ISSN: Cilt: 3, Sayı: 3, BioExPERT. EULAR 2013'den Seçilmiş Çalışmalar

Transkript

1 ISSN: Cilt: 3, Sayı: 3, 2013 BioExPERT EULAR 2013'den Seçilmiş Çalışmalar

2 BioExPERT Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji-Romatoloji Bilim Dalı, İzmir Yazarlar Prof. Dr. Salih Pay Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Romatoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Cengiz Korkmaz Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, Eskişehir Doç. Dr. Veli Yazısız Şişli Hamidiye Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul Doç. Dr. Süleyman Serdar Koca Fırat Üniversitesi Hastanesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı, İstanbul BioEXPERT Yıl: 3 Sayı: 3 Sayfa: 1-32 ISSN: YEREL SÜRELİ Sigma Publishing Dan. ve Org. Dış Tic. Ltd. Şti. adına; İmtiyaz Sahibi Gönül Simpson Yayın Danışmanı İlkay Marangoz Editör Prof. Dr. Nurullah Akkoç Yazarlar Prof. Dr. Salih Pay Prof. Dr. Cengiz Korkmaz Doç. Dr. Veli Yazısız Doç. Dr. Süleyman Serdar Koca Yazı İşleri Müdürü (Sorumlu) Gönül Simpson İdare Yeri ve Yazışma Adresi Sigma Publishing Danışmanlık ve Organizasyon Dış Tic. Ltd. Şti. Vişne 2 Bölgesi, Çayırgüzeli Sok. No:14 Zekeriyaköy Sarıyer / İstanbul Tel : Faks : info@sigmapublishing.com Sertifika No: Has Matbaacılık San. ve Tic. Ltd. Şti. Yüzyıl mahallesi, MAS-SİT Matbaacılar Sitesi, 3. Cadde, 199A, Bağcılar İstanbul Tel: Sertifika No: Bu dergide yayınlanan yazı ve şekillerin sorumluluğu yazarlarına aittir. Sigma Publishing herhangi bir sorumluluk kabul etmemektedir.

3 BioExPERT İçindekiler y Önsöz.... II Prof. Dr. Nurullah Akkoç y EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde JAK İnhibitörleri Prof. Dr. Salih Pay y EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri... 6 Prof. Dr. Cengiz Korkmaz y EULAR 2013; Romatoid Artrit ve Diğer Romatizmal Hastalıkların Tedavisinde TNF İnhibitörü Olmayan Biyolojikler Doç. Dr. Veli Yazısız y EULAR 2013; Spondiloartrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri ve Diğer Biyolojikler Doç. Dr. Süleyman Serdar Koca

4 BioExPERT Önsöz Deg erli Bioexpert Okuyucuları, Bioexpert in bu yılki 3. sayısında Haziran 2013 tarihleri arasında Madrid de yapılan EULAR kongresinde sunulan bildirileri sizler için gözden geçirdik. Bildirileri seçerken her zamanki gibi biyolojik ilaçlar ve protein kinaz inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalara önem verdik. Bu yıl EULAR toplantısına kişi katıldı. Bu sayı 2012 yılında Berlin deki katılımın (14.740) ve 2011 yılındaki Londra daki toplantının (16.106) altında kaldı. Kongreye 3889 abstrakt sunuldu; 2142 abstrakt sözel veya poster sunumu olarak, 908 abstrakt ise yalnızca kongre kitapçıg ında yayınlanmak üzere kabul edildi. Türkiye den kabul edilen abstrakt sayısı 164 olup, bunlardan 56 tanesi sadece kitapçıkta yayınlanmak için kabul edilen abstraktlardı. Bu yılki EULAR toplantısında sunulan abstraktların yaklaşık 743 tanesi romatoid artrit ile ilgiliydi. Bu abstraktlardan 71 tanesi sözel, 411 tanesi poster bildiri olarak sunuldu ve 261 tanesi abstrakt kitapçıg ında yayınlandı. Spondilartrit ile ilgili 223 tane abstrakt vardı; bunlardan 25 tanesi sözel, 99 tanesi poster bildiri olarak sunuldu ve 99 tanesi abstrakt kitapçıg ında yayınlandı. Bunların dışında 20 tane psöryatik artrit ile ilgili abstrakt vardı. Bu bildiriler arasından seçilen, spondilartritlerde biyolojik ilaçlar ile ilgili çalışmalar Dr. Süleyman Serdar Koca tarafından; romatoid artritte TNF inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Cengiz Korkmaz tarafından; romatoid artrit ve dig er romatizmal hastalıklarda TNF-inhibitörü olmayan biyolojikler ile ilgili çalışmalar Dr. Veli Yazısız tarafından, romatoid artritte protein kinaz inhibitörleriyle ilgili çalışmalar Dr. Salih Pay tarafından sizler için gözden geçirildi. Romatizmal hastalıklarda biyolojik ilaçlar ile yapılan ve bu yılki EULAR toplantısında sunulan çalışmaların gözden geçirildig i bu sayıyı ilgi ile okuyacag ınızı ve yararlanacag ınızı umarım. Prof. Dr. Nurullah Akkoç Ağustos, 2013

