Helicobacter pylori nfeksiyonu: Epidemiyoloji, Patogenez ve liflkili Hastal klar

Transkript

1 146 Klimik Dergisi Cilt 17, Say :3 2004, s: Helicobacter pylori nfeksiyonu: Epidemiyoloji, Patogenez ve liflkili Hastal klar Ayten Kadanal, Zülal Özkurt Girifl Eskiden Campylobacter pyloridis veya C. pylori olarak bilinen Helicobacter pylori in vitro flartlarda ilk defa 1982 y l nda üretilmifltir (1). Bu ileri derecede hareketli virgül, s veya spiral fleklindeki Gram-negatif çomak asemptomatik kiflilerde midenin mukozal epitelinin üzerindeki mukus tabakas nda yaflar (2). Günümüzde H. pylori ile birçok gastroduodenal inflamatuar ve neoplastik hastal klar aras nda etyolojik iliflki kurulmufltur (3). Mikrobiyoloji H. pylori Gram-negatif, k vr k veya spiral biçimde, bir ucunda 4-7 kirpi i bulunan, hareketli, oksidaz, katalaz ve üreazpozitif olan mikroaerofilik bir organizmad r. deal olarak 37 C %98 nemli ve %5-15 O 2 içeren CO 2 li ortamda 4-7 günde ürer. Üremesi için uygun vasatlar %7 at kan içeren kanl agar, Brucella, çikolata, Columbia, Skirrow agarlar d r (4). Campylobacter cinsine çok benzedikleri için daha önceleri bu genusa ait olduklar düflünülmüfltür. Ancak birçok genotipik ve fenotipik karakterleri Campylobacter lerden farkl olduklar için bu yeni cinse Helicobacter denmifltir (5). Bu cinsteki di er türler aras nda H. musteale, H. felis, H. acinonix ve H. nemestrinae ye gastrik Helicobacter ler, H. muridarium, H. feneliae, H. cinaedi, H. hepaticus a da nongastrik Helicobacter ler denmektedir (6). Helicobacter lerin en belirgin biyokimyasal karakterleri yüksek üreaz üretmeleridir. H. pylori üreaz 61-KD ve 28-KD subünitelerinden oluflan bir hekzadimerdir. Üreaz n regülasyonu çok kompleks bir olayd r ve en az ndan 8 genin rol ald gösterilmifltir (7). H. pylori nin bütün klinik izolatlar üreaz pozitiftir ancak laboratuvarda üreaz negatif sufllarda elde edilmifltir. Her ne kadar oksidaz, katalaz pozitifli i gibi birçok biyokimyasal özellikler H. pylori de homojen ise de genomik seviyede genifl varyasyonlar vard r. Bu varyasyonlar PCR yöntemleri ile gösterilmifltir (8). Helicobacter genusu Campylobacter lerden k l fl kirpiklerinin olmas, benzersiz ya asidleri profili ve çok farkl 16 srna sekanslar ile ayr l rlar. Bu nedenlerden dolay H. pylori daha çok Wallinella genusuna yak nd rlar (9). Helicobacter ler genellikle midede yaflarlar ve mukus tabakas nda kolonize olmak için üreaz enzimine ihtiyaç duyarlar. fiu ana kadar H. pylori ve peptik ülser için ideal bir hayvan modeli oluflturulamam flt r. Ancak H. pylori ve gastrit iliflkisi domuzlarda, farelerde ve maymunlarda gösterilmifltir (10). Burada önemli bir nokta ilk önce kedilerden izole edilen H. felis in fare midesinde kolonize olarak kronik gastrite, atrofik gastrite ve premalign de iflikliklere yol açmas d r. Atatürk Üniversitesi, T p Fakültesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, Erzurum H. pylori hücre duvar n n major yap lipopolisakarid (LPS) tir. H. pylori LPS si di er Gram-negatif bakterilerin LPS lerinden baz farkl l klar gösterir. H. pylori LPS de lipid A bulunmaz. Böylece endotoksin aktivitesini yitiren LPS nin antijenik gücü di er gram negatiflere göre daha düflüktür. Ayr ca O spesifik zincirde yer alan tekrarlayan Lewis tipi (Lewis x ve Lewis y) karbonhidrat antijenleri insan eritrosit ve mide mukoza hücrelerinin yüzeyinde yer alan Lewis antijenleri (Lewis a ve Lewis b) ve O grubu insan eritrositlerindeki H-1 antijenleri ile yap sal olarak homologdur. Bu özellikler kronik kolonizasyonu, immün tolerans veya kronik infeksiyonlara ba l otoimmün patolojiye yol açar. Epidemiyoloji H. pylori dünyada en s k rastlanan bakteriyel infeksiyonlar aras ndad r. Benzer organizmalar primatlardan da izole edilmifltir. Bugün için H. pylori nin major rezervuar n n insan oldu unu düflünülmektedir. H. pylori fekal-oral veya oral-oral bulafl r. Nadiren iyi temizlenmemifl endoskoplar arac l ile insandan insana bulaflma bildirilmifltir (11). H. pylori nin insan, özellikle çocuk gaitas ndan izole edilmifl olmas fekal-oral bulafl m n n olabilece i lehinedir (12). Kötü yaflam flartlar n n bulunmas n n ailede H. pylori bulafl c l n art rd iddia edilmifltir. Nitekim son y llarda yap lan bir çal flmada Almanya daki Türkler ile Güney Do u Anadolu popülasyonu karfl laflt r lm flt r. Bu çal flmada eriflkin popülasyon içinde anlaml bir farkl l k saptanamaz iken Almanya da do an çocuklar ile bu bölgenin çocuklar aras ndaki fark anlaml olarak bulunmufltur (13). Bu da yaflanan ev kadar yaflanan bölgeninde infeksiyonun edinilmesinde önemli bir faktör oldu unu ortaya koymaktad r. Mendall ve arkadafllar (14), Edinburg daki 30 farkl okulda okuyan 950 çocukta DNA typing yöntemi ile yapt klar çal flmada çocukluk ça nda yaflan lan evde e er bir odada birden fazla kifli kal yor, bir yatakta fazla kifli yat yor, evde s cak su yok ise yetiflkin ça da H. pylori infeksiyonu prevalans n n belirgin olarak artt gösterilmifltir. Bu çal flmada bahsedilen parametreler büyük aileler ve düflük sosyo-ekonomik durumu yans tmaktad r. Baz ülkelerde ise H. pylori için infeksiyon kayna olarak su kaynaklar gösterilmektedir (örne in Peru). Klein ve arkadafllar (15) n n çal flmas na göre infeksiyondan korunmak için Peru daki çocuklar n evin içinde eve özel su kayna n kullanmalar gerekmektedir. E er çocuklar ev d fl ndaki sular içerlerse sosyo-ekonomik düzey veya evdeki suyun koruyucu etkisi olmamaktad r. Endoskopi yap lan hastalar aras ndaki bulaflma birçok yazar taraf ndan bildirilmifltir. Endoskoplar n yeterine temizlenmemesi hastan n H. pylori infeksiyon tedavisinden sonra kontro-

2 Klimik Dergisi Cilt 17, Say :3 147 lünde yeniden infeksiyona yol açmaktad r. Bu enfeksiyonu önlemek için tedavi sonras hastalar n de erlendirilmesinde noninvazif test olan solunum testi önerilmektedir. E er endoskopiden vazgeçilemiyor ise ifllemi takiben tek doz antibiyotik veya bizmut önerilmektedir (11). H. pylori nin prevalans öncelikle yafl ve co rafik lokalizasyon ile ilgilidir (16). Kad n ve erkeklerde infeksiyon ayn oranlarda görülür. Amerika da beyazlarda çocuklukta infeksiyon az görülmekte eriflkinli e do ru giderek artmaktad r ve 60 yafl n üzerindeki kiflilerde prevalans %50-60 a ulaflmaktad r (17). Siyahlarda infeksiyon hayat n daha erken dönemlerinde al nmakta ve her yaflta yüksek prevalans görülmektedir. Benzer olarak geliflmekte olan ülkelerde infeksiyon her yaflta s k görülmekte, infeksiyon özellikle çocukluk ça nda kazan lmaktad r (16). H. pylori infeksiyonunun ne zaman al nd n n inceleyen bir çal flmada 141 yetiflkin kiflide 21 y l boyunca de iflik dönemlerde ( ) al narak saklanan serumlar nda ELISA H. pylori IgG bak lm flt r ve 1969 da seronegatif olan 86 kiflinin yaln zca 6 tanesi (%7) 1990 da seropozitif olmufltur, bu da infeksiyonun daha çok çocukluk ça nda al nd n n kan t d r (18). Geliflmekte olan ülkelerde nüfusun hemen tamam çocukluk ça ndan itibaren enfeksiyona yakalanmakta, spontan eradikasyon hemen hemen mümkün olmad ndan hastal k prevalans yaflla art fl göstermektedir. H. pylori prevanlans n inceleyen EUROGAST çal flma grubunun 17 de iflik co rafik bölgeden toplad 3194 asemptomatik kiflil üzerinde yap lan serolojik H. pylori infeksiyonu tarama çal flmas nda ve yafllar olmak üzere iki grupta prevalans ölçülmüfltür (19). Literatürdeki bu en yüksek say l çal flman n sonuçlar na göre H. pylori prevalans genç yafl grubunda %34.9 iken yafll hasta grubunda %62.4 tür Epidemiyoloji ile ilgili olarak bat l ülkelerin önemli özellikleri flu flekilde özetlenebilir: [1] H. pylori çocukluk ça nda nadir olup 60 yafl n üzerindeki insanlar n %50 sinde pozitiftir. [2] Düflük sosyo-ekonomik düzey H.pylori infeksiyonu için risk faktörüdür. [3] Baz Bat ülkelerinde izole bölgelerdeki yüksek prevalanstan göç sorumludur. Ülkemizde ise H. pylori epidemiyolojisi ile ilgili yap lan çal flmalarda %46-%78 lik prevalanslar verilmifl ve prevalans n ileri yaflla artt bildirilmifltir (20,21). Patoloji ve Patogenez H. pylori gastrik ortamda yaflam n sürdürebilmektedir. Gastrik kolonizasyonu sa layan major bakteriyel faktörler aras nda mikroaerofilizm, mukus jelinde yaflama, spiral flekil ve kirpiklerin varl, visköz tabakada motilite ve amonyum iyonlar üreterek gastrik asiditeyi tamponlayan üreaz aktivitesi say - labilir (22). Bunlar aras nda spiral fleklinin yol açt motilitenin ve üreaz aktivitesinin midedeki kolonizasyonu sa layan en önemli faktörler oldu u bilinmektedir. Birçok mikroorganizma mukus tabakas nda serbest olarak yaflarsa da az say da mikroorganizma mukozal epitelyal hücrelere yap flarak etki gösterirler. Mide mukozas nda epitel hücreler d fl nda nöroendokrin hücreleri (G, D, ECL) ve nötrofillere karfl tropizm gösterir. H. pylori epitel hücre yüzeyi ve intraepitelyal alandaki kangrubu antijenlerine, Lewis a, Lewis b ve H-1 antijenlerine, siyalize proteinlere, glikolipid ve glikoproteinler gibi glikokonjugatlar ve fosfolipidler, ba doku içindeki laminin, vitronektin ve kollagene ba lan rlar ve bütünlü ü bozarlar. Ba lanmadan H. pylori hücre yüzeyinde yer alan 20 den fazla protein sorumludur. Bunlar içinde HpA siyalize yap lara, Bab A proteinlerdeki kan grubu antijenlerine ba lan rlar. Ba doku matriks proteinlerine 57 ve 42 kda l k 2 protein ba lan r. Ayr ca Lewis x, Lewis y, Cag e ve Ice A1 de ba lanmada etkindir (2). H. pylori yaln zca gastrik tip epitel hücrelerini tutup, intestinal epitel hücrelerini etkilememektedir. Tutulan gastrik epitel hücreleri midenin antrum veya fundusunda veya ektopik olarak duodonum veya özofagusta bulunurlar. H. pylori midede bulunsa dahi intestinal epitelde kolonize olmaz (23). H. pylori kolonizasyonunun bulundu u yerdeki gastrik doku inflamasyon gösterir. Lezyonlarda genellikle lamina propria da lenfosit, monosit, plazma hücreleri gibi mononükleer hücrelerde art fl gözlenir. Nötrofiller ve k smen eozonofiller de lamina propria ve epitelde bulunabilirler. Epitel bezleri genellikle yap sal anormallik gösterir ve mukuslar azalm flt r. Atrofik de ifliklikler bulunabilir. nfekte çocuklarda ise foliküler gastrit gözlenebilir. Bu olayda hem bakteriyel hem de konak faktörleri rol alabilir. H. pylori doku invazyonu yapmaz. Böylece lezyonun organizman n ekstraselüler ürünlerine karfl bir reaksiyon oldu u söylenebilir. Bakteride bulunan üreaz ve deaminazlardan üretilen amonyak, ökaryotik hücrelere toksik etki yapar ve nötrofillerin bafllatt mukozal hasar potansiyalize eder (24). Mononükleer hücrelerin H. pylori ve yüzeyel komponentleri ile aktivasyonu sonucu da TNF-a, süper oksid, interlökin-1 üretimi artar. Amonya n patojenik etkisi birçok araflt rmac taraf ndan gösterilmifltir. Amonyak mide mukus tabakas n n ph sini 6-7 ye yükseltir. Tavflanlarda içme suyuna amonyak konuldu- unda mide mukozas n n inceldi i gösterilmifltir (25). Diall ve arkadafllar (26) farelerde mide mukozas n n amonyak ve inflamasyon bafllatan ajanlara maruz kald nda artm fl gastrin RNA mesaj ürettiklerini göstermifllerdir. Bu da H. pylori li hastalarda bulunan hipergastrineminin ortamda bulunan amonya a ba l oldu unu (H. pylori üreaz ) düflündürmektedir. Buna ba l olarak Khulusi ve arkadafllar (27) duodenal ülser hastalar nda H. pylori üreaz n artm fl oldu unu göstermifllerdir. H. pylori mukus tabakas nda ve mukozaya yap flt nda mukus tabakas alt ndaki hücreler için zararl olan proteaz ve fosfolipazlar salg lamaktad r. Önemli olmasa da mukus yap s n n bozulmas n n lümendeki hidrojen iyonlar n n mukozaya penetre olmas n art rd söylenmektedir. H. pylori patojenitesinde bir nokta da vakuol yap c sitotoksindir. Bu 87 kd luk protein H. pylori sufllar n n %65 inde vard r ve epitel hücrelerinde vakuol oluflumundan sorumludur (28). Bu olay in vivo elektron mikroskopisi foto raflar nda görülebildi i gibi in vitro olarak da H. pylori ile inkübe edilen hücre kültürlerinde de gösterilebilir. nfekte kiflilerde s kl kla bu toksine karfl nötralizan antikorlar n varl bu toksinin in vivo üretildi ini düflündürmektedir. Ülserli hastalardaki sufllar n daha çok toksin üreten sufllar, gastritli hastalarda ise toksin üretmeyen sufllar oldu u iddia edilmektedir. H. pylori ile ilgili duodenal ülser hastalar n n hemen tamam nda vakuol yap c sitotoksin izole edilmifltir. Sitotoksin proteinini kodlayan gene Vac-A geni ad verilmifltir. Vac-A tüm H. pylori sufllar nda bulunmas na ra men %65 inde aktif protein üretir (29).

3 148 Klimik Dergisi Cilt 17, Say :3 kinci sitotoksin 127 kd luk gen A veya Cag-A geni ile kodlanan bir sitotoksindir. Bu gen adac nda pic A ve pic B gen bölgeleri de bulunmaktad r. Pic B nin kodlad proteinler epitel hücrede tirozin fosforilasyonunu indükleyerek inflamatuar cevab bafllatan tirozin kinaz aktive ederler. H. pylori sufllar n n %80 inde Cag-A geninin varl göserilmifltir. Cag- A vakuolizasyon yap c toksin için bir belirteçtir. Cag-A geni ancak Vac-A sitotoksik etkili oldu unda vard r. Toksine karfl antikorlar hemen bütün duodenal ülser hastalar nda vard r. Teorik olarak Cag-A antikorunun yoklu u duodenal ülser olmad n gösterir. H. pylori sufllar proteinlerin disülfid ba lar n keserek denatüre eden thioredoxin (CD-59) enzimine sahiptir. Bu enzim sayesinde mukus tabakas içerisindeki müsinler ve daha önemlisi konakta sekrete edilen nonspesifik ve spesifik Ig ler (IgA, IgG ve IgM) denatüre edilerek immün defanstan korunurlar (2). H. pylori ye Karfl mmünolojik Yan t H. pylori ye karfl oluflan host reaksiyonunda hemen tüm sitokinlerin yap m artm flt r. Mononükleer hücre infiltrasyonunun büyük bölümünü T lenfositleri olufltururlar. Bunlar n da ço u helper T lenfositleridir. Duodenal ülserdeki Vac-A toksini ile iliflkili ortaya ç kan nötrofil reaksiyonu (aktif gastrit) artm fl doku hasar na yol açar. Bu inflamatuar yan t n H. pylori yi eradike etmede etkisiz oldu u görülmektedir. Bunun nedeni bakterinin kendisini nötrofil fagositik vakuolleri ile yok edilmesine karfl koruyan süper oksid dismutaz (SOD) ve katalaz üretmesi olabilir. SOD, süper oksidi hidrojene çevirir; katalaz da daha sonra H 2 O 2 yi oksijen ve suya parçalar. nfekte hastalar n lamina proprias nda görülen kronik inflamasyon sonucunda IgG ve IgA sal n r. Bu her iki antikor da serum ve tükürükte tan için kullan l r. Genelde IgG daha duyarl d r. H. pylori eradikasyonundan sonra IgA h zla düfler. H. pylori enfeksiyonunun immünolojik yönünü araflt rmak için gastrik mukoza kültüründe antikor üretimi araflt r lm flt r. E er kültür yap lan biyopside H. pylori ye spesifik antikorlar immunoblot testi ile belirlenebilirse infeksiyon vard r veya geçirilmifltir. Bu teknik ile bakteri kaybolduktan sonra dahi infeksiyonun immünolojik tan s yap labilmektedir. Mide kanserli hastalar bu yöntem ile çal fl ld nda geçmiflte geçirmifl olduklar H. pylori infeksiyonu saptanabilmektedir (30). nflamasyon ve Karsinogenez H. pylori nin oluflturdu u kronik gastrit, gastrik karsinoma geliflimi için bir risk faktörüdür. Ayr ca intestinal metaplazi ve atrofik gastrit H. pylori infeksiyonu ile birlik olup gastrik kansere yol açan di er iki patolojik etkendir. Gastrik karsinoma geliflimi ile ilgili bir hipoteze göre bakteriler nitrattan nitrit oluflumunu azaltmakta ve karsinojenik nitrozamin oluflumuna yol açmaktad r (31). Di er bir mekanizma ise kronik inflamatuar hücrelerin süperoksid ve nitrooksid oluflturarak karsinojenik etkisi olan reaktif oksijen türleri ve nitrozamin oluflumuna yol açmalar d r. Bugünkü kabüle göre kronik gastrit intestinal metaplaziye yol açmakta (atrofik gastrit) bu da malign de iflime u ramaktad r. Son geliflmelere göre H. pylori eradikasyonu bu süreci durdurmakta ve bu olaylar zincirinde anahtar rol aynamaktad r. H. pylori infeksiyonunun karsinojenik etkisi diyet ve çevresel faktörlerle de ifltirilebilmektedir. Sabola ve arkadafllar (32) H. pylori ile infekte hastalarda gastirk vitamin C seviyelerinin düfltü ünü göstermifllerdir. Vitamin C antioksidan olup midede nitrozaminlerin oluflumunu engeller. Mide adeno kanseri olusumunda baflka faktörlerin rolü oldu unu gösteren baz epidemiyolojik veriler de vard r. Amerika da 1960 lara kadar birçok kifli H. pylori ile infekte olmufltur. Ancak mide kanseri 1930 lardan itibaren düflmeye bafllam flt r. Bu muhtemelen diyetin düzelmesi ve yaflam standard n n yükselmesi ile ilgili olabilir. Blaser ve arkadafllar (33) bu konuya e ilmifller Hawai de yaflayan Japonlarda do um say s çok oldu unda mide kanseri insidans n yüksek bulmufllard r. Hipotezlerine göre son do an çocuk ve H. pylori ile infekte kardefllerinden çabucak H. pylori infeksiyonunun almakta bu risk ilk do an çocukta daha az olmaktad r. Dolay s ile son do an çocukta mide kanseri riskinin artmas infeksiyonun daha erken yaflta al nmas ile ilgilidir. Klinik Formlar Her ne kadar H. pylori insan midesinden s kl kla izole edilse de infeksiyon birçok de iflik tip gasrointestinal hastal a yol açar (34-37). Klinik aç dan H. pylori nin yol açt klinik formlar flöyledir. Akut nfeksiyon Do al gönüllülerde oluflturulan veya rastlant sal H. pylori infeksiyonlar ndan sonra akut üst gastrointestinal sistem hastal beraberinde bulant ve kar n a r s görülür. Kusma ve atefl de olabilir. Semptomlar 3-14 gün sürer. Ço u durumda 1 haftadan az seyreder. Doktora baflvuran ço u hasta besin zehirlenmesi olarak de erlendirilir. Özelikle çocuklarda diyare de bulunabilir. nfeksiyonu takibeden günlerde fliddetli gastrit geliflir. Hipoklorhidri oluflur ve bir y l kadar sürebilir. H. pylori üzerinde çal flmalar n yo unlaflt ran Barry J. Marshall (1), gönüllü bulamay nca H. pylori ile kendini infekte etmeye karar vermifl 106 mikroorganizma içeren H. pylori kültürünü içmifltir. 5 gün kadar kendini iyi hissetmifl ve sonras nda bulant ile asidsiz mide s - v s kusmufltur. 14 gün sonra hastal k kendili inden düzelmifl, fakat 8. gün yap lan kültür ve histolojik incelemede a r akut gastrit ve çok say da H. pylori saptanm flt r. Marshall (1) böylece hipoklorhidri bulunan epidemik gastritle H. pylori aras nda iliflki kurmufltur. Günümüzde hipoklohidri sendromunun gerçekte H. pylori infeksiyonuna ba l akut bir hastal k oldu u kabul edilmifltir. Kronik nfeksiyon Bugün art k bilinmektedir ki, akut infeksiyondan sonra H. pylori infeksiyonu birçok insanda y llarca sürmektedir. Bütün infekte kiflilerde kronik difüz süperfisyel gastrit oluflmaktad r (38). Akut H. pylori infeksiyon semptomlar kaybolmakta, H. pylori ye ba l kronik süperfisyel gastrit asemptomatik olarak sürmektedir. Ülsersiz dispepsi hastalar nda yap lan bir çal flmada kontrol grubuna k yasla H. pylori ye infeksiyonunun yüksek oranda varl gösterilmifltir (39). Bu bulgular kronik H. pylori infeksiyonunun net olarak tan mlanmam fl heterojen bir grup gastrointestinal rahats zl içine ald n düflündürmektedir. Bu görüflü destekleyen bir bulgu da ülsersiz dispepsili hastalar n antimikrobiyal tedaviye plasebodan daha iyi yan t vermeleridir (40).

4 Klimik Dergisi Cilt 17, Say :3 149 Duodenal Ülser Duodenal ülser hastalar n n %90 dan fazlas nda H. pylori infeksiyonu vard r. E er duodenal ülser hastalar nda H. pylori infeksiyonu yok ise etyolojik faktör Zollinger-Ellison sendromu aspirin veya nonsteroid anti inflamatuar (NSA ) ilaç kullan m olabilir. H. pylori duodenumda metaplastik adac klar halinde bulunan gastrik tip epitelde kolonize olur (gastrik metaplazi). Aktif duodenitte gastrik metaplazi ile H. pylori infeksiyonu aras nda s k iliflki vard r ve bu ülser için prekürsör bir lezyondur. Carrick ve arkadafllar (41) yapt bir çal flmada duodenumda H. pylori nin varl n n duodenal ülser riskini 51 kat art rd n göstermifllerdir. Ayr ca geçirilmifl H. pylori infeksiyonu, mide ve duodenum ülseri riskini art rmaktad r. H. pylori nin duodenal ülserdeki net rolünü göstermek zordur. Zira bunun için bir hayvan modeli yoktur ve deneysel insan çal flmalar n n hiçbiri ülsere do ru gidifli göstermemifltir. Ancak antimikrobiyal ajanlar n kullan ld birçok tedavi çal flmas nda önemli bilgiler elde edilmifltir. Bu bilgiler flu flekilde özetlenebilir: [1] Antimikrobiyal ajanlar n kullan m (asid bask lay c tedavi olmaks z n) duodenal ülseri asid bask lay c tedaviler gibi iyilefltirebilmektedir. Benzer olarak asid bask lay c tedavilere antimikrobiyal tedavi eklenmesi de ülser iyileflmesini h zland rmaktad r. [2] Ülser iyileflmesini takiben H. pylori eradikasyonu sa land nda daha az nüks görülmektedir (42). K sa süreli asid bask lay c tedavilere antimikrobiyal tedavi eklendi inde H. pylori eradike olmakta; uzun vadede ülser nüksleri belirgin olarak azalmaktad r. [3] Nüks oldu unda bu hemen daima H. pylori rekürans ile beraber olmaktad r. H. pylori eradikasyonu dört y ldan uzun süre nükssüz dönem sa layabilmektedir. Tüm bunlar göz önüne al nd nda H. pylori nin ülser patogenezindeki rolü iyice belirlenmektedir. Mide Ülseri Duodenal ülsere k yasla daha az oranda (%50-80) benign mide ülserlerinde H. pylori infeksiyonu vard r. Bunun sebebi mide ülserlerinde NSA veya aspirin kullan m n n daha yüksek oranda etkilemesidir. Mide ülser tedavisinde antimikrobiyal ajanlar n kullan lmas duodenal ülsere benzer sonuçlar vermektedir (43). Mide Kanseri H. pylori kronik gastrite yol açt ndan ve kronik gastritin de mide kanseri geliflmesinde bilinen bir risk faktörü oldu undan bu mikroorganizman n karsinogenezde rolü göz ard edilemez. Geliflmifl ülkelerde mide kanseri insidans n n azalmas H. pylori infeksiyonunu s kl n n az olmas ile birliktedir. H. pylori infeksiyonunun epidemiyolojik özellikleri mide kanserine benzer, her iki durumda da prevalans yafll larda, siyahlarda, düflük sosyoekonomik düzeyde, çocuklukta kötü yaflam koflullar nda yaflayanlarda yüksektir. Ayr ca mide kanseri için risk faktörü olan iki patolojik durum intestinal metaplazi ve atrofik gastrit H. pylori infeksiyonu ile genelde beraberdir. H. pylori ve mide kanseri ile ilgili yap lan EUROGAST çal flma grubunun bir çal flmas nda H. pylori varl n n mide kanseri s kl n 6 kat art rd gösterilmifltir (44). Benzer bir araflt rmada da akut H. pylori infeksiyonu s ras nda karsinogenez için önemli faktörlerden olan hipo veya aklorhidri ile mide suyunda askorbik asid düzeylerinin düfltü ü gösterilmifltir (31). Mide Lenfomas Ço u mide lenfomas B lenfositlerinden kaynaklan r ve mucosa-associated lymphoid tumors (MALT) diye adland - r l r. H. pylori infeksiyonunun bu tümörlerle s k iliflkisi vard r ve son çal flmalarda ileri olmayan evrelerde H. pylori eradikasyonunun tümör histolojisinde düzelme yapt gösterilmifltir (45). Retrospektif biyopsi çal flmalar nda MALT lenfomas n n %90 H. pylori ile iliflkili oldu u belirlenmifltir. Benzer olarak non-hodgkin mide lenfomalar n n da H. pylori infeksiyonu ile iliflkisi vard r. Burada patogenez olarak kronik antijenik stimulasyonun poliklonol lenfoid yan t oluflturdu u ve bunlardan birisinin neoplastik transformasyona u rad düflünülmektedir. H. pylori ve Kalp Hastal H. pylori seropozitivitesi ile koroner kalp hastal aras nda iliflki oldu u ilk defa 1994 y l nda Mendall ve arkadafllar (46) taraf ndan 111 kardiyoloji hastas üzerinde yap lan çal flma ile gösterildi. Bu çal flman n sonuçlar na göre H. pylori seropozitif kiflilerde koroner kalp hastal riski 2.28 kat art yor idi. Yafl, kardiyovasküler risk faktörleri ve sosyo-ekonomik durum ç kar ld nda bu risk 1.9 a düflüyor idi. Bu konu üzerinde daha sonra birçok yay n yap lmakla birlikte H. pylori infeksiyonu ve koroner kalp hastal ile toplumda s kl kla karfl lafl ld ndan yafl, sosyo-ekonomik düzey, etnik grup gibi birçok faktör rol alabildi inden bu iliflki çok netleflmemifl olup literatürde giderek destek kaybetmektedir (47-50). Kaynaklar 1. Marshall BJ. History of the discovery of Campylobacter pylori. In: Blaser MJ, ed. Campylobacter pylori in Gastritis and Peptic Ulcer Disease. New York: Igaku Shoin Medical Publishers, 1989: Köksal F. Helicobacter pylori. In: Topçu AW, Söyletir G, Do anay M, eds. nfeksiyon Hastal klar ve Mikrobiyolojisi. stanbul: Nobel T p Kitabevleri, 2002: Blaser MJ. Helicobacter pylori and the pathogenesis of gastroduodenal inflamation. J Infect Dis 1990; 161: Köksal F, Akan E, Sand kç M, et al. Üst gastrointestinal endoskopi uygulamalarda Helicobacter pylori insidans. Türk Mikrobiyol Cemiy Derg 1990; Goodwin CS, Armstrong JA, Chilvers T, et al. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter mustelae to Helicobacter genus, H. pylori comb. nov. and Helicobacter mustelae comb. nov. respectively. Int J Syst Bacteriol 1989; 39: Lee A, O Rourke J. Gastric bacteria other than Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: Cussac V, Ferrero RL, Labigne A. Expression of Helicobacter pylori urease genes in Escherichia coli grown under nitrogen-limiting conditions. J Bacteriol 1992; 74: Langenberg W, Rauws EAJ, Widjojokusuma A, et al. Identification of Campylobacter pyloridis isolates by restriction endonucleasa DNA analysis. J Clin Microbiol 1986; 24: Sly LI, Bronston MA, Browman JP, et al. The phylogenetic position of Helicobacter nemestrinea. Int J Syst Bacteriol 1993; 43: Baskerville A, Newell DG. Naturally occuring chronic gastritis and Campylobacter pylori infection in the rhesus monkey. A potential model for gastritis in man. Gut 1988; 29: Graham DY. Albert LC, Smith JL, et al. Iatrogenic Campylobacter pylori infection is a cause of epidemic achlorhydria. Am J Gastroenterol 1988; 83: Thomas JE, Gilosan GR, Darboe MK, et al. Isolation of Helicobacter pylori from human faeces. Lancet 1992; 340: Gürol V, Doppl W, Klör HV, et al. Sa l kl kiflilerde Helicobacter pylori s kl. Türk Klin Gastroenterol Hepatol 1995; 6(1): Mendall MA. Goggin PM, Molineaux N, Leuy J, Toosy T, Strochan DP, et al. Childhood living conditions and Helicobacter pylori sero-

5 150 Klimik Dergisi Cilt 17, Say :3 positivity in adult life. Lancet 1992; 339: Klein PD, Graham DY, Gaillaur A, et al. Water source as risk factor for Helicobacter pylori infection in Peruian children. Lancet 1991; 337(80756): Taylor DN, Blaser MJ. The epidemiology of Helicobacter pylori infections. Epidemiol Rev 1991; 13: Graham DY, Malaty HM, Evans DG, et al. Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymptomatic population in the United States: effect of age, race and socioeconomic status. Gastroenterology 1991; 100: Cullen DJE, Collins BJ, Christiansen KJ. When is Helicobacter pylori infection acquired? Gut 1993; 34: EUROGAST Study Group. Epidemiology of and risk factors for Helicobacter pylori infection among 3194 asymptomatic subjects in 17 populations. Gut 1993; 34: Karabiber N, Türet S, Ülker A, Onaran I. Normal popülasyonda Helicobacter prevalans. Doga Turk J Medical Sci 1992; 16: Befl fl k FS. Helicobacter pylori enfeksiyonu: epidemiyoloji ve patogenez. Flora 1996; 3: Perez-Perez GI, Olivares AZ, Cover TL, et al. Characteristics of Helicobacter pylori variants selected for urease deficiency. Infect Immun 1992; 60: Paull G, Yardyley JH. Pathology of pylori associated gastric and oesophageal lesions. In: Blaser MJ, ed. Campylobacter pylori in Gastritis and Peptic Ulcer Disease. New York: Igaku Shoin Medical Publishers, 1989: Suzuki M, Miura S, Suematsu M, et al. Helicobacter pylori-associated ammonia production enhances neutrophil-dependent gastric mucosal cell injury. Am J Physiol 1992; 263: Kawano S, Tsujii M, Fusamato IT, et al. Chronic effect of intragastric ammonia on gastric mucosal structures in rats. Dig Dis Sci 1991; 36: Dial EJ, Hall LR, Romero JJ, et al. An explanation for enhanced gastrin response to a meal in patients with Helicobacter pylori infection [Abstract]. Gastroenterology 1994; 106:(4;2 Suppl): Khulusi S, Mendall MA, Patel P, et al. Is there a quantifiable difference in Helicobacter pylori infection density between DU and non DU patients? [Abstract]. Gastroenterology 1994; 106:(4; 2 Suppl): Leunk RD, Johns PT, David BC, et al. Cytotoxic activity broth culture filtrates of Campylobacter pylori. J Med Microbiol 1988; 26: Covacci A, Censini S, Bugnoli M, et al. Molecular characterization of the 128 kda immunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity and duodenal ulcer. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90: Crabtree JE, Wyatt JT, Sobala GM, et al. Systemic and mucosal humoral responses to Helicobacter pylori in gastric cancer. Gut 1993; 34(10): Sobala GM, Pignatelli B, Schoroh CJ, et al. Levels of nitrite, nitrate, N-nitroso compounds, ascorbic acid and total bile acids in gastric juice of patients with and without precancerous conditions of the stomach. Carcinogenesis 1991; 12: Sobala GM, Schorah CJ, Pignatelli B. et al. High gastric juice ascorbic acid concentrations in members of a gastric cancer family. Carcinogenesis 1990; 14: Blaser MJ, Chyou Ph, Nomura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and risk of gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer. A birth order and sibship size study [Abstract]. Gastroenterology 1994; 106: (4; 2 Suppl): de Boer WA, Tytgat GN. Search and treat strategy to eliminate Helicobacter pylori associated ulcer disease. Gut 2001; 48: Hohenberger P, Gretschel S. Gastric cancer. Lancet 2003; 362 (9380): Danesh J, Pounder RE. Eradication of Helicobacter pylori and nonulcer dyspepsia. Lancet 2000; 355: Lassen A, Hallas J, de Muckadell O. Eradication of Helicobacter pylori and use of antisecretory drugs: population based cohort study. Br Med J 2003; 327: Dooley CP, Fitzgibbonzs PL, Cohen H, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and histologic gastritis in asymptomatic persons. N Engl J Med 1989; 321: Shallcross TM, Rathbone BJ, Heatley RV. Campylobacter pylori and non ulcer dyspepsia. In: Rathboze BJ, Heatley RV, eds. Campylobacter pylori and Gastroduodenal Disease. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1989: Rokkas T. Pursey C, Uzoochina E, et al. Non-ulcer dyspepsia and short-term De-Nol therapy: a placebo-controlled trial with particular reference to the role of Campylobacter pylori. Gut 1988; 29: Carrick J, Lee A, Hazell S, et al. Campylobacter pylori, duedonal ulcer and gastric metaplasia: possible role of functional heterotrophic tissue in ulcerogenesis. Gut 1989; 30: George LI, Borady TS, Andews I, et al. Cure of duodenal ulcer after eradication of Helicobacter pylori. Med J Aust 1990; 153: Graham Dy, Lew GM, Klein PD, et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori infection on the long term recurrence of gastric or duedenal ulcer: a randomized, controlled study. Ann Intern Med 1992; 116: The EUROGAST Study Group. An international assocation between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993; 341: Ahmad A, Govil Y, Frank BB. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Am J Gastroenterol 2003; 98(5): Mendall MA, Goggin PM, Molineaux N, Leury, Toosy T. Relation of H. pylori infection and coronary heart disease. Br Heart J 1994; 71: Kadanal A, Taflyaran MA, Ertek M, Erol S. Helicobacter pylori infeksiyonu ve koroner kalp hastal aras ndaki iliflkinin anti-helico IgG ile araflt r lmas. nfeks Derg 2003;17(1): Adilo lu Ak, Nazl C, Ar do an BC, K nay O, Can R, Ergene O. Aterosklerotik ve sa lam kiflilerde Helicobacter pylori ve serum C- reaktif protein birlikteli i. nfeks Derg 2003;17(4): Farsek B, Y ld r r A, Akyön Y, et al. Detection of Chlamydia pneumoniae and Helicobacter pylori DNA in human atherosclerotic plaques by PCR. J Clin Microbiol 2000; 38: Ameriso SF, Fridman EA, Liugorda FC, Sevlever GE. Detection of Helicobacter pylori in human carotid atherosclerotic plaques. Stroke 2001; 32: