT p 18ay-EFS %43 %25 % PFS %67 %10 % OS %76 %4 % RCHOP sonrası TR elde edilenlerde 18 ay-efs %84 %2 % Pfreundschuh, ASH 2008, abstract 584

39 Bulky: RT rolü- SONUÇ Rituximab çağında Bulky hastalığ ığa a RT eklenmesinin 6RCHOP-14 dan sonra TR elde edilen yaşlı olgularda faydası yok FAKAT PR elde edilen bulky hastalıkta faydalı olabilir 2 ilave KT siklusu aksine (8RCHOP+RT) Pfreundschuh, ASH 2008, abstract 584

40 S774 Matür T hücreli Lenfoma Yüksek doz tedavi ve Otolog KHT sonrası yüksek relaps oranı Patients with Mature T-Cell Lymphoma Show High Relapse Rates after High Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation Maike Nickelsen et al. Blood 112 (11);774a

41 Matür T hücreli lenfoma Matür (periferik) T hücreli lenfoma konvansiyonel KT ile kötü prognoza sahiptir Otolog Kök hücre destekli yüksek doz tedavi bu grup hastalarda standart tedavidir Retrospektif analiz ( , 424 hasta) Primer kutanöz veya immatür (lenfoblastik) lenfoma çalışma dışında tutuldu Nickelsen M, ASH 2008, abstract 774

42 Histolojik alt gruplar Anaplastik büyük hücreli lenfoma (n=98) 19 ALK pozitif 42 ALK negatif 37 ALK statüsü bilinmiyor Periferik T-hücreli lenfoma (n=176) Anjioimmünoblastik T-hücreli lenfoma (n=120) Agressif T-hücreli lenfoma, spesifiye edilemeyen (n=30) Nickelsen M, ASH 2008, abstract 774

43 Hasta özellikleri Ortanca yaş: 51 ( ) Tanıdan OKHT ye kadar geçen süre= 9 ay (4-99) Ortalama takip süresi= 36 ay (0.4-99) %63= erkek %13 tek bir kür sonrası yüksek doz tedavi almış %35 TR1 iken OKHT olmuş %52 TR1 den daha kötü durumdayken tedavi almış 12 hasta (%2.8) tanı sırasında kötü PS sahip %9 hasta hazırlama rejiminde TBI almış Nickelsen M, ASH 2008, abstract 774

44 Sonuç 3 yılın sonunda non-relaps mortalite (NRM): %7.4 Relapse oranı (RR): %43.1 Non Relaps Mortalite için çok değişkenli analiz: Dirençli hastalık: (p<0.001, relative risk 6.7) Kötü performans (p=0.02, relative risk 3.2) Relaps oranı için çok değişkenli analiz: Histolojik alt tip: (p<0.001, relative risk 6.7) PTCL vs diğer gruplar (p=0.02, relative risk 1.4) Hastalık statüsü (dirençli hastalık vs TR1 p=0.001, relative risk 3.3) Kemosensitif hastalık vs TR1 (p=0.001, relative risk 1.9) Nickelsen M, ASH 2008, abstract 774

45 Sonuç 3 yıllık PFS: % yıllık OS: %62.3 Çok değişkenli COX analizinde; Dirençli hastalık, Kemosensitif, TR1 den ileri olan TR; TR1 e göre daha kötü prognoza sahip (p<0.001) Diğer risk faktörleri: 60 yaş (p=0.04, relative risk 1.4) Kötü PS (p=0.046, relative risk 2.1) PTHL vs diğer alt gruplar (p=0.02, risk 1.4). Nickelsen M, ASH 2008, abstract 774

46 T hücreli lenfoma Oto-KHT: Özet KHT destekli yüksek doz tedavi alan hastalarda relaps oranı halen yüksektir Özellikle dirençli ve kötü PS olan hastalar bu tedavi yaklaşımından yarar görmemekte Nickelsen M, ASH 2008, abstract 774

47 S836 Relaps/Refrakter Folliküler NHL idame tedavisinde Rituximab: EORTC intergrup faz III randomize çalışması Rituximab maintenance treatment of relapsed/rezistant follicular NHL: Long term outcome of EORTC a phase III randomized intergroup study M.H.J. van Oers, et al. Blood 112 (11);836a