5 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Salih Pay EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde JAK İnhibitörleri Tofasitinib (CP690,550) romatoid artrit (RA) tedavisi için geliştirilmiş olan oral yolla kullanılan immünmodülatör ve hastalık modifiye edici ajandır. Tofasitinib Janus Kinaz (JAK) enzimini bloke ederek etkisini gösterir. JAK enzimlerinin yer aldıg ı hücre içi yolaklar immün hücre aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin üretimi ve sitokin sinyalizasyonunda önemli rol oynarlar. Tofasitinib, JAK1 ve JAK3 ü JAK2 ye göre fonksiyonel olarak daha spesifik bir şekilde inhibe eder. Fakat daha sonraki yıllarda barisitinib gibi başlıca JAK1 ve JAK2 inhibisyonu yapan, spesifik olarak JAK1 veya JAK3 ü inhibe eden küçük moleküller geliştirilmiş ve RA nın tedavi çalışmalarında kullanılmaya başlanmıştır. EULAR 2013 de sunulan RA lı hastalarda JAK inhibitörleri ile ilgili çalışmaları iki bölüme ayırmak mümkündür: 1. Tofasitinib ile ilgili çalışmalar, 2. Yeni JAK inhibitörleri ile ilgili çalışmalar. Tofasitinib ile İlgili Çalışmalar Tofasitinib ile ilgili çalışmalar tofasitinibin farklı hasta gruplarında etkinlig ini gösteren veya monoterapi gibi farklı uygulama protokollerinde kullanıldıg ı araştırmaları, dig er tedavi seçenekleri ile karşılaştıran çalışmaları ve güvenlik verilerini araştıran çalışmaları içermektedir. EULAR 2013 te tofasitinibin farklı hasta gruplarında etkinlig ini gösteren veya monoterapi gibi farklı uygulama protokollerde kullanımını deg erlendiren 5 çalışma vardır. Bunların ilki tofasitinibin sinovyal inflamasyona etkisini göstermek için Boyle ve arkadaşlarının yaptıg ı prospektif sinovyal biyopsi çalışmasıdır (1). Bu çalışmada JAK inhibisyonunun sinovyal histopatoloji, gen ekspresyonu ve sinyalizasyon üzerine etkileri deg erlendirilmiştir. Randomize, çift kör, bu faz- 2a klinik çalışmada MTX e yanıtsız hastalarda günde iki kez 10 mg tofasitinib alan 15 hasta ile plasebo alan 14 hasta karşılaştırılmıştır. Biyopsiler 7. ve 28. günlerde alınmıştır. Bu çalışmanın sonuçları tofasitinibin JAK1-STAT1 sinyal yolag ını süprese ederek sinoviyal immün ve inflamatuar yanıtları modüle ettig ini ve bu deg işikliklerin klinik yanıt ile ilişkili oldug unu göstermiştir. Bu çalışma tofasitibin sinoviyal patolojiyi düzelttig ini göstermektedir Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. Tofasitinibin adalimumab ile karşılaştırıldıg ı bir faz-3 randomize kontrollü çalışma daha önceden yayınlanmıştı (2). Genovese ve arkadaşları bu çalışmanın açık etiketli uzatma bölümünde washout yapmadan adalimumabdan tofasitinibe geçiş yapan 125 hasta ile tofasitinib alarak devam eden 124 hastayı karşılaştırmışlardır (3). Bu açık etiketli uzatma döneminde her iki grupta da ACR 20, 50 ve 70 ve de HAQ-DI ile belirlenen klinik yanıttaki sayısal düzelmenin devam ettig i gösterilmiştir. Benzer olarak güvenlik ile ilişkili olayların her iki grupta aynı oldug u, ancak randomize kontrollü çalışma dönemine göre her iki grupta da biraz artıg ı gözlenmiştir. Bu çalışma adalimumabın üzerine tofasitinib uygulamanın güvenli oldug u göstermektedir. Ancak her iki grupta yan etkilerdeki artışın nedeni araştırılmalıdır. EULAR 2013 te dig er ilginç bir çalışmada daha önce TNF inhibitörlerine yetersiz yanıt veren hastalarda tofasitinibin etkinlig i ile dig er biyolojiklerin karşılaştırıldıg ı bir metaanalizdir (4). Bu metaanalizde Vieira ve arkadaşları MTX ile kombine tofasitinibi deg erlendiren 5 randomize klinik çalışma ile abatasept, golimumab, tosilizumab ve rituksimabı karşılaştırmışlardır. Etkinlik kriteri olarak 12. haftadaki ACR yanıtları ve HAQ skorları göz önüne alınmıştır. Güvenlik verileri yan etkilere bag lı tedavinin kesilme oranlarına göre deg erlendirilmiştir. Çalışmada tofasitinib grubu 1946 hastayı içermiştir. Yapılan metaanalizin sonuçları, TNF inhibitör dirençli hastalarda tofasitinibin semptom ve bulguları düzeltmekte ve yan etkilere bag lı tedavinin kesilmesi sıklığının dig er biyolojiklere benzer oldug unu göstermiştir. EULAR 2013 te tofasitinib ile ilgili en heyecan verici çalışmalar sanırım monoterapi ile ilgili olan iki araştırmaydı. Bunların birincisi Keystone ve arkadaşlarının faz-3 çalışmalardaki DMARD dirençli RA hastalarında monoterapi ve kombine tedavinin etkinlik ve güvenlig ini deg erlendiren post-hoc analizleridir (5). Bu analize; DMARD tedavisine dirençli olan hastaları dahil eden üç faz-3 çalışmadan DMARD ile kombine tofasitinib uygulanan yaklaşık 2100 hasta ve tofasitinib monoterapisi uygulanan bir faz-3 çalışmadan yaklaşık 600 kişi alınmıştır. Bu metaanaliz, 1

6 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 DMARD dirençli hastalarda tofasitinibin monoterapi olarak kullanımı ile DMARD ile kombine uygulanması arasında etkinlik ve güvenlilik sonlanım noktaları açısından farklılık olmadıg ını göstermiştir. Ancak bu konuda kesin bir kanaate erişmek için tofasitinib monoterapisi ile DMARD lar ile kombinasyon tedavisini dog rudan karşılaştıran randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Bu konuyla ilgili olarak Strand ve arkadaşları MTX-naif aktif RA lı hastalarda yapılan randomize, çift kör, paralel grup faz-3 çalışmanın 12 aylık ara analizinde tofasitinib ve MTX monoterapisinin hastanın bildirdig i deg erlendirmelere (HBD) etkisini araştırmışlardır (6). Hasta bildirimine dayanan deg erlendirmeler başlangıca göre; VAS, hastanın global deg erlendirmesi, HAQ -DI, HR-QoL (SF-36) ve yorgunluk içinde FACIT-F i kapsamaktaydı. Çalışmanın 12. ayında 307 hasta günde iki kez 5 mg, 328 hasta günde iki kez 10 mg tofasitinib, 134 hasta ise MTX monoterapisi almaktadır. Tofasitinib 5 mg grubunun SF 36 mental komponent skoru dışındaki tüm HBD parametrelerinde tofasitinib tedavisi istatistiksel olarak belirgin daha iyi iyileşmeler sag lamıştır. HBD parametrelerin deg erlerindeki deg işiklikler 5 mg tofasitinib grubuna göre 10 mg grubunda sayısal olarak daha yüksek saptanmıştır. Tofasitinib 10 mg tedavisi alanlar arasında tüm HBD parametreleri açısından minimum klinik olarak önemli farklılıg a ulaşan hasta oranı MTX alanlara göre daha fazladır. Bu iki çalışma (5, 6) aktif RA lı hastalarda tofasitinib monoterapisinin de etkili oldug unu göstermektedir. EULAR 2013 te tofasitinibin güvenlik verileri ile ilgili 4 çalışma sunulmuştur. Bunlardan birincisi Wintrop ve arkadaşları tarafından yapılan tek başına veya MTX ile birlikte tofasitinib kullanan RA lı hastalarda grip ve pnömoni aşısı yanıtlarını deg erlendiren çalışmadır (7). Bu çalışmada MTX ile birlikte veya tek başına günde iki kez 10 mg tofasitinib veya plasebo alan hastalara tedavinin başlangıcından 28 gün sonra grip ve pnömoni aşısı uygulanmıştır. Aşılama öncesi ve 35 gün sonra her iki aşının da spesifik antikorlarına bakılmıştır. Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası; aşılamadan 35 gün sonra pnömokok ve grip aşısı için yeterli hümoral yanıt sag layan hastaların oranları olarak tanımlanmıştır. Çalışma grubu tofasitinib ile tedavi edilen 102 hasta ve plasebo alan 98 hasta olmak üzere 200 hastadan oluşmuştur. Her iki grubun yaklaşık yarısı MTX almaktaymış. Aşılamanın sonucunda her iki grupta grip aşısına karşı yeterli humoral immün yanıt oluşturan hastaların oranları benzer saptanmıştır. Ancak özellikle MTX ile kombine tofasitinib alan hastalarda pnömoni aşısına karşı yeterli humoral immün yanıtın daha az oranda geliştig i gösterilmiştir. Bu sonuçlara göre RA lı hastalarda genel bir öneri olarak MTX veya tofasitinib başlamadan önce pnömoni aşısı uygulanması tavsiye edilmelidir. EULAR 2013 te bildirilen ikinci güvenlik çalışması van Vollenhoven ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir (8). Bu çalışmada tofasitinibin lenfosit gelişimi, fonksiyonu ve homeostazı ile yakın ilişkili oldug u bilinen IL-2, 4, 7, 15, 21 sitokinlerini inhibe ettig i bilindig i için tofasitinib tedavisini takiben mutlak lenfosit sayısı ve enfeksiyon gelişimi arasındaki ilişki araştırılmıştır. RA lı hastalarda üç faz-3 ve iki açık etiketli uzatma çalışması olmak üzere 5 randomize kontrollü çalışmada mutlak lenfosit sayısı ve tedavi ilişkili advers olaylar, ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyonlar analiz edilmiştir. Lenfopeni OMERACT kriterlerine göre tanımlanmıştır (mutlak lenfosit sayısı x 1000/mm 3 ); hafif: 1.5 ve <2; orta-ciddi: <1.5 ve 0.5; ve yaşamı tehdit eden: <0.5. Bu çalışmada faz-3 çalışmalarına katılan 3252 hasta analiz edilmiş ve başlangıçta hastaların %35-39 unda mutlak lenfosit sayısı <1.5 olarak saptanmıştır. Faz-3 verilerin havuzlanmış analizi ile birinci ayın sonunda tofasitinib ile başlangıç deg erlere göre mutlak lenfosit sayısında artışlar belirlenmiş, ancak bunu takiben tedavinin 12. ayının sonunda mutlak lenfosit sayısı düzeylerinde kademeli olarak yaklaşık %10 civarında azalmalar gözlenmiştir. Açık etiketli uzatma döneminde ise ortalama mutlak lenfosit sayısında azalma izlenmemiştir. Faz-3 çalışmalarındaki lenfopeni sıklıg ı 3. ve 6. aylarda tofasitinib ve plasebo grubunda benzerdir. Mutlak lenfosit sayısı deg erleri 0.5 olan hastalarda tedavi ilişkili advers olay, ciddi enfeksiyon ve fırsatçı enfeksiyon sıklıg ında artış izlenmemiştir. Mutlak lenfosit sayısı deg erleri <0.5 hasta oranı faz-3 çalışmalarında %0.2 ve açık etiketli uzatmada %0.3 olmak üzere (toplam 15 hastada) oldukça nadir görülmüştür. Bu hastaların da 11 inde tedavi ilişkili advers olay, 4 ünde ciddi enfeksiyon ve 1 inde fırsatçı enfeksiyon gözlenmiştir. Bu verilere göre tofasitinib alan hastalarda yaşamı tehdit eden lenfopeni (mutlak lenfosit sayısı <0.5) oldukça nadirdir; ancak mutlak lenfosit sayısının <0.5 in altında olması önemli bir risk olarak gözlenmektedir. Tofasitinibin güvenlik verileriyle ilgili dig er ilginç bir çalışma da Burmester ve arkadaşları tarafından sunulmuştur (9). Bu çalışmada tofasitinib uygulanan DMARD ve biyolojiklere dirençli hastalarda güvenlik verilerinin farklı olup olmadıg ı araştırılmıştır. Bu araştırmada birincil karşılaştırma 6-12 ay günde 2 kez 5 veya 10 mg tofasitinib ile tedavi edilen 5 randomize kontrollü faz-3 çalışma verilerinden yapılmıştır. Des- 2

7 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT tekleyici analiz ise havuzlanmış açık etiketli uzatma çalışmasında gerçekleştirilmiştir. Hastalarda havuzlanmış faz-3 çalışmalarından ve DMARD dirençli hasta grubu toplam 2389 ve biyolojik dirençli hasta grubu ise toplam 641 hastadan oluşmuştur. DMARD dirençli hasta grubuna göre, biyolojik dirençli hasta grubunda ciddi advers olay daha sık izlenmiştir. Bunun dışında, ölüm oranları, ciddi enfeksiyon, malinite ve majör kardiyovasküler olayların oranı gruplar arasında benzer bulunmuştur. Açık etiketli uzatma çalışmalarına ise DMARD dirençli 2715 ve biyolojik dirençli 514 hasta katılmıştır. DMARD dirençli hastalarla karşılaştırıldıg ında, biyolojik dirençli hasta grubunda ciddi advers olay, advers olay ve ciddi enfeksiyon daha sık olarak izlenmiştir. Bu veriler tofasitinib tedavi sürecinde yan etki açısından biyolojik dirençli hastalarda daha dikkatli olmanın gerektig ini düşündürmektedir. Mclnnes ve arkadaşları aktif RA lı hastalarda tofasitinibin lipid biyo-belirteçleri üzerine etkilerini araştırdıkları çalışmalarını sundular (10). Çalışmanın amacı tofasitinib veya plasebo ile tedavi edilen RA lı hastalarda lipid biyokimyası ve kardiyovasküler risk ile ilişkili biyo-belirteçlerdeki deg işiklikleri araştırmaktır. Kardiyovasküler biyo-belirteçler MTX veya dig er DMARD lara yetersiz yanıt veren RA lı hastalarda tofasitinibin uygulandıg ı iki faz-2 ve bir faz-3 çalışmada deg erlendirilmiştir. Analizler başlangıçta ve tedaviden (tofasitinib monoterapisi, kombine tedavi ve plasebo tedavisi) 3 ay sonra yapılmıştır. Tofasitinibin lecithin-cholesterol acyltransferase ve paraoxonase düzeylerini arttırdıg ı ve serum amyloid A (SAA) ve high-density lipoprotein (HDL)-associated SAA düzeylerini ise azalttıg ı bulunmuştur; Lipoprotein (a), cholesteryl ester transfer protein veya lipoprotein-associated phospholipase A 2 düzeylerinde ise bir deg işiklik gözlenmemiştir. Bu veriler lipoprotein partiküllerinin yapısal ve fonksiyonel modifikasyonunda JAK lara bag lı yolakların rol aldıg ını ve böylece tofasitinib ile tedavinin hastalardaki kardiyovasküler riskte de azalmaya neden olabileceg ini gösteren ipuçları olarak deg erlendirilebilir. Yeni JAK İnhibitörleri ile İlgili Çalışmalar EULAR 2013 te 3 farklı yeni JAK inhibitörünün farklı aşamalardaki çalışmaları bildirilmiştir. Bu çalışmalar arasında barisitinibin 52 haftalık uzun dönem verilerinin bildiren çalışmalar, GLPG0634 ve ASP015K gibi moleküllerin ise faz-1 ve faz-2 çalışmaları sayılabilir. Barisitinib (önceki ismi LY /INCB028050) RA tedavisinde araştırılan JAK-STAT sinyal yolag ında yeni bir oral JAK1 ve JAK2 inhibitörüdür. Faz-2b çalışmasında, barisitinib tedavisi 12. haftada plaseboya göre RA lı hastaların bulgu ve semptomlarını baskılamada çok başarılı olmuştur (11). Bu olumlu yanıtın ilave 12 haftalık çift kör dönemde de devam ettig i veya daha da geliştig i rapor edilmiştir. EULAR 2013 te Taylor ve arkadaşları bu faz-2b çalışmanın 52 haftalık açık etiketli uzatma çalışmasının güvenlik ve etkinlik verilerini sunmuşlardır (12). Çalışmaya haftalık faz-2b çalışmasını tamamlayan hastalar alınmıştır. Açık etiketli dönemde günde 8 mg barisitinib alan hastaların hepsi aynı dozda devam etmiş; ancak dig er tüm hastalar günde 4 mg barisitinib almaya başlamışlardır. Klinik bulguların baskılanamadıg ı hastalarda (şiş ve duyarlı eklem sayısı altıdan fazla oldug unda) 28. ve 32. haftalarda doz artışına gidilmiştir. Randomize çift kör dönemi bitiren 212 hastanın 201 i açık etiketli uzatma çalışmasın girmiş ve 184 ü 52 haftalık süreci tamamlamıştır. Bu açık etiketli çalışmada 108 hasta günde 4 mg barisitinib tedavisinde kalmış ve bu grupta advers olay %53, ciddi advers olay %13, enfeksiyon %31 ve ciddi enfeksiyon %4 oranında gözlenmiştir. Günde 8 mg barisitinib alan hastalarda ise (n: 93) benzer oranlarda advers olay (%63), ciddi advers olay (%9), enfeksiyon (%40) ve ciddi enfeksiyon (%2) gözlenmiştir. Fırsatçı enfeksiyon ve tüberküloz izlenmemiştir. Açık etiketli dönemde barisitinibin klinik etkinlig ini deg erlendirmek için başlangıçtaki yani tüm çalışmanın 24. haftası ve 52. haftasındaki ACR20, ACR50, ACR70, CDAI remisyon, SDAI remisyon, DAS28CRP 3.2, DAS28CRP <2.6, DAS28ESR 3.2, DAS28CRP <2.6 veya ACR/ EULAR Boolean remisyon kriterlerini karşılaştırmışlardır. Bu parametrelerin 52. haftada deg erlerini korudug u veya daha iyiye gittig i gözlenmiştir. Bu veriler barisitinibin etkinlig inin 52 haftada boyunca devam ettig ini ve hatta zamanla biraz arttıg ını; güvenlik verilerinde ise çift kör döneme göre deg işiklik olmadıg ını göstermektedir. EULAR 2013 te, oral yoldan alınabilen selektif bir JAK1 inhibitörü olan GLPG0634 ile ilgili çalışmalar da yer aldı. GLPG0634 selektif olmayan JAK inhibitörlerinin yan etkilerinden kaçınmak amacıyla üretilmiş bir moleküldür. Namour ve arkadaşları gönüllüler ve RA lı hastalarda GLPG0634 ve onun ana metabolitlerinin farmakokinetik, farmakodinamik ve etkinlig ini araştırmışlardır (13). Bu çalışmada 36 gönüllüye günde 2 x 25 mg, 2 x 50 mg ve 2 x 100 mg, 1x 200 mg, 1x 300 mg ve 1 x 450 mg dozlarında 10 gün GLPG0634 verilmiştir. Bunların yanında 24 RA lı hastaya mevcut MTX tedavisine ilave olarak 28 gün süresince günde 2 x 100 mg ve günde 1 x 200 mg GLPG0634 teda- 3

8 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 visi uygulanmıştır. Sag lıklı gönüllülerin kanlarında GLPG0634 ve aktif metabolitinin klinik farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri deg erlendirilmiştir. Farmakodinamik deg erlendirmede JAK1 aktivitesinin inhibisyonunu deg erlendirmek için için ex vivo olarak sag lanan IL-6 ile CD4+ hücrelerde indüklenen STAT1 fosforilizasyonu (pstat1) deg erlendirilmiştir. JAK2 inhibisyonunu ölçmek için CD33+ hücrelerde GM- CSF ile indüklenmiş pstat5 kullanılmıştır. İlacın ve metabolitinin JAK inhibisyonu ve selektivitesi üzerindeki etkisi in vitro olarak deg erlendirilmiştir. GLPG0634 nin yarı ömrü 7 saat, metabolitinin ise 22 saat olarak bulunmuştur. İlacın günde bir doz kullanımı ile JAK1 aktivitesinin 24 saat baskılandıg ı, ancak JAK2 aktivitesinin baskılanmadıg ı görülmüştür. Hasta grubunun %75 inde ACR 20 yanıtı sag lanmıştır. Bu veriler göre; GLPG0634 nin aktif metabolitinin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin GLPG0634 ün etkinlig ine katkıda bulundug u ve bu nedenle bu molekülün günde bir kez kullanılmasına olanak sag layabileceg ini söylemek mümkündür. Bu faz-1 çalışmaya ek olarak Vanhoutte ve arkadaşları GLPG0634 nın bir faz-2a çalışmasını da bildirmişlerdir (14). Bu 4 haftalık, çok merkezli çalışmada MTX e dirençli RA lı hastalarda kısa dönem güvenlilik ve etkinlik araştırılmıştır. Dig er bir hedef olarak da GLPG0634 ün dozunun belirlenmesine çalışılmıştır. Bu nedenle 91 hastaya günde bir kez 30 mg, 75 mg, 150 mg, 300 mg GLPG0634 ve plasebo verilmiştir. Hastalar MTX almaya devam etmişlerdir. Araştırıcılar GLPG0634 ün günde tek doz mg doz aralıg ında 4 hafta süresince RA lı hastalarda etkili oldug unu ve iyi tolere edildig ini bildirmişlerdir. EULAR 2013 te karşılaştıg ımız bir dig er JAK inhibitörü, orta derecede JAK3 ü selektif olarak inhibe eden ASP015K dır. Zhu ve arkadaşları sag lıklı gönüllülerde tek veya bölünmüş dozlarda kullanılan ASP015K nin farmakodinamig ini incelemek için yaptıkları iki faz-1 doz yükseltme çalışmalarını sunmuşlardır (15). Bu çalışmalarda JAK1/3 aktivitesinin biyo-belirteçleri olarak STAT5-P kullanılmıştır. Çalışma A: Gönüllülere 9 sekansiyel grup yapılarak günde tek doz 3 mg, 10 mg, 30 mg, 60 mg, 120 mg, 200 mg ve 300 mg aktif ASP015K veya plasebo verilmiştir (her grupta n=6 aktif ilaç ve 2 plasebo). Çalışma B: 3 grup erkek gönüllüye günde iki kez 30 mg, 100 mg, 200 mg ASP015K veya plasebo; ve bir grup kadın gönüllüye 2 x 100 mg ASP015K veya plasebo (her grupta; n=9 aktif ilaç ve 3 plasebo) 13.5 gün süresince verilmiştir. Farmakodinamik inceleme için seri olarak ilaç uygulamalarından önce ve sonra T hücrelerinde IL-2 ile uyarılan STAT5-P de azalma oranları, total lenfosit sayısı ve periferik lenfosit subtipleri ölçülmüştür. ASP015K nın doz ve konsantrasyona bag lı olarak STAT5-P inhibisyonu yaptıg ı gösterilmiştir. Total lenfosit sayısında ise doza bag lı olmayan deg işiklikler görülmüştür. Multipl dozlarda NK hücrelerinde doza bag ımlı azalma gözlenmiştir. Bu sonuçlar JAK1/3 inhibisyonunun farmakolojik etkileri olarak deg erlendirilmiştir. ASP015K ile ilgili dig er çalışmada Garg ve arkadaşları sag lıklı gönüllülerde ve hastalarda tamamlanmış olan 13 faz-1 ve faz-2 çalışmanın klinik güvenlik verilerini deg erlendirmişlerdir (16). Bu çalışmada daha önce yapılmış olan çalışmaların havuzlanmış güvenlik verileri tedaviye bag lı advers olay, ilaç ile ilişkili advers olay ve ciddi advers olay başlıkları altında deg erlendirilmiştir. Çalışmaya 382 sag lıklı gönüllü ve 139 hasta olmak üzere 521 kişi alınmış ve bunlardan 77 sine plasebo, 444 üne ASP015K uygulanmıştır. Tedaviye bag lı advers olay aktif tedavi grubunda %44.4, kontrol grubunda %24.7, ilaç ile ilişkili advers olay aktif tedavi grubunda %29.5 ve kontrol grubunda %15.6 olarak saptanmıştır. En sık advers olay baş ag rısı, diyare, bulantı, kusma olarak gözlenmiş; sadece iki ciddi advers olay (gastroenterit ve genitoüriner sistem enfeksiyonu) tespit edilmiştir. Tüberküloz ve ölüm hiç bir hastada bildirilmemiştir. Bu bulgular ASP015K nın iyi tolere edildig ini göstermektedir. Kaynaklar 1. Boyle DL, N. Wei N, Singhal AK, ve ark. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT1 signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): van Vollenhoven RF ve ark. N Engl J Med 2012; 367: Genovese M, van Vollenhoven R, Wilkinson B ve ark. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in a rheumatoid arthritis open-label extension study following adalimumab therapy in a phase 3 randomised clinical trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):65 4. Vieira MC, Wallenstein G, Bradley, J ve ark. Tofacitinib versus biologic treatments in patients with active rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors - a network meta-analysis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Keystone E, Fleischmann R, van Vollenhoven R ve ark. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: post-hoc analyses of efficacy and safety of monotherapy versus combination therapy in a phase 3 rheumatoid arthritis population. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Strand V, Fleischmann R, Alten RE ve ark. Oral start: effects of the oral JAK inhibitor tofacitinib monotherapy versus methotrexate on patient-reported outcomes in the phase 3 oral start trial of active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):252 4

9 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT 7. Winthrop KL, Neal J, Hrycaj P ve ark. Evaluation of influenza and pneumococcal vaccine responses in rheumatoid arthritis patients using tofacitinib. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): van Vollenhoven R, Riese R, Krishnaswami S ark. Relationship between lymphocyte count and risk of infection in rheumatoid arthritis patients treated with tofacitinib. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Burmester G, Charles-Schoemann C, Isaacs J ve ark. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor: safety comparison in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to nonbiologic or biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): McInnes IB, Kaplan I, Boy M ve ark. Effects of tofacitinib on lipid biomarkers in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Genovese MC ve ark. Arthritis and Rheumatism, 2012, Vol 63 supplment 10: Taylor P, Genovese MC, Keystone E, Schlichting D, Beattie, Macias W. Baricitinib, an oral janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: safety and efficacy in open-label, long-term extension study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Namour F, Galien R, Vanhoutte FP ve ark. Once-daily dosing of glpg0634, a selective jak1 inhibitor, is supported by its active metabolite. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Vanhoutte FP, Van der Aa A, Meuleners L ve ark. Safety and efficacy of glpg0634, a selective jak1 inhibitor in patients with rheumatoid arthritis: results of a 4-week phase ii a dose ranging, multi-center trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Zhu T, Valluri U, Lewand M ve ark. Pharmacodynamics of asp015k, a novel janus kinase inhibitor, in healthy volunteers. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Garg J, Ball G, Cao Y ve ark. Pooled analysis of clinical safety data for asp015k, a novel JAK inhibitor in development for treatment of autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):241 5

10 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 Cengiz Korkmaz EULAR 2013; Romatoid Artrit Tedavisinde TNF İnhibitörleri Romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS) ve psöryatik artrit (PsA) gibi romatizmal hastalıkların tedavisinde neredeyse 20 yıllık deneyime ulaşan biyolojik ilaçlar hastalıkların seyrinde ve sonlanım ölçütlerinde olumlu yönde deg işmeler yapmışlardır. Ancak bu süre içerinde hala etkileri, yan etkileri, doz deg işiklikleri, çapraz etkisizlik veya etkililik kavramları konusundaki tartışmalar ve bu tartışmaların uyardıg ı araştırmalar devam etmektedir. Bu derlemede, EU- LAR-2013 kongresinde sunulmuş olan TNF-α inhibitörleri ile ilgili bazı çalışmaların bir özeti yapılacaktır. Bu çalışmalar klinik uygulamada karşılaşılan bazı pratik soruların yanıtlanmasını sag layacag ından önemli olabilir. Yöntem olarak, birbirine benzeyen çalışmalar ortak başlıklar altında özetlenmeye çalışılmıştır. 1. Biyolojik İlaçlar Arasında Etkinlik ve Güvenirlik Karşılaştırmaları Öteden beri biyolojik ilaçlar arasında kafa kafaya yapılan çalışmaların eksiklig inden söz ederiz. Ancak son yıllarda bu konuda yapılan çalışmalar literatürde boy göstermeye başlamıştır. AMPLE çalışması, Abatacept (ABA) ile Adalimumab (ADA) arasında etkinlik, radyografik ilerleme ve güvenlik bag lamında yapılan 1 yıllık Faz IIIb çalışmadır. Bu çalışmanın aynı çalışma koşulları altındaki 2 yıllık sonuçları EULAR-2013 kongresinde sunulmuştur (1). AMPLE çalışmasında, MTX kullanmasına rag men hastalık aktivitesi devam eden, daha önce herhangi bir biyolojik ilaç kullanmamış 646 RA hastasının yarısına ABA, dig er yarısına ise ADA verilmiş ve tedaviye yanıt durumu, 2. yılda, ACR 20/50/70/90 a bakılarak yapılmış. Radyolojik ilerleme ise modifiye Total Sharp skoru (m-tss) ile deg erlendirilmiş. Sonuçta iki biyolojik ilaç arasında ikinci yılda da, birinci yılda oldug u gibi etkinlik açısından fark bulunamamış. Radyolojik ilerlemeyi engelleme konusunda da benzer etkinlik gösterdikleri saptanmış. Yan etki ve ciddi yan etki açısından istatistiksel fark bulunmamış (ABA %13.8, ADA %16.5). Otoimmün yan etkiler ABA kolunda biraz daha sık görülmüş (%3.8 e karşı %1.8). ADA kolunda 2 olguda tüberküloz gelişmiş ve ilaç bu olgularda kesilmiş. Sonuç olarak bu iki biyolojik ajan arasında etkinlik, radyografik ilerlemeyi engelleme konusundaki başarıları ve yan etki sıklıkları bakımından fark bulunamamış, ancak ABA grubunda yan etki, ciddi yan etki ve yerel ilaç reaksiyonlarına bag lı ilaç kesiminin daha az oldug u görülmüştür. İkinci çalışma, infliksimab (INF) ile INF ye benzer özellig e sahip olan CT-P13 ün karşılaştırılmasıdır (2). Bu iki ilacın 30 hafta karşılaştırma sonuçları 2012 EULAR kongresinde sunulmuştu. Son kongrede iki ilacın etkinlik ve yan etki bakımından karşılaştırması 54. hafta sonuçları ile birlikte bildirilmişir. RA hastası olup MTX kullanmasına rag men aktivitesi devam eden hastalar 1:1 şeklinde randomize edilerek 3 mg/ kg dozunda CT-P13 veya aynı dozda INF bilinen infüzyon aralıklarıyla uygulanmış. ACR 20 bakımından iki grup arasında farklılık gözlenmemiş (CT-P13 %57; INF %52; Güvenlik aralıg ı (GA): ). ACR- 50 ve ACR-70 sonuçları benzer bulunmuş (ACR 50 için %33.1 ve %31.6; ACR 70 için %16.2 ve %15.1). DAS-28-CRP ye göre, CT-P13 alanların %26.4 ü, INF alanların ise %27.8 i remisyona girmiş. Başlangıçta her iki grupta %80 olan yüksek hastalık aktivitesi, CT-P13 kullananların %14.3 ünde, INF kullananların %14.9 unda düşük hastalık aktivitesine gerilemiş. Her iki ilaca karşı gelişen antikor oranları da benzer bulunmuş (CT-P13 için %53.2, INF için