Helicobacter pylori İnfeksiyonu: Epidemiyoloji ve Patogenez

Transkript

1 Helicobacter pylori İnfeksiyonu: S. Fatih BEŞIŞIK İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı, İSTANBUL ÖZET Helicobacter pylori dünyada en s k rastlan lan bakteriyel infeksiyonlar içerisinde yer almakta, bir milyardan daha fazla insan n infekte oldu u düflünülmektedir. Buna karfl l k infekte olanlar n ancak %10-20 sinde peptik ülser, çok daha az nda ise mide maligniteleri geliflmektedir. Patogenezin anlafl lmas ; risk faktörlerinin belirlenmesi, hastaya yaklafl m ve tedavi aç s ndan önemli ölçüde yol gösterici olacakt r. Anahtar Kelimeler : H. pylori, Epidemiyoloji, Patogenez. SUMMARY Helicobacter pylori Infection: Epidemiology and Pathogenesis Helicobacter pylori infection is widespread, affecting over one billion people worldwide. Curiously, however, only 10-20% of patients evolve peptic ulcer, and much more smaller number of infected people develop gastric malignancy. Knowledge of pathogenesis can point to risk factors, and promote management and approaches to therapy. Key Words : H. pylori, Epidemiology, Pathogenesis. 160

2 H. pylori İnfeksiyonu: Beşışık SF. Helicobacter pylori (Hp) dünyada en sık rastlanan bakteriyel infeksiyonlar içerisinde yer almaktadır. Gelişmekte olan ülkelerde nüfusun hemen tamamı çocukluk çağından itibaren infeksiyona yakalanmakta, spontan eradikasyon hemen hemen mümkün olmadığından hastalık prevalansı yaşla artış göstermektedir. Helicobacter pylori Nedir? Hp, Helicobacter ailesi içerisinde yer alan gram negatif, spiral, mikroaerofilik bir mikroorganizmadır (1). Yapılan son çalışmalar insan vücudunun dışında 1-2 gün canlı kalabileceğini göstermekle birlikte önemli bir çevresel rezervuarın varlığı tartışmalıdır ve bulaşma muhtemelen insandan insana olmaktadır (2). Türkiye de H. pylori Epidemiyolojisi Hp bulaşmasında en önemli yol fekal-oral yoldur (3,4). Sanitasyon ve hijyen sorunlarını halletmiş batı ülkeleri ile, bu sorunları devam eden az gelişmiş ülkeler arasındaki önemli farklardan birisi de Hp infeksiyonu prevalansıdır (Tablo 1) (5). Batı ülkelerinde yeni infeksiyonun seyrek karşılaşılan bir olgu olması; infeksiyonu, sanitasyon koşullarının henüz standardize edilemediği yıllarda doğan ve bu yıllarda infeksiyonu edinmiş erişkin populasyona sınırlandırmaktadır. Buna karşılık az gelişmiş ülkelerin kötü hijyen koşulları, infeksiyonun çocukluk yaşlarından itibaren edinilmesine uygun ortamı hazırlamaktadır. Ülkemiz, Hp infeksiyonunun en sık görüldüğü ülkelerden biri konumundadır. Değişik bölgelerde yapılan çalışmalar önemli bir prevalans farklılığının olmadığını göstermektedir (Tablo 2) (6-8). Prevalans fekal-oral yolla bulaşan diğer bir mikroorganizma olan hepatit A virüsü (HAV) ile yakın bir paralellik göstermektedir (9). Bölgeler arasındaki gelişme düzeyi farklılıklarına rağmen prevalans farklılığının olmaması, son yılların önemli bir sorunu olan kırsal bölgelerden kente olan göçün doğal sonucu olabilir. Nitekim, yapılan bir çalışmada Almanya daki Türk- Tablo 1. Değişik Yaş Gruplarına Göre Hp Prevalansı (%) (5 nolu kaynaktan modifiye edilmiştir). Ülke n Hp% 0-20 y y y y y y y İngiltere USA Fransa İtalya Japonya Yunanistan İsrail S. Arabistan İstanbul (8) Tablo 2. Türk Toplumunda Farklı Yaş Gruplarında Hp Prevalansı (%) (6-8). Merkez n 7-12 y y y y y y 40 y ve üstü Ankara (6) İstanbul (8) n 0-5 y 6-10 y y y y Diyarbakır (7) Almanya da yaşayan Türkler (7) 161

3 Beşışık SF. H. pylori İnfeksiyonu: ler ile, Güneydoğu Anadolu populasyonu karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada erişkin populasyon içinde anlamlı bir farklılık saptanmaz iken, Almanya da doğan çocuklar ile, bu bölgenin çocukları arasındaki fark anlamlı bulunmuştur (7). Bu da yaşanan ev kadar, yaşanan bölgenin de infeksiyonun edinilmesinde önemli bir faktör olduğunu ortaya koymaktadır. Mendall MA ve arkadaşları Edinburgh daki 30 farklı okulda okuyan 550 çocukta DNA typing yöntemiyle yaptıkları çalışmada, çocuğun oturduğu ev ve ailesinden çok, çocuğun yaşadığı bölgenin risk faktörü niteliği taşıdığını göstermişlerdir (10). Dolayısı ile muhtemelen, çocuklar infeksiyonu, ev dışında, oynadığı diğer çocuklardan daha kolay edinmektedir. Nitekim ülkemizde de özellikle okul çağından itibaren hızlı bir artış göze çarpmaktadır. Bunun yanı sıra ülkemizde sulara kirli atıkların karışmasının önlenememesi fekal-oral yolla bulaşmada önemli bir risk faktörü olabilir. Peru da PCR ile yapılan çalışmalarda içme suyunda Hp DNA sı gösterilmiştir (11). Ancak bakterinin, dış şartlara son derece dayanıksız olduğu ve PCR ile DNA sının gösterilmesinin bakterinin canlı olacağı anlamına gelmediği unutulmamalıdır. Üzerinde durulan diğer bir bulaş yolu ise oraloral (öpme, annenin çocuğa gıdayı önce kendi ağzında çiğneyip yumuşatarak vermesi vs.) yoldur. Dolar E ve arkadaşları Ankara da dispeptik 60 hastanın 1/3 ünde dental plakta Hp nin varlığını göstermişlerdir (12). Buna karşılık yine Ankara da yapılan diğer bir çalışmada ise hiç bir hastada dental plakta Hp gösterilememiştir (13). Regürjitasyon henüz tam olarak bilinmeyen bir süre için ağız içerisini kontamine ediyor olabilir. Ancak, Blecker ve arkadaşları hayatın birinci yılında, infekte annelerin hiçbirinin çocuğuna infeksiyonu bulaştırmadığını izlemişlerdir (14). Bu da oral-oral yolun önemli bir bulaş yolu olmadığına işaret etmektedir. Hp insan dışında da diğer bazı omurgalıların (maymun, domuz vs.) midesinde de gösterilmiştir (5-15). Ancak, bu hayvanlar ile insanlar arasındaki az temas göz önünde tutulduğunda Hp epidemiyolojisindeki rollerinin göz ardı edilebileceği ortadadır. PATOGENEZ Hp infeksiyonu akut gastritten peptik ülsere, mide kanseri ve lenfomasına kadar değişik klinik tablolar ile karşımıza gelebilmektedir. Bu hastalık tablolarının mekanizmalarının anlaşılabilmesi hangi hastada hangi yaklaşım tarzının belirlenmesi konusunda da önemli ölçüde yol gösterici olacaktır. 1. Helicobacter ler midenin mikro-ortamına adaptasyon gösterebilmiş tek bakteri türüdür (16). Bir bakterinin mideye yerleşip kronik infeksiyon yapabilmesi hem aside hem de immün yanıta direnç gösterebilmesi ile mümkündür. A. İmmün Yanıta Direnç a) Gastrointestinal immün sistem, lümende yani organizmanın dışında yerleşik mikroorganizmalara karşı nispeten etkisizdir. b) İmmün yanıttaki protein-protein etkileşimleri ph a bağımlıdır ve midenin asid ortamı uygunsuz olabilir. c) Bakteri kendi ürünü olan katalar aracılığı ile, nötrofil kaynaklı serbest oksijen radikallerine karşı dirençlidir (17). ç) Hp endotoksini mononükleer hücreler için zayıf bir uyarıcıdır (18). d) Evrimsel gelişim sırasında güçlü immün yanıt uyaramayan Hp suşları doğal seleksiyona uğramış olabilir. B. Aside Direnç a) Hp, içerdiği H + /K + ATPaz (proton pompası) aracılığı ile bakteri sitoplazmasına geçebilmiş H + iyonlarını hücre dışına atabilir (19). b) Hp, parietal hücrelerden asid salgılanmasını inhibe eden proteinler üretir (20). c) Hp infeksiyonu sırasında lökositlerden salgılanan IL-1 asid salgısı için inhibitördür (21). ç) Spiral şekli ve flagellaları ile nispeten asidden fakir bölgelere doğru uzaklaşıp yerleşir. Mide mukus-bikarbonat örtüsünün derinlerinde, bazen epitel hücreleri arasında kolonize olur (22). d) İçerdiği üreaz aracılığı ile, üre varlığında, ph: 1.5 a kadar direnç gösterebilir (23). 2. Hp mide epitel hücrelerinin membranlarına adhesinleri aracılığı ile tutunur. Patojen suşlar daha adheziftir. Adhesinler a) 63 kda protein: Membran fosfolipidlerine (fosfatidiletanolamin...) bağlanır (24). b) Subünitesi hpaa geni tarafından kodlanan adhesin: Siyalik asid türevi olan N-asetilnuraminillaktoza bağlanır (25). c) Le b kan grubu antijenine bağlanan adhesin: Özellikle O kan grubu olanlarda belirgindir (26). 3. Mukozal hasardan bakteri kaynaklı ürünler ve infekte bireyin immün yanıtı sorumludur. 162

4 H. pylori İnfeksiyonu: Beşışık SF. A. Bakteri Kaynaklı Ürünler a) Üreaz: ürea ve üreb genlerince kodlanır. Serbestçe mide sıvısına geçip üreyi amonyum ve hidrokside parçalar. Amonyum iyonları ise asidik intrasellüler vakuollerin ekspansiyonuna yol açar. Vakuolan toksin bu etkiyi potansiyalize eder (27). Amonyak midede inflamasyona, atrofik değişikliklere yol açabilir, proliferasyonu arttırabilir, karsinogenezi kolaylaştırabilir, somatostatin fizyolojisini değiştirebilir, PNL fagositozuna direnç sağlar (28-30). Amonyum iyonları ph ı değiştirmeden gastrin salınımını arttırabilir (31). Amonyak, nötrofillerden reaktif oksijen metabolitlerinin salınımını arttırır (32). HCI oksidasyonu ile hipokloröz asid oluşur, bu ise amonyak ile birleşir, oluşan monokloramin ise güçlü bir gastrin uyarıcısıdır (33). Proton pompası inhibitörleri, üreazı inhibe edip üreaz testini yalancı negatif yapabilir. b) Kemotaktik faktörler ve lökosit aktivatörleri (10.5 kda protein, <3 kda protein, FMLP like protein): Nötrofillerdeki CD11b/CD18 glikoprotein kompleksi epitel hücreleri üzerindeki ICAM-1 de tutunur. Peptik ülser yapan suşlarda bu etki daha belirgindir. Lipopolisakkarid (endotoksin): Nispeten zayıf etkilidir (34). c) Fosfolipaz A 2 : Membran fosfolipidlerini parçalar. Bu sırada açığa çıkan lisolesitin de sitotoksiktir. Mide mukozasının hidrofobisitesi azalır; mukus tabakası incelir, depolimerizasyon ve desulfasyon sonucu kalitesi bozulur (35). d) Toksinler: - 94 kda vaca: Hücre kültürlerinde asidik vakuoller oluşturur. Hp suşlarının %60 ında yapılır. vaca geninin en az iki formu vardır. Gen1 vaca taşıyan suşlar vakuolan toksin yaparken, gen2 vaca taşıyan suşlar vakuolan toksin yapamaz (36) kda toksin: caga genince kodlanır. Hp ile infekte bireylerin %70 inde, ülserli hastaların ise %100 ünde bulunur (37). Klasik toksijen suşlar (Tip 1): caga ve 1vacA genlerini taşır. Tip 1a ise caga ve 2vacA genlerini taşır. Non-toksijen (Tip 2) suşlar ise 2vacA geni taşırken caga geninden yoksundur. B. İnfekte Bireyin İmmün Yanıtı a) Sitokinler: Hemen tüm sitokinlerin (IL-1, IL-6, IL-8, TNFα, IF-γ, PAF...) yapımı artmıştır. Hp (yüzey proteinleri, lipopolisakkarid, tüm bakteri...) mide epitel hücrelerinde IL-8 ekspresyonunu indükler. IL-8 ise nötrofiller için kemotaktikdir ve PNL yi ve mononükleer hücreleri sitokin yapmak için uyarır. Salınan sitokinler ise mide epitel hücrelerinde IL-8 ekspresyonunu arttırır (38). b) Hümoral yanıt: Hp ile infekte mide ve duodenum mukozası Hp antijenlerine karşı IgG ve IgA antikorlar üretir. Hümoral yanıt, Hp infeksiyonunu eradike edememekle birlikte infeksiyonun gidişini, atrofi gelişimini yavaşlatır. Hp 58 kda proteini, insan hsp60 ile epitop olarak benzeşmekte, otoimmün yanıta yol açabilmektedir (39). Hp eradikasyonundan sonra, mide mukozasında mononükleer hücrelerin persistansından otoimmünite sorumlu olabilir. c) T lenfositleri: Mononükleer hücre infiltrasyonunun büyük bölümünü T lenfositleri oluşturur. Bunların da çoğu helper T lenfositleridir. Killer ve supressor T lenfositleri ise epitele yakın bölgelerde daha sıktır. NK T lenfositleri de artmıştır. ç) Makrofaj, monosit ve nötrofiller: Proteolitik enzimler ve reaktif oksijen metabolitleri (ROM) salgılarlar. Bunlar mukusu parçalar, doku hasarı oluşturur, N-nitroso bileşiklerinin oluşumunu kolaylaştırır (40,41). Gastritli mukozadan antioksidanların (C ve E vitamini) sekresyonunun azalmış olması, bu olumsuz etkileri potansiyalize eder. 4. Hp infeksiyonu hormonal yanıtta ve mide asid sekresyonunda değişikliklere yol açar. A. Hormonal Disregülasyon a) Gastrin: Hp infeksiyonu bazal ve uyarılmış gastrin düzeyini arttırır (42,43). Bu artış G17 düzeylerinde daha belirgindir. Normalde mide lümenindeki asid, pepton ile uyarılmış gastrin yanıtını, somatostatin aracılığı ile inhibe eder. İnfekte bireylerde bu refleks inhibisyon da azalmıştır (44). Üreaz etkisi ile açığa çıkan amonyak ve metabolitleri; IL- 1, IL-2, TNF-α, IF-γ, LTC 4, LTD 4, lenfokinler ve monokinler gastrin salınımını arttırır. Paryetal hücrelerin gastrine duyarlılığı ise değişmez. b) Somatostatin: Parakrin etkili bir hormondur. Korpusta asid salınımını, antrumda ise gastrin salınımını inhibe eder. Hp ile infekte antral mukozada somatostatin konsantrasyonu ve D hücre densitesi azalmıştır (46). B. Asid Salınımındaki Değişiklikler Duodenal ülserlerin (DÜ) pek çoğunda bazal asid output u (BAO) artmıştır. Hastaların en azından bir kısmında paryetal hücre kitlesindeki artışa 163

5 Beşışık SF. H. pylori İnfeksiyonu: paralel olarak maksimal asid output (MAO) artmış olarak bulunur. Bu durum, Hp infeksiyonu zeminin de artmış gastrinin trofik etkisi ile ilgili olabilir. Yine yemek yemekle salınan asid miktarı artmış, artan luminal asid ile salgının inhibisyonu azalmıştır. Yine mide gerilmesine ve duodenal yağ varlığına refleks yanıt olarak normalde gelişen asid inhibisyonu da azalmıştır. Tüm bunlar, DÜ hastalarında asid salınımının inhibisyonunda jeneralize bir defektin varlığına işaret etmektedir. Bu jeneralize defektten somatostatin eksikliği sorumlu olabilir. DÜ hastalarında, Hp eradikasyonu, BAO yu ortalama %60 oranında azaltmakta, bazal ve uyarılmış gastrin yanıtını normale döndürmektedir (47). Akut Hp infeksiyonu ise asid sekresyonunda azalmaya yol açmaktadır. Bu durum, Hp den salınan asid supresan faktörlere bağlı olabileceği gibi, akut inflamasyon sırasında salınan sitokinler (IL-1...) ile de ilgili olabilir (20,48). Hp gastriti zemininde zamanla atrofi, paryetal hücre kitlesinde azalma, hipo/aklorhidri gelişebilir. 5. Hp İnfeksiyonu ve Hastalık A. Gastrit Hp infeksiyonu hemen daima histolojik gastrit ile beraberdir ve gastritin en sık sebebidir (16). Bakteri kaynaklı ürünler ve gelişen immünolojik ve inflamatuvar yanıt gastritten sorumludur. B. Duodenal Ülser DÜ hastalığının en sık sebebi Hp infeksiyonudur. Hp infeksiyonu mideden asid salgılanmasını arttırmakta, duodenuma daha fazla asid geçebilmekte, bu ise duodenal mukozada gastrik metaplaziye, yani Hp için uygun bir kolonizasyon barınağına yol açabilmektedir. Gastrik metaplazi odağının inflamasyonu, erozyon ve ülser ile sonuçlanabilmektedir. C. Mide Ülseri Mide ülseri (MÜ) hastalığının en önde gelen sebebi Hp infeksiyonudur. MÜ hastalarında gastrik inflamasyon daha yaygındır, atrofi daha belirgindir yani mukoza daha ağır hastadır ve genellikle daha az asid salgılarlar. Bu ağır hastalıklı mukozada özellikle antrum-korpus sınırı gibi instabl mukozal geçiş bölgeleri ülser gelişimi için uygun zemini oluşturur. Ayrıca, mide küçük kurvaturu end-arterlerce beslenmektedir ve bu arterler Hp infeksiyonu zemininde artan PAF etkisi ile kolaylıkla tromboze olup tıkanabilirler ve ülser gelişimine yol açabilirler (49). Ç. MALT Lenfoması Kronik infeksiyon zemininde sürekli lenfosit aktivasyonu malign proliferasyon ile neticelenebilir (50). D. Mide Kanseri Devam eden inflamasyon, bakteri ve immün yanıt kaynaklı ürünlerin (amonyak, reaktif oksijen metabolitleri...) proliferatif etkileri, azalmış askorbik asid sekresyonu, gelişen atrofi zemininde azalmış asid sekresyonu, bakteriyel aşırı gelişim ve artmış nitrozamin bileşikleri yapımı karsinogenez ile neticelenebilir (51). E. Halihazırda, Hp nasıl oluyorda farklı hastalık tablolarına yol açabiliyor bilinmemektedir. a) Toksikojen suşlar, non-toksikojen suşlara göre daha sık peptik ülser veya mide kanserine yol açmaktadır (37,52). b) O kan grubu non-sekretörlerde DÜ, A kan grubu olanlarda ise mide kanseri daha sık gelişmektedir. Sekretörler, kan grubu maddelerini tüm vücut sekresyonları ile salgılarlar. Salgılanan kan grubu antijenleri bakteriye bağlanıp adhezivitesini azaltabilir. c) Hp ile infekte mukozada yüzey epitel hücrelere HLA antijenlerini eksprese eder, lenfositlere antijenleri sunabilir, IL-8 de dahil olmak üzere birtakım sitokinler salgılarlar. Dolayısı ile HLA farklılıkları, değişik düzeylerde immün aktivasyon ile neticelenebilir. Bir çalışmada, atrofi gelişenlerde HLA-DQ(B)5 doku grubu daha sık bulunmuştur (53). ç) Çevresel faktörler önemli rol oynayabilir. Sigara içenlerde DÜ ve mide kanseri daha sık görülmektedir. Yine infeksiyon beş yaşından daha erken edinilecek olur ve diyette tuzdan zengin, antioksidanlardan fakir ise gastrik atrofi gelişme olasılığı artmaktadır. DÜ hastaları ise genellikle atrofisiz, korpusu ve asid salgılama kapasitesi korunmuş, antral predominan gastritli hastalardır. MÜ hastaların da orta derecede multifokal, mide kanseri hastalarında ise ağır atrofi söz konusudur. d) MÜ hastalarında duodeno-gastrik reflü sık görülen bir bulgudur (54). Normal mide mukozasından salgılanan tripsin inhibitö ile mukoza reflü içeriğinin proteolitik etkisinden korunur. MÜ lü hastalarda ise tripsin inhibitörü salgısı azalmıştır (55). Tüm bu gelişmelere rağmen, Hp infeksiyonun epidemiyoloji ve patogenezinde pek çok bilemediğimiz yön açıklanmayı beklemektedir. Ancak, böylece daha rasyonel hasta ve tedavi yaklaşımları mümkün olabilecektir. 164

6 H. pylori İnfeksiyonu: Beşışık SF. KAYNAKLAR 1. Lee A, O Rourke J. Gastric bacteria other than Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin N Am 1993;22: Dixon MF. Pathopysiology of Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 1994;29 (Suppl 201): Thomas JE, Gibson GR, Darboe MK, et al. Isolation of Helicobacter pylori from human faeces. Lancet 1992;340: Koşar Y, Şahin T, Karahan M, et al. Gaitada Helicobacter pylori. Gastroenteroloji 1995 (Suppl) 6;3: Megraud F. Epidemiology of Helicobacter pylori infection. Gastroentrol Clin N Am 1993;22: Özden A, Samur M, Dönderici Ö, et al. Helicobacter pylori infeksiyonunun Ülkemizde Seroepidemiyolojisi. Gastroenteroloji 1992;3:4: Göral V, Doppl W, Klör HU, et al. Sağlıklı kişilerde Helicobacter pylori sıklığı. T Klin Gastroenterohepatol 1995;6:1: Beşışık F, Erdem L, Sezer R. Sağlıklı asemptomatik populasyonda H. pylori searoprevalansı. Istanbul Üniversitesi Araştırma Fonu Dergisi Özden A, Dumlu Ş, Özkan H, et al. Transmission of Helicobacter pylori. Gastroenteroloji 1994;5:3: Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N, et al. Childhood living conditions and Helicobacter pylori seropositivity in adult life. Lancet 1992;339: Klein PD, Graham DY, Gaillour A, et al. Water source as risk factor for Helicobacter pylori infection in Peruvian children. Lancet 1991:337(8756): Dolar EM, Ateş KB, Karahan M, et al. Dental Plak: Helicobacter pylori için yeni bir rezervuar mı? Gastroenteroloji 1992;3(4): Özden A, Şahin F, Özenci H, et al. İnsan mide mukoza biyopsi orneği ve dental plak örneğinde Helicobacter pylori araştırılması. Xl. Ulusal Türk Gastroenteroloji Kongresi 6-9 Kasım Antalya. Kongre Kitabı Blecker U, Lanciers S, Keppens E, et al. Evolution of Helicobacter pylori positivity in infants born to positive mothers. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;19: Fox JG. Non-human reservoirs of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(Suppl 2): Blaser MJ. The role of Helicobacter pylori in gastritis and its progression to peptic ulcr disease. Aliment Pharmacol Ther 1995(Suppl 1): Hazell SL, Evans DJ Jr, Graham DY. Helicobacter pylori catalase. J Gen Microbiol 1991;137: Muotiala A, Helander IM, Pyhala L, et al Low biological activity of Helicobacter pylori lipopolysaccharide. Infection and Immunity 1992;60: Mauch F, Bode G, Malfertheiner P. Identification and characterization of an ATPase system of Helicobacter pylori and the effect of proton pump inhibitors. Am J Gastronterol 1993;88: Cave DR, Vargas M. Effect of a Campylobacter pylori protein on acid secretion by parietal cells. Lancet 1989;ii: Tache Y, Saperas E. Potent inhibition of gastric acid secretion and ulcer formation by centrally and periphrally administrated interlukin-1. Ann New York Acad Sci 1992;644: Rauws EAJ, Tytgat GNJ. Helicobacter pylori in duodenal and gastric ulcer disease. Bailliere's Clin Gastroenterol 1995;9: Marshall BJ, Barrett LJ, Prakash C, et al. Urea protects Helicobacter (Campylobacter) pylori from the bacterial effect of acid. Gastroenterology 1990;99: Lingwood CA, Wasfy G, Han H, Huesca M. Receptor affinity purification of a lipid-binding adhesin from Helicobacter pylori. Infection and Immunity 1993;61: Evans DG, Karjalainen TK, Evans DJ Jr, et al. Cloning, nucleotide sequence, and expession of a gene encoding an adhesin subunit protein of Helicobacter pylori. J Bacteriol 1993;175: Boren T, Falk P, Roth KA, et al. Attachment of Helicobacter pylori to human gastric epithelium mediated by blood group antigens. Science 1993;262: Cover TL, Blaser MJ. Purification and characterization of the vacuolating toxin from Helicobacter pylori. J Biol Chemist 1992;267: Tsujii M, Kawano S, Tsuji S, et al. Cell kinetics of mucosal atrophy in rat stomach ilduced by long term administration of ammonia. Gastroenterology 1993;104: Kaneko H, Uchida K, Mitsuma T, et al. Effect of long term oral ammonia administration on immunoreactivesomatostatin concentrations of rat stomach. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1992; Lin SK, Lambert JR. Helicobacter pylori in ulcerogenesis. Scand J Gastroenterol 1995;30(Suppl 210): Lichtenberg LM, Dial EJ, Romeo JJ, et al. Role of luminal ammonia in the development of gastropathy and hypergastrinemia in the rat. Gastroenterology 1995;108: Suzuki M, Miura, Suematsu M, et al. Helicobacter pylori associated ammonia production enhanges neutrophil dependent gastric mucosal cell injury. Am J Physiol 1992;263:G Saita H, Murakami M, Dekigai H, Kita T. Effects of ammonia and monochloramine on gastrin release and acid secretion. Gastroenterology 1993;104:A Rautelin H, Blomberg B, Fredlung H, et al. Incidence of Helicobacter pylori strains activity neutrophils in patints with peptic ulcer disease. Gut 1993;34: Langton SR, Cesaro SD. Helicobacter pylori associated phospholipase A2 activity: a factor in pptic ulcer production? J Clin Pathol 1992;45: Atherton JC, Cover TL, Peek RM, Blaser MJ. Subtyping of Helicobacter pylori strains into two groups by polymerase chain reaction amplification of the vac A gene and correlations of these groups with cag A status. Am J Gastroenterol 1995;89: Crabtree JE, Taylor JD, Wyatt Jl, et al. Mucosal IgA recognition of Helicobacter pylori 120 kda protein, peptic ulceration and gastric pathology. Lancet 1991;338: Crabtree JE. Wyatt Jl Tredosiewicz LK, et al. Interleukin-8 expression in Helicobacter pylori infected, normal and neoplastic gastroduodenal mucosa. J Clin Pathol 1994;47:

7 Beşışık SF. H. pylori İnfeksiyonu: 39. Macchia G, Massone A, Burroni D, et al. The Hsp60 protein of Helicobacter pylori: structure and immune response in patients with gastroduodenal dissease. Molecular Microbiol 1993;9: Grisham MB, Von Ritter C, Smith BF, et al. Interaction between oxygen radicals and gastric mucin. Am J Physiol 1987;253:G93-G Mirvish SS. Experimental evidence for inhibition of N- nitrosocompound formation as a factor in the negative correlation betwen vitamin C consumption and the incidence of certain cancers. Cancer Res 1994;54: Levi S, Beardshaıl K, Haddad G, et al. Campylobacter pylori and duodenal ulcers. the gastrin link. Lancet 1989;1: Moss SF, Calam J. Acid secretion and sensitivity to gastrin in duodenal ulcer patients: effect of eradication of Helicobacter pylori. Gut 1993;34: Kovaks TOG, Sytnik B, Calam J, Walsh JH. Helicobacter pylori infection impairs ph inhibition in non-duodenal ulcer subjects. Gastroenterology 1993;104: Golodner EH, Terrico MC, Walsh JA, Solt AH. Stimulation of gastrin release from cultured canine G cells by Helicobacter pylori and mononucleer cells. Gastroenterology 1992;102: Moss SF, Legon S, Bishop AE, et al. Effects of Helicobacter pylori on gastric somatostatin in duodenal ulcer disease. Lancet 1992;340: Mc Coll KE, El-Omar E. Effect of Helicobacter pylori infection on gastrin and gastric acid secretion. In:Hunt RH, Tygat GN, editors. Helicobacter pylori: Basic mechanisms to clinical cure. 1994; Sepears ES, Yang H, Rivier C, Tache Y. Central action of recombinant intrlukin-1 to inhibit acid secretion in rats. Gastroenterology 1990;99: Denizot Y, Sobhani I, Rambaud JC, et al. Paf-acether synthesis by Helicobacter pylori. Gut 1990;31: Calam J, Pathogenetic mechanisms. Bailliere's Clin Gastroenterol 1995;9: Correa P, Schmidt BA. The relationship between fgastric cancer frequency and the ratio of gastric to duodenal ulcer. Aliment Pharmacol Ther 1995;9(Suppl): Blaser MJ, Perez-Perez Gl, Kleanthous H, et al. Infection with Helicobacter pylori strains possessing caga is associated risk of developing adenocarcinoma of the stomach among japanese-american in Hawaii. Am J Gastroenterol 1994;89: Beales ILP, Davey N, Scunes D, et al. HLA Class II type and H. pylori induced gastric atrophy. Gut 1994 (Suppl 5):S Nimala S, Hikkila J, Lehtola J. Duodenogastric bile reflux in patints with gastric ulcer. Scand J Gastroenterol 1984;19: Playford RJ, Hanby AM, Quinn C, Calam J. Influnce of inflammation and atrophy on pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) levels within the gastric mucosa. Gastroenterology 1994;106: YAZIŞMA ADRESİ: Doç. Dr. S. Fatih BEŞIŞIK İstanbul Tıp Fakültesi Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı Çapa-İSTANBUL Makalenin Geliş Tarihi: , Kabul Tarihi: FETHİ TEZOK İNFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ GÜNLERİ 1. ULUSAL MİKOBAKTERİ SİMPOZYUMU (15-16 Kasım, Kirazlıyayla, Bursa) PROGRAM 15 Kasım 1996, Cuma Konferans: Türkiye de ve dünyada tüberküloz: Son durum. Özdem Anğ Panel: M. tuberculosis ve tanısı. Suna Gedikoğlu M. tuberculosis in hücre yapısı. Suna Gedikoğlu Bir mikobakteri laboratuvarı nasıl olmalıdır? Hüseyin Gün Tanıda problemler. Meltem Uzun Yeni tanı yöntemleri. Tanıl Kocagöz Konferans: Tüberkülozda immün patogenez. Kaya Kılıçturgay 16 Kasım 1996 Cumartesi Panel: Tüberküloz tedavisindeki problemler ve direnç sorunu. Seyyal Rota Antitüberküloz ajanlar. Zayre Erturan. M. tuberculosis te direnç mekanizmaları. Seyyal Rota M. tuberculosis antibiyotik duyarlılık deneyi sonuçlarının klinik yönden değerlendirilmesi. Ayşe Yüce Tüberküloz tedavisinde yeni yaklaşımlar. Safiye Helvacı 166