48 EORTC faz III çalışması Prospektif, randomize, faz III Nüks / dirençli folliküler lenfoma CHOP tedavisine R eklenmesinin indüksiyon yanıt oranı ve kalitesine etkisi CHOP veya R-CHOP tedavisine yanıtlı hastalarda idame R tedavisinin PFS üzerine etkisi Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

49 EORTC faz III çalışması R A N D O M I Z A S Y O N CHOP Her 21 günde bir maksimum 6 siklus R + CHOP Her 21 günde bir maksimum 6 siklus TR PR van Oers MH, et al. Blood 2006; 108: R A N D O M I Z A S Y O N Gözlem Rituximab idame* *375mg/m 2 her 3 ay 2 yılda bir, nükse kadar

50 EORTC : İndüksiyona yanıt CHOP R-CHOP n % n % GCO % %* TY 36 16% 69 29%* KY % % *P < : Mantel-Haenszel test van Oers MH, et al. Blood 2006; 108:

51 İdamede istenmeyen yan etki %2 den fazla grade 3-4 yan etki (WHO) % 15 Gözlem Rituximab R eklenenlerde infeksiyon fazla 10 * 5 0 grade3 grade4 grade 3 grade 4 grade 3 grade 4 grade 3 grade 4 grade 3 grade 4 Nötropeni İnfeksiyon Kardiak Pulmoner Cilt * p=0.005 Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

52 EORTC Intergroup Faz III çalışma 2. randomizasyondan sonra PFS Rituximab idame ortanca: 44 ay Overall Logrank test: p< Hazard ratio: İzlem kolu ortanca: 16 ay 0 (years) O N Number of patients at risk : Treatment Observation Rituximab Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

53 EORTC Intergroup Faz III çalışma 2. randomizasyondan sonra PFS İndüksiyon tedavisine göre alt gruplar Progression free survival CHOP indüksiyon After response to CHOP induction Overall Logrank test: p< Hazard ratio: 0.37 median: 36.8 ay Median: 11.6 ay 10 0 (years) O N Number of patients at risk : Treatment Observation Rituximab Progression free survival R-CHOP indüksiyon After response to R-CHOP induction Overall Logrank test: p=0.043 median: 52.7 ay Median: 23.0 ay 0 Hazard ratio: 0.69 (years) O N Number of patients at risk : Treatment Observation Rituximab Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

54 EORTC Intergroup Faz III çalışma 2. randomizasyondan sonra PFS İndüksiyondan sonra yanıt kalitesine göre alt gruplar Progression free survival İndüksiyon sonrası TR After complete response to (R-)CHOP Overall Logrank test: p=0.003 median: 52.7 ay İndüksiyon Progression free survival sonrası After non complete response to (R-)CHOP PR Overall Logrank test: p= median: 41.8 ay Median: 14.4 ay 10 0 (years) O N Number of patients at risk : Treatment Observation Rituximab Median: 15.6 ay 0 (years) O N Number of patients at risk : Treatment Observation Rituximab Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

55 EORTC Intergroup Faz III çalışma 2. randomizasyondan sonra OS R-idame 5 yıl 74% Gözlem 5 yıl 65 % Overall Logrank test: p= (years) O N Number of patients at risk : Treatment Observation Rituximab Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

56 2. randomizasyondan sonra OS : alt grup analizi 100 Overall survival After response to CHOP induction CHOP indüksiyon 100 Overall survival After complete response to (R-)CHOP indüksiyon sonra TR Hazard 20 ratio: Overall logrank p=0.052 Overall Logrank test: p= (years) Observation Rituximab Overall logrank p=0.326 Overall Logrank test: p= (years) Observation Rituximab 100 Overall survival After response to R-CHOP induction R-CHOP indüksiyon 100 Overall survival After non complete response to (R-)CHOP indüksiyon sonra PR Overall logrank p=0.421 Hazard 10 Overall Logrank test: p=0.421 ratio: (years) Observation Rituximab Overall logrank p=0.128 Overall Logrank test: p= (years) Observation Rituximab Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

57 EORTC Intergrup faz III : Sonuç Rituksimab idame PFS uzatıyor (primer sonlanma noktası) Bütün hastalarda Bütün alt gruplarda (CHOP, R-CHOP, CR ve PR sonrası) OS etkisi belirgin değildir. Belki de Rituksimab içeren salvage rejimler nedeniyle Van Oers MHJ, ASH 2008, abstract 836

58 S839 CD20+ agresif lenfomalı genç hastalarda CHOP benzeri tedaviye Rituximab eklenmesi PMBHL nın negatif prognostik etkisini DBBHL a göre ortadan kaldırmakta: MINT çalışması alt grup analizi The addition of rituximab eliminates the negative prognostic impact of PMBCL compared to DLBCL in young patients with CD20-positive aggressive lymphomas receiving a CHOP-like chemotherapy: Results of a subgroup analysis of the Mabthera International Trial Group (MInT) study. Marek Trneny et al. the MabThera International Trial (MInT) Group. Blood 112 (11);839a Trneny M, ASH 2008, abstract 839

59 MInT Protokolü Hasta özellikleri Yaş= Birinci basamak CD20+ DBBHL IPI = düşük (0 1) Evre II-IV veya Evre I+Bulky N= 823 İ Pfreundschuh M. et al., Lancet Oncology, 2006, 7:

60 A) EFS, B) PFS C) OS N= 823 CHOP-benzeri KT (n=410) CHOP- benzeri KT ve rituximab (n=413) Pfreundschuh M ve ark. Lancet 2006

61 MInT Etkinlik: PMBHL alt grubunun alt analizi PMBHL alt grubu vs DBBHL + mediastinal tutulum Trneny M, ASH 2008, abstract 839

62 MInT HASTALAR KT R-KT Toplam n= PMBHL n= mdbbhl n= Trneny M, ASH 2008, abstract 839

63 MInT HASTALAR PMBHL (n=87) mdbbhl (n=139) Ortanca yaş (yıl) Erkek (%) Bulky hastalık (%) B-semptomları (%) Ekstranodal tutulum (%) Trneny M, ASH 2008, abstract 839

64 MInT Prognostik Faktörler PMBHL (n=87) mdbbhl (n=139) Evre III veya IV (%) 8 35 ECOG PS (%) 0, ,3 3 0 LDH >N (%) LDH >2-kat N (%) 16 7 IPI yaş-ayarlanmış (%) <1 Trneny M, ASH 2008, abstract 839

65 MInT Sonuçlar Primar mediastinal B-hücreli lenfoma Trneny M, ASH 2008, abstract 839

66 MInT PMBHL: yanıt TR ve PD KT (n=37)* R-KT (n=40)* p TR % PR % ns PD % Trneny M, ASH 2008, abstract 839

67 MInT PMBHL Kemoterapi vs R-Kemoterapi PFS OS % % R-KT (n=44) % R-KT (n=44) % KT (n=43) KT (n=43) Olasılık OLasılık p = p = Ay Ay median gözlem süresi: 37 Ay Trneny M, ASH 2008, abstract 839

68 MInT Sonuçlar PMBHL ve mdbbhl karşılaştırma Trneny M, ASH 2008, abstract 839

69 MInT TR oranı KT (n=103) R-KT (n=97) Toplam (*) (n=200) p PMBHL (n=77) % mdbbhl (n=123)% p Trneny M, ASH 2008, abstract 839

70 MInT PD oranı KT (n=103) R-KT (n=97) Toplam (*) (n=200) p PMBHL (n=77) % mdbbhl (n=123) % P Trneny M, ASH 2008, abstract 839

71 MInT PFS: Mediastinal tutulum PMBHL vs mdbbhl KT R-KT Olasılık p = % 64.1% PMBHL (n=43) mdbbhl (n=74) Olasılık % 81.1% p = PMBHL (n=44) mdbbhl (n=65) Ay Ay median gözlem süresi: 37 Ay Trneny M, ASH 2008, abstract 839

72 MInT PFS: Mediastinal Tutulum PMBHL vs mdbbhl ; IPI ve tedavi kolları KT R-KT Olasıılık p = % 78.8% 59.0% Ay 65.6% KT Olasılık R-KT PMBHL, IPI= mdbbhl, IPI= PMBHL, IPI= mdbbhl, IPI= p = % 82.1% 77.8% 75.0% Ay median izlem: 37 ay Trneny M, ASH 2008, abstract 839

73 MInT PFS: Cox Model Parametre Hazard Ratio [95%-CI] Anlam Rituximab (vs none) 0.4 [0.2; 0.8] mdbbhl (vs PMBHL) 0.8 [0.4; 1.5] IPI = 1 (vs IPI=0) 2.3 [1.0; 5.0] CHOEP-21 (vs CHOP-21) 0.7 [0.4; 1.3] Bulky hastalık 1.1 [0.5; 2.2] Trneny M, ASH 2008, abstract 839

74 MInT OS: Mediastinal tutulum PMBHL vs mdbbhl KT R-KT Olasılık % 78.2% mdbbhl (n=74) PMBHL (n=43) olasılık % 88.5% mdbbhl (n=65) PMBHL (n=44) p = p = Ay Ay median izlem: 37 ay Trneny M, ASH 2008, abstract 839

75 MInT OS: Cox Model Parametre Hazard Ratio [95%-CI] Anlam Rituximab (vs none) 0.5 [0.2; 1.1] mdbbhl (vs PMBHL) 0.8 [0.3; 1.8] IPI = 1 (vs IPI=0) 2.4 [0.7; 8.3] CHOEP-21 (vs CHOP-21) 1.2 [0.5; 2.8] Bulky Hastalık 3.9 [0.9; 17.3] Trneny M, ASH 2008, abstract 839

76 MInT Sonuç PMBHL da tedaviye R eklemek PFS ı belirgin düzeltiyor Ancak OS katkısı yok R-CHOP ile tedavi edildiği koşulda PMBHL ile mediastinal tutulumu olan DBBHL tedavi yanıtları eşit Trneny M, ASH 2008, abstract 839

77 8 Rituximab plus Fludarabine and Cyclophosphamide (R-FC) vs. FC alone in Relapsed/Refractory CLL: Final Results of the REACH BO17072 trial Tadeusz Robak, Sergey I Moiseev, Anna Dmoszynska, Philippe Solal-Céligny, Krzysztof Warzocha, Javier Loscertales, John Catalano, Boris V Afanasiev, Loree Larratt, Christian Geisler, Marco Montillo, Peter Ganly, Caroline Dartigeas, András Rosta, Ann Janssen, Myriam Mendila, Jörg Maurer, Michael K. Wenger

78 REACH: çalışma planı R-FC vsfc Dirençli/nüks KLL Önceden bir kür tedavi Binet A, B, C ECOG PS 0 1 FC veya başka antikor tedavisi almamış hastalar R A N D O M I Z E n = sites R-FC 4 Haftada bir 3 siklus FC 4 haftada bir 3siklus R E S T A G E PH çalışma dışı R-FC 4 haftada bir 3 siklus TR, PR, (SD) FC 4 haftada bir 3 siklus Rituximab Fludarabin Siklofosfamid Siklus mg/m 2 gün 0 Siklus mg/m 2 gün 1 25 mg/m 2 iv, gün mg/m 2 iv, gün 1 3

79 REACH: Seçilmiş Grade 3/4 istenmeyen etkiler Olay tipi FC (%) n = 272 R-FC (%) n = 274 Toplam Infuzyon ilişkili (ilk siklusun 1-2 günü) 4 6 Tumör Lizis Sendromu 3 2 Nötropeni Febril Nötropeni Trombositopeni 9 11 OIHA 12 5 Infeksiyon Hepatit B 2 Benign veya Malignan tümör 3 7

80 REACH: Fatal yan etki Olay tipi FC n (%) n = 272 R-FC n (%) n = 274 İnfeksiyon 10 (4) 14 (5) Neoplazm 2 (<1) 9 (3) Kardiyak 5 (2) 2 (<1) Genel hastalık 1 (<1) 3 (1) Sinir sistemi 3 (1) 1 (<1) Renal & İdrar yolları 1 (<1) 2 (<1) Respiratuar 3 (1) Kan & Lenfatik 2 (<1) Gastrointestinal 2 (<1) Vasküler <1 Bütün 26 (10) 36 (13) İlişkili 14 (5) 20 (7)

81 REACH: Yanıt oranı FC (%) n = 276 R-FC (%) n = 276 p TR PR ORR SD n.d. PD n.d.

82 REACH: Primer Sonlanma PFS 1.0 ortanca takip 25.3 ay Olaysız oran R-FC Ortanca PFS: 30.6 ay p = (log-rank) HR 0.65 [0.51; 0.82] FC Ortanca PFS: 20.6 ay Ay

83 REACH Binet Alt grup PFS Binet evre A (n = 55) B (n = 326) C (n = 171) HR [95% CI] - PFS 0.75 [0.33; 1.72] 0.65 [0.47; 0.88] 0.61 [0.41; 0.90]

84 REACH: PFS; ZAP-70, IgV H ZAP-70 pozitif (n=173) ZAP-70 negatif (n=237) Olaysız oran Log-rank test p= Randomised treatment FC R-FC Olaysız oran Log-rank test p= Randomised treatment FC R-FC Ay Ay Olaysız oran IgV H unmutated (n=328) Log-rank test p= Randomised treatment FC R-FC Ay Olaysız oran Log-rank test p= IgV H mutated (n=192) Ay Randomised treatment FC R-FC

85 REACH: PFS ; Sitogenetik del11q (n=115) Trizomi 12 (n=69) Olaysız oran Log-rank test p= Randomised treatment FC R-FC Months Olaysız oran Log-rank test p= Randomised treatment FC R-FC Months Olaysız oran Log-rank test p= del17p (n=42) Randomised treatment FC R-FC Months Olaysız oran Log-rank test p= del13q (n=309) Months Randomised treatment FC R-FC

86 REACH: Toplam Sağkalım 1.0 Ortanca Takip 25.3 Ay Olaysız oran p = (log rank) HR 0.83 [0.59;1.17] R-FC Median OS: ulaşılmadı FC Median OS: 51.9 ay Ay

87 REACH: Özet Relaps/refrakter KLL de Rituximab + FC; FC den daha üstün Sonuçlar alt gruplarda da uyumlu (kötü prognostik gruplar dahil) -BinetC - 11q - unmutated IgVH, ZAP-70 pozitif R-FC; yeni veya beklenmedik güvenlik bulguları göstermeksizin iyi risk-fayda profili gösterdi

88 S325 R-FC versus FC: RFC Daha önce tedavi almamış ileri evre KLL de yanıt oranı ve PFS iyileştirmekte (CLL8 çalışması) Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) versus Fludarabine and Cyclophosphamide (FC) improves response rates and progression-free survival (PFS) in previously untreated patients (pts) with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL) Hallek M* on behalf of an international group of investigators and of the German CLL Study Group (GCLLSG). Blood 112 (11);325a Hallek M, ASH 2008, abstract 325

89 Rasyonel-I: Daha önce tedavi almamış hastalarda F+C >Fludarabinden üstün Rejim Chl F FC F FC F FC N Ortanca yaş Rai evre III- IV, Binet C (%) Grade 3 / 4 nötropeni (%) % TR % OR Ortanca PFS (ay) Catovsky D, et al. Lancet. 2007;370: ; Flinn FW, et al. J Clin Oncol. 2007;25: ; Eichhorst BF, et al. Blood. 2006;107:

90 Rasyonel-II: R-FC etkinliği artırmaktadır (MD Anderson, historik karşılaştırma) Sonuç n 6-yıl OS p F % p=0.37 F±M/C % R-FC % p<0.001 Olasılık Zaman (ay) Tam CS, et al. Blood 2008;112:

91 CLL8 Çalışma Dizaynı Hasta: Tedavi almamış, aktif KLL ve İyi fiziksel durum (CIRS 6, CCr 70 ml/dk) R FCR FC 6 siklus C1 C2 C3 C4 C5 C6 Takip Primer endpoint -PFS Sekonder endpoint - OS - Molekuler, tam ve kısmi remisyon oranı - Tedavi ile ilişkili yan etki oranı Hallek M, ASH 2008, abstract 325

92 CLL8 çalışma: Tedavi FC FCR Fludarabin 25 mg/m 2, i.v., gün 1-3 Siklofosfamid 250 mg/m 2, i.v., gün 1-3 FC + Rituximab Siklus 1: 375 mg/m 2, gün 0 Siklus 2-6: 500 mg/m 2, gün 1 Hallek M, ASH 2008, abstract 325

93 CLL8 çalışma: Tedavi FC Fludarabin 25 mg/m 2, i.v., gün 1-3 Siklofosfamid 250 mg/m 2, i.v., gün 1-3 FCR FC + Rituximab Siklus 1: 375 mg/m 2, gün 0 Siklus 2-6: 500 mg/m 2, gün 1 Rituximab ile eş zamanlı tedavi için öneriler : Antihistaminik (örneğin 2 mg clemastine IV) + parasetamol 1000 mg oral İlk Rituximab uygulaması 30 dk önce Lenfositozis > 25 x 10 9 /L hastalar (infüzyonla ilişkili reaksiyon ve tümör lizis sendromu riskinde) a) Uygun hidrasyon ve allopurinol (300 mg/gün oral) tedavi başlanmadan saat önce ve ondan sonra IRR/TLS riski geçene kadar. b) prednisone/prednisolone (100 mg i.v.) Rituximab infüzyonuna başlamadan 30 dk önce uygulanabilir Anti-infektif profilaksi yok, ASCO rehberine Büyüme faktörü desteği Hallek M, ASH 2008, abstract 325

94 Hastalar: CLL8 protokolü (n=817) FC (n = 409) FCR (n = 408) Kadın 105 (26%) 105 (26%) Erkek 304 (74%) 303 (74%) Median yaş 61 (aralık 36-81) 61 (aralık 30-80) Binet A 22 (5.4%) 18 (4.4%) Binet B 259 (63.6%) 263 (64.6%) Binet C 126 (31%) 126 (31%) B semptom* 197 (48%) 167 (41%) Median cumulative illness rating scale (CIRS) 1 (aralık 0-8) 1 (aralık 0-7) Trizomi % 9.6% Del(13q) 59.9% 53.7% Del(11q23) 22.5% 26.7% Del(17p13) 9.5% 7.0% *P<0,05 Hallek M, ASH 2008, abstract 325

95 Grade ¾ istenmeyen etkiler FC FCR p Total-Grade3/4 olay 248 (62.6%) 309 (77.5%) < Hematolojik toksisite 39.4% 55.7 % < Nötropeni 21.0% 33.7% < Lökopeni 12.1% 24.0% < Trombositopeni 10.9% 7.4% 0.09 Anemi 6.8% 5.4% 0.42 İnfeksiyon 14.9% 18.8% 0.14 Tümor lizis sendromu 0.5% 0.2% 0.55 Sitokin salınım sendromu 0.0% Hallek M, ASH 2008, abstract 325

96 İnfeksiyon, total İnfeksiyon, spesifik Grade ¾ İnfeksiyöz yan etkiler FC FCR p 14.9% 18.8% % 13.6% 0.06 Bakteri 1.3% 2.2% 0.30 Viral 4.0% 4.2% 0.90 Fungal 0.3% 0.7% 0.33 Parasit 0.0% 0.2% 0.32 Tedavi ilişkili mortalite: RFC %2.0ve FC %1.5 Hallek M, ASH 2008, abstract 325

97 Yan etkiler: yaşın etkisi FC FCR Grade3/4 total yan etki < 70 yaş n = yaş n = 37 p < 70 yaş n = yaş n = % 78.4% % 83.7% 0.24 p Anemi 6.7% 8.1% % 4.7% 0.81 OIHA 1.1% 0.0% % 2.3% 0.20 Lökopeni 12.0% 13.5% % 16.3% 0.21 Nötropeni 19.5% 35.1% % 44.2% 0.12 Trombositopeni 11.4% 5.4% % 4.7% 0.46 İnfeksiyon, spesife edilmeyen Infeksiyon, bakteri 9.5% 8.1% % 18.6% % 5.4% % 4.7% 0.26 Hallek M, ASH 2008, abstract 325

98 Tedaviye yanıt FC FCR p CR 22.9% 44.5% <0. 01 CR u 5.1% 3.3% 0.22 CR i 1.9% 2.6% 0.52 npr 4.9% 2.8% 0.15 PR 50.4% 39.6% <0.01 SD 6.7% 3.9% 0.08 PD 8.1% 3.3% <0.01 Hallek M, ASH 2008, abstract 325

99 Hallek M, ASH 2008, abstract 325

100 Binett e göre PFS Binet Binet A evre A+B Binet evre C p< p=0.44 ORR 93,3% ORR 88,0% Hallek M, ASH 2008, abstract 325

101 Binett e göre TR Binet Evre CR Oranı (%) A 57,1 B 43,2 C 29,3 Hallek M, ASH 2008, abstract 325

102 OS p=0.18 Ortanca izlem süresi 25.5 ay Hallek M, ASH 2008, abstract 325

103 OS ve yanıt tipleri Hallek M, ASH 2008, abstract 325

104 Sonuç: KLL de ilk basamak FCR FCR> FC ye üstündür: Yanıt oranları (CR, OR) PFS FCR tedavisi güvenlidir : FCR nötropeniye neden olur FCR ciddi infeksiyonlara neden olmaz FCR 65 yaş üstünde de iyi tolere edilir FCR fiziksel olarak iyi olan genç hastalarda yeni standard tedavidir Hallek M, ASH 2008, abstract 325

105 TEŞEKKÜRLER