LOKAL LER EVRE SERV KS KANSER N N TEDAV S NDE RAD KAL H STEREKTOM ÖNCES NEOADJUVANT KEMOTERAP

Transkript

1 Türk Jinekolojik Onkoloji Dergisi , Sayfa LOKAL LER EVRE SERV KS KANSER N N TEDAV S NDE RAD KAL H STEREKTOM ÖNCES NEOADJUVANT KEMOTERAP Dr. Hüsnü Çelik 1, Dr. Tamer Elk ran 2 ÖZET Evre Ib1 e kadar olan erken evre ve baz evre IIa serviks kanserlerinin tedavisinde cerrahi, radyoterapi veya her ikisi hasta ve hekim tercihine göre uygulanabilirken lokal ileri evre (Stage Ib2, bulky IIA, IIb,III and IVA) kanserleri tedavisi tart flmal olup herhangi bir standardizasyona sahip de ildir. Güncel tedaviler primer kemoradyoterapi, NACT+radikal cerrahi ve endike oldu unda kemoradyoterapi ve seçilmifl vakalarda primer radikal histerektomi+lenfadenektomi+ özellefltirilmifl kemoradyoterapi uygulamalar d r. Bu çal flmada cerrahi öncesi NACT uygulamas yap lan çal flmalar n derlemesi yap lm flt r. Sonuç olarak, NAKT lokal ileri evre hastal n tedavisinde özellikle geliflmekte olan ülkelerde kemoradyoterapiye bir alternatif olabilir. Anahtar Kelimeler: Lokal ileri evre serviks kanseri, neoadjuvant kemoterapi. ABSTRACT In early stage cervical cancer that up to stage IB1 disease and some stage IIA cancers, treatment options include surgery, radiation therapy, or both depending on the preference of the physician and patient. Treatmet of locally advanced (Stage Ib2, bulky IIA, IIb,III and IVA) cervical cancers is controversial and have no any standardization. Current treatment strategies includes primary chemoradiation, NACT, followed by radical hysterectomy and subsequent chemoradiation as indicated, and in very selected cases, primary radical hysterectomy and lymphadenectomy followed by tailored radiotherapy with concomitant chemotherapy. It was reviewed studies of primary neoadjuvant chemotherapy (NACT) followed by radical hysterectomy in this study. In Conclusiuon, NACT may be an alternative to current traetment modalities for locally advanced cervical cancer especially in developing countries. Key Words: Locally advanced cervical cancer, neoadjuvant chemotherapy. Erken evre serviks kanserinde güncel standart tedavi yaklafl m, radyoterapiye gerek kalmaks z n cerrahi ile hastal n tedavisini sa lamak ve endike olan durumlarda adjuvant tedavi uygulamak iken, lokal ileri evre olarak adland r lan Evre IB2, Bulky IIA, IIB; III ve IVA da optimal tedavi flekli henüz belirlenememifltir. Evre Ib1 e kadar olan hastal kta ortalama sa kal m oranlar %90 ve üzerinde iken artan evre ile (Evre 1b2, IIa, IIb, III ve IVa da s ras yla %75, %73, %65, %40 ve %22) sa kal m n belirgin düflüfl göstermesi aç kça bu hastal klarda yeni tedavi modalitelerinin araflt r lmas gere ini ortaya koymaktad r (1). Kuzey Amerikada hastalar n %60 n n evre I, %25 inin evre II, %10 unun evre III ve %5 inin evre IV de (2) tan ald dikkate al n nca bu derlemenin konusunun asl nda serviks kanserlerinin yar s ndan fazlas n n te- Gelifl tarihi: 10/01/2011 Kabul tarihi: 15/01/2011 1F rat Üniversitesi T p Fakultesi Kad n Hastal klar ve Do um Anabil Dal, Elaz 2F rat Üniversitesi T p Fakultesi T bbi Onkoloji Anabilim Dal, Elaz letiflim: Dr. Hüsnü Çelik F rat Üniversitesi T p Fakultesi Kad n Hastal klar ve Do um Anabil Dal, Elaz e-posta: husnucelik@gmail.com 25

2 26 ÇEL K ve Ark. davisini ilgilendirdi i söylenebilir. Yine geliflmekte olan ülkelerde olgular n %80 ine ileri evrelerde tan konuldu u hesaba kat l rsa derlemenin konusunun önemi daha net anlafl lacakt r (3). Günümüzde lokal ileri evre serviks kanserlerinde güncel tedavi stratejileri ;Primer kemoradyasyon, seçilmifl olgularda primer radikal histerektomi+ kemoradyoterapi ve neoadjuvant kemoterapi (NAKT)+radikal histerektomi+endike durumlarda kemoradyoterapi fleklindedir (4). Bu tedavi modaliteleri ile ilgili olarak literatürde bildirilmifl oldukça farkl sa kal m oranlar ve yine her birinin avantajlar n n yan s ra baz dezavantajlara sahip olmas, hasta ve hekim tercihinden etkilenebilir olmalar lokal ileri evre serviks kanserinin tedavisinde standardizasyon sa lanamamas na neden olmufltur. Bu derleme çal flmas nda lokal ileri evre serviks kanserinde güncel üç ana tedavi seçene inden biri olan radikal cerrahi öncesi neoadjuvant kemoterapi uygulamas ile ilgili literatür gözden geçirilecektir. NEOADJUVANT KEMOTERAP N N MANTI I VE END fieler NAKT nin mant, tümörün küçülmesi ve böylece daha sonraki lokal tedaviyi kolaylaflabilece i (I), volümdeki azalma ile tümörün operabl hale gelebilece i (II), hipoksik hücre fraksiyonunu azaltarak radyosensitiviteyi artt rabilece i (III), relapslar n önemli bir k sm ndan sorumlu olan mikrometastazlar tedavi edebilece i (IV) ve baz çal flmalarda bildirilmifl oldu u üzere NACT ye cevab n önemli bir prognostik faktör olabilece i (V) temelinde kurulmufltur (5-7). Bu hipotezler flu ana kadar yap lm fl çal flmalar n esas dayana n olufltururken beraberinde NACT ye cevap al namayan hastalarda küratif tedavilerin gecikebilece i, radyoterapi (RT) ile cross-resistance ve buna ba l radioresistant klonlar n geliflebilece i endiflesi süregelmifltir. Ancak flimdilere dek ne öne sürülen mant n nede endiflelerin tam olarak ortaya konulabildi i bir çal flma söz konusu olmam flt r. NEOADJUVANT KEMOTERAP ÇALIfiMALARI lk kez 1983 y l nda Freidlander in serviks kanserinin kemosensitif oldu unu göstermesinden bu yana yaklafl k 20 y ldan beri serviks kanserinde kemoterapinin kullan m na dair çok say da çal flma yap lm flt r. Bu çal flmalardan flüphesiz en önemlisi NIH n klinik anonsuna neden olan ve sa kal mda aç kça art fl oldu u gösterilen kemoradyoterapi çal flmalar iken, kemoterapi ile ilgili bir di er çal flma alan NAKT uygulamalar olmufltur. Friedlander ile bafllayan cisplatin, bleomisin ve vinblastinin kullan ld 35 olguluk seriden sonra Neoadjuvant kemoterapinin konu edildi i say s z faz II ve III çal flmalar yap lm flt r (8) y l na kadar yap lan 21 randomize çal flman n tamam Serviks Kanserinde Neoajuvant Kemoterapi Grubu taraf ndan bir meta-analizde de erlendirilmifl ve 2003 y l nda yay nlanm flt r (9). Bireysel hasta verilerinin kullan ld bu metaanalizde 18 çal flmadan hastalar n %92 sini oluflturan 2074 hastan n verilerine ulafl lm flt r. Metaanalize konu edilen bu çal flmalar iki flekilde kategorize edilmifl ve karfl laflt rmalar her kategoride hastalar n %70 inin evre II ve III oldu u karfl laflt rma-1 ve karfl laflt rma-2 olarak yap lm flt r. Karfl laflt rma 1 de; Lokal tedavinin büyük oranda radyoterapi oldu u, NACT + lokal tedavi ile ayn lokal tedavi karfl laflt r lm flt r ki asl nda bu kategoride radyoterapi öncesi uygulanan NACT nin etkinli i karfl laflt r lm flt r. Karfl laflt rma 2 de ise; Cerrrahi öncesi uygulanan NACT (± radyoterapi) ile standart radyoterapi uygulamas karfl laflt r lm flt r. Karfl laflt rma-1 de, yani radyoterapi öncesi verilen NAKT nin genel sa kal m, hastal ks z sa kal m ve bölgesel hastal ks z sa kal m üzerine anlaml etkisi gösterilememifltir. Ancak karfl laflt rma-2 de yani cerrahiden önce verilen NACT tek bafl na verilen RT ye göre genel sa kal m aç s ndan anlaml olarak üstün bulunmufltur. Ancak metaanalizin bir çok elefltiriye aç k olmas ndan dolay, cerrahi öncesi verilen NACT uygulamas standart tedavi metodlar içerisinde yer alamamam flt r. Bu elefltirilerden bafll calar karfl laflt rma1 de hastalar n %60 n n paraaortik lenf nodlar durumunun bilinmemesi ve dolay s ile para-aortik fl nlama yap lmam fl olmas ve hastalar n evreleri, kullan lan tedavi modaliteleri aç s ndan anlaml bir heterojenite sahip olmas olmufltur. Heterojenitedeki bu anlaml l k nedeniyle, çal flmalarda kullan lan cisplatinin dozu ve uygulama aral na göre yeni bir kategorizasyonla kemoterapi protokollerinde kullan - lan cisplatinin uygulama süresi ve dozu ile ilgili bir

3 LOKAL LER EVRE SERV KS KANSER N N TEDAV S NDE RAD KAL H STEREKTOM ÖNCES NEOADJUVANT KEMOTERAP 27 Tablo 1 NAKT Protokollerinde Cisplatinin Süre ve Doz Yo unlu unun 5 Y ll k Sa kal m Üzerine Etkisi Çal flma Say s Kemoterapi s kl >14 gün 11 %8 14 gün 6 %7 Doz yo unlu u < 25 mg/m(2)/hf 7 %11 > 25 mg/m(2)/hf 11 %3 5 Y l Sa kal m alt analiz yap lm flt r. Bu karfl laflt rmada kemoterapi uygulama s kl 14 günden fazla oldu unda ve doz haftada 25 mg/m(2) den az oldu unda 5 y ll k sa kal m oranlar düflerken, uygulama s kl 14 günden az ve kullan lan doz haftada 25 mg/m(2) fazla oldu unda 5 y ll k sa kal m n artt gösterilmifltir (Tablo 1). Karfl laflt ma-2 de, 5 randomize çal flmadan 872 hastan n verilerine ulafl lm flt r. Bu karfl laflt rmada 5 y ll k sa kal mda %14 lük bir net art fl gösterilmifltir. Ancak Karfl laflt rma-1 kadar karfl laflt rma-2 de bu gruptaki hasta say s n n yetersizli i ve daha da önemlisi hastalar n büyük ço unlu unun Benedetti ve arkadafllar taraf ndan yap lan bir çal flmadan al nm fl olmas ndan dolay elefltiriye maruz kalm flt r (10). Benedetti ve arkadafllar n n çal flmas y llar aras nda hasta kabul eden, platin bazl NAKT yi takiben radikal cerrahinin uyguland olgular ile eksternal radyoterpi+ brakiterapinin kombine edildi- i radyoterapi kolunu randomize eden bir faz III çal flmayd. Olgular evre IB2- III aras nda de iflen squamoz kanserlerdi. NAKT kolunda platin bazl kemoterapi ve takiben tip III-V aras nda de iflen radikal histerektomi ve sistemik pelvik lenfadenektomi uyguland 210 hasta bulunurken, radyoterapi kolunda Gy Eksternal radyoterapi Gy brakiterapinin uyguland 199 hasta içermekteydi. Çal flmada, planlanan tedaviler NAKT kolundaki hastalar n %76 s na, RT kolunda ise %72 sine uygulanabilmiflti. Cerrahi yap lanlar n sadece %29 una adjuvant tedavi verilmiflti. 5 y ll k sa kal m, NACT kolunda; %58.9, RT kolunda ise %44.5 olarak hesaplanm fl ve fark anlaml bulunmufltu (P=0.007). Ayn flekilde hastal ks z sa kal m NACT kolunda %55.4, RT kolunda %41.3 olup anlaml yd (P =.02). Bu çal flman n altgrup analizinde genel ve hastal ks z sa kal m NAKT+Cerrahi kolunda sadece evre IB2-IIB olgularda anlaml art fla sahip iken, evre III olgular için art fl olmakla birlikte bu anlaml l k istatistiksel öneme sahip bulunmam flt r. Ayr ca bu çal flmada hepsi platin bazl olmakla birlikte 5 ayr kemoterapi protokolü kullan lm flt r. Sonuçta, metanalize dahil edilen çal flmalarda olgular n evre ve tedavi protokollerinin çok farkl olmas, kemoterapi rejimlerinin günümüz modern kemoterapi protokolleri gibi olmamas, farkl doz ve sürelerde verilmifl olmas, radyoterapi kolunda radyasyon dozunun günümüz standart dozun alt nda olmas gibi bir çok elefltiriden dolay metanaliz sonuçlar NAKT nin pratikte uygulamaya geçmesini sa layamam flt r. Metaanalizin klinik prati e uygulanamamas için ileri sürülen gerekçelerden bir di eride sonuçlar n n gynecologic oncology group (GOG)-141 çal flmas taraf ndan desteklenmemesi olmufltur (11). Bu çal flma, Eddy ve ark lar n n 1995 y l nda 34 stage IB2 olguda NAKT protokolü ile %88 klinik cevap ald n bildiren çal flmas ndan (12) sonra planlanm fl ve bir y l sonra yani 1996 da hasta almaya bafllam fl bir faz III randomize çal flmayd. Bulky stage IB li hastalar konu edinen ve NAKT+cerrahi ile sadece cerrahiyi karfl laflt ran çal flma 52 rekürrensten dolay data izleme komitesi taraf ndan dikkatli izleme ye al nm fl, 1999 y l ndan sonra da hasta alamad için 2001 y l nda kapat lm fl bir çal flmad r. Çal flmada NAKT kolunda cisplatin 50 mg/m2, Vincristin:1 mg/m2, her 10 günde bir 3 siklus fleklinde planlanm flt r. Cerrahi kolunda 144 ve NAKT+cerrahi kolunda 147 hastan n oldu- u sonuçlar 2007 y l nda yay nlanm fl ve klinik objektif cevap %52 olarak bulunmufltur. Çal flmac lar, objektif klinik cevaptaki bu oran n önceki pilot çal flmalar ndan daha düflük bulunmas n ölçümlerin uygulay c lar taraf ndan uygun yap lmamas fleklinde aç klam fllarsa da, hastal ks z sa kal m ve genel sa kal m aç s ndan fark bulunamam flt r (11 Metaanaliz sonras GOG-141 hariç, NAKT+Cerrahi ile Sadece Cerrahi yi karfl laflt ran 4 randomize çal flma daha yay nlanm flt r (Tablo 2). Bunlardan, Napolitano ve arkadafllar n çal flmas nda klinik cevap %79 olarak bildirilmifl, Evre Ib-IIa ve IIb de 5 y ll k sa kal m oranlar nda anlaml farkl l k bulunmam flt r. Ancak 5 y ll k hastal ks z sa kal mda evre IIb de olmasa da Ib-IIa olgularda anlaml bir sa kal m fark bildirilmifltir (p<0.05) (13). Cai ve arkadafllar n çal fl-

4 28 ÇEL K ve Ark. Tablo 3 Neoadjuvant Kemoterapide Paklitaksel Kullan m Yazar/y l n (N/K) Evre Neoadjuvant Kemoterapi Protokolü NapolitanoU,2003 (13) 106/86 IB-IIB Cisp: 50 mg/m 2, Vinc:1 g/m 2, Blm: 50 mg/m 2 (21 günde bir 3 siklus) Cai HB, 2006(14) 52/54 IB Cisp: 50 mg/m 2, 5-120mg/m 2 (21 günde bir 3 siklus) Katsumata N, 2006 (15) 67/67 IB-IIB IB-IIB, Cisp: 70 mg/m 2, Vinc:0.7 g/m 2 Blm:35 mg/m 2, Mit-C7 mg/m 2 (21 günde bir 3 siklus) Chen H, 2008(16) 72/72 IB2-IIB Cisp:100 mg/m2, 5- FU:24mg/m2, Mit-C: 4mg/m 2 (14 gün ara ile 2-4 siklus) N: Neoadjuvant kemoterapi, K: Kontrol, Cisp: Cisplatin, Vinc: Vincristine, Blm: Bleomycin, Mit-C: Mitomycin, 5-FU: 5-Flourouracil mas nda; Genel klinik cevap %84 olarak bildirilmifl ve gerek 5 y ll k sa kal m gerekse ortalama sa kal mda NAKT lehine anlaml bir art fl tespit edilmifltir. Çal flmada ayr ca, lenf nodu metastaz ve lenfovasküler space invazyonunda NAKT lehine anlaml bir azalma bulundu u bildirilmifltir (s ras yla p=0.014 ve p=0.024). Komplet cevap al nanlar n hiç birisinde rekürrens görülmemifl ve çal flman n yazarlar NAKT nin patolojik risk faktörlerini azaltt n ve uzun dönem sa kal m artt rd n bildirmifllerdir (14). Katsumata ve arkadafllar n n çal flmas nda NAKT ye cevap %61 olarak bulunmufltur. Bu çal flma, 2005 y l nda data ve güvenlik izleme komitesinin NAKT kolunda düflük sa kal m bulmas nedeniyle sonland r lm flt r. Toplanan vakalar üzerinden yap - lan analizde operabilitede art fl olmad ve cerrahi ile iliflkili komplikasyonlar n azalmad bildirilmifltir. Çal flmac lar evre I ve II olgularda konvansiyonel cerrahinin standart olarak devam etmesi gerekti ini ileri sürmüfllerdir. Çal flman n 2010 y l nda güncel reanalizinde NAKT kolunda lenf nodu metastaz anlaml olarak az bulunmakla birlikte 4 y l üzerinden hesaplanan genel ve hastal ks z sa kal m oranlar aç - s ndan sonuç de iflmemifltir (15). Chen ve arklar taraf ndan k sa aralarla yüksek doz NAKT yi hipotez etmek üzere planlanan randomize çal flmada evre Ib1 ve IIb li olgularda NAKT nin etkinli i araflt r lm flt r. Bu çal flmada NAKT kolu için elde edilen klinik cevap oran %69.4 olarak bildirilmifl ve NAKT kolunda sa kal m anlaml olarak yüksek bulunmufltur (P=0.041). Ayr ca, parametrial tutulum ve nodal tutulum NAKT kolunda anlaml olarak düflük bulunmufltur. NACT ye cevab n ba ms z prognostik faktör olarak bildirildi i bu çal flmada tümör çap ile kemoterapiye cevap aras nda anlaml bir korelasyon tespit edilmifl ve KT ye cevap <6cm:%80, 6-8 cm:%63, >8cm:%41 olarak hesaplanm flt r (16). Yenilerde yay mlanan ve lokal ileri evre serviks kanserinde NAKT+cerrahi ile sadece cerrahinin karfl laflt r ld çal flmalar derleyen bir cohrane çal flmas nda, genel sa kal mla ilgili bir art fl olmamakla birlikte, hastal ks z sa kal m ve patolojik risk faktörlerinin anlaml olarak azald, rekürrens ve rezeksiyon aç s ndan anlaml olmamakla birlikte durumun NAKT nin lehinde oldu u, ancak çal flmalarda heterojenitenin hala anlaml olmas nedeniyle sonuçlar lehde gözükse bile NAKT nin faydas n n hala aç k olmad bildirilmifltir (17). Tüm yukar da bildirilen çal flmalar n yan s ra olgu say lar az olmakla birlikte %78-95 aras nda de iflen klinik cevap ve % aras nda de iflen rezektabilite oranlar ile paklitakselin NACT de kullan m umut verici gözükmektedir (Tablo 3). SONUÇ NAKT, yaklafl k 20 y ldan buyana devam eden çal flmalarla ortaya konmufl olan gerek klinik cevap oranlar, gerek sa kal mla ilgili oranlar, gerekse rezektabilite üzerine etkileri dikkate al nd nda modern kemoradyoterapiye ulaflamayan hasta grubu için görmezden gelinemeyecek kadar önemli bir al-

5 LOKAL LER EVRE SERV KS KANSER N N TEDAV S NDE RAD KAL H STEREKTOM ÖNCES NEOADJUVANT KEMOTERAP 29 Tablo 2 Metanaliz Sonras Yay nlanan Randomize Çal flmalar Yazar/Y l Park, 2004 (17) Dueñas-González A, 2003 (18) D'Agostino G, 2002 (19) Zanetta G, 1998 (20) NAKT Protokolü, Klinik Cevap ve Rezektabilite Oranlar 43 olgu, IB2 to IIB, Paclitaxel 60 mg/m(2) + Cisplatin 60 mg/m(2) (10 günde bir, 3 siklus), Klinik cevap: %90.7, rezektabilite: % olgu, IB2 IIIB, Paclitaxel 175 mg/m 2 +Carbo AUC 6, (21 günde bir, 3 siklus), Klinik cevap: 95%, Rezektabilite: 95% 42 olgu, IB2 IVA, Paclitaxel 175 mg/m 2 +Epi 100 g/m 2 +cisplatin 100 mg/m 2 (21 gün bir, 3 siklus). Klinik cevap: %78, rezektabilite: %76 38 olgu, IB2 IIIB, Paclitaxel 175 mg/m 2 +IFX 5 g+cisplatin 50 mg/m 2, (21 günde bir, 3 siklus), Klinik cevap: %84, Rezektabilite: %89 ternatif gibi gözükmektedir. NACT nin net etkilerinin ortaya konulabilmesi için devam eden randomize çal flmalar n sonuçlar beklenmektedir. Bu çal flmalardan birisi EORTC nin protokol çal flmas d r. Stage Ib2, IIa (>4cm) ve IIb, squamoz, adenosquamoz ve adenokarsinom olgular iki kola ayr lm fl ve kollardan birisine cisplatin bazl NAKT + radikal histerektomi, di er kola ise platin bazl kemoterapiyle birlikte kemoradyoterapi uygulanmaktad r. End point olarak genel ve hastal ks z sa kal m, toksisite ve hayat kalitesinin (QOL) de erlendirilece i bu çal flma halen hasta toplamaya devam etmektedir. Di er çal flma Tata Memorial Grup taraf ndan 2003 de bafllat lan randomize çal flma olup bu çal flmada, Evre IB2-IIB squamous servikal kanser olgular iki kola randomize edilerek 3 siklus paklitaksel+karboplatin ve standart konkomittan kemoradyoterapi karfl laflt r lmaktad r. Primer olarak genel ve hastal ks z sa kal m, sekonder olarak ta uzak metastaz ve morbititenin karfl - laflt r laca bu çal flma 2010 eylül itibariye hasta al - m n tamamlam flt r. KAYNAKLAR 1. Quinn MA, Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Creasman WT, Heintz AP, Ngan HY, Pecorelli S. Carcinoma of the cervix uteri. FIGO 6th Annual Report on the Results of Treatment in Gynecological Cancer. Int J Gynaecol Obstet. 2006;95: Waggoner SE. Cervical cancer. Lancet. 2003;361: Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX. International trends in incidence of cervical cancer. II: Squamous-cell carcinoma. Int J Cancer 2000; 86: González-Martín A, González-Cortijo L, Carballo N, Garcia JF, Lapuente F, Rojo A, Chiva LM. The current role of neoadjuvant chemotherapy in the management of cervical carcinoma. Gynecol Oncol ;110: Benedetti-Panici P, Greggi S, Scambia G, Amoroso M, Salerno MG, Maneschi F,Cutillo G, Paratore MP, Scorpiglione N, Mancuso S. Long-term survival following neoadjuvant chemotherapy and radical surgery in locally advanced cervical cancer.eur J Cancer. 1998;34: Buda A, Fossati R, Colombo N, Fei F, Floriani I, Gueli Alletti D, Katsaros D, Landoni F, Lissoni A, Malzoni C, Sartori E, Scollo P, Torri V, Zola P, Mangioni C. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing paclitaxel, ifosfamide,and cisplatin with ifosfamide and cisplatin followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervical carcinoma: the SNAP01 (Studio Neo-Adjuvante Portio) Italian Collaborative Study. J Clin Oncol. 2005;23: Chen H, Liang C, Zhang L, Huang S, Wu X. Clinical efficacy of modified preoperative neoadjuvant chemotherapy in the treatment of locally advanced (stage IB2 to IIB) cervical cancer: randomized study. Gynecol Oncol. 2008;110: Friedlander M, Kaye SB, Sullivan A, Atkinson K, Elliott P, Coppleson M, Houghton R, Solomon J, Green D, Russell P, et al. Cervical carcinoma: a drug-responsive tumor-experience with combined cisplatin, vinblastine, and bleomycin therapy. Gynecol Oncol. 1983;16: Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials. Eur J Cancer. 2003;39: Benedetti-Panici P, Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally advanced squamous cell cervical cancer: results from the Italian multicenter randomized study. Clin Oncol. 2002;20:

6 30 ÇEL K ve Ark. 11. Eddy GL Treatment of ( bulky ) stage IB cervical cancer with or without neoadjuvant vincristine and cisplatin prior to radical hysterectomy and pelvic/para-aortic lymphadenectomy: a phase III trial of the gynecologic oncology group. Gynecol Oncol ;106: Eddy GL, Manetta A, Alvarez RD, Williams L, Creasman WT. Neoadjuvant chemotherapy with vincristine and cisplatin followed by radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy for FIGO stage IB bulky cervical cancer: a Gynecologic Oncology Group pilot study. Gynecol Oncol ;57: Napolitano U, Imperato F, Mossa B, Framarino ML, Marziani R, Marzetti L. The role of neoadjuvant chemotherapy for squamous cell cervical cancer (Ib-IIIb): a long-term randomized trial. Eur J Gynaecol Oncol. 2003;24: Cai HB, Chen HZ, Yin HH. Randomized study of preoperative chemotherapy versus primary surgery for stage IB cervical cancer. J Obstet Gynaecol Res. 2006;32: N. Katsumata, H. Yoshikawa, T. Hirakawa, T. Saito, K. Kuzuya, T. Fujii, M. Hiura, R. Tsunematsu, H. Fukuda and T. Kamura. Phase III randomized trial of neoadjuvant chemotherapy (NAC) followed by radical hysterectomy (RH) versus RH for bulky stage I/II cervical cancer (JCOG 0102) Journal of Clinical Oncology, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 24, 18, 2006: Rydzewska L, Tierney J, Vale CL, Symonds PR. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer. Cochrane Database Syst Rev : 20;1: 17. Park DC, Kim JH, Lew YO, Kim DH, Namkoong SE. Phase II trial of neoadjuvant paclitaxel and cisplatin in uterine cervical cancer. Gynecol Oncol. 2004;92: Dueñas-Gonzalez A, López-Graniel C, González-Enciso A, Cetina L, Rivera L,Mariscal I, Montalvo G, Gómez E, de la Garza J, Chanona G, Mohar A. A phase II study of multimodality treatment for locally advanced cervical cancer:neoadjuvant carboplatin and paclitaxel followed by radical hysterectomy and adjuvant cisplatin chemoradiation. Ann Oncol. 2003;14: D Agostino G, Distefano M, Greggi S, Salerno M, Ferrandina G, Poerio A, Mancuso S, Scambia G. Neoadjuvant treatment of locally advanced carcinoma of the uterine cervix with epirubicin, paclitaxel and cisplatin. Cancer ChemotherPharmacol. 2002;49: Zanetta G, Lissoni A, Pellegrino A, Sessa C, Colombo N, Gueli-Alletti D,Mangioni C. Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin, ifosfamide and paclitaxel for locally advanced squamous-cell cervical cancer. Ann Oncol. 1998;9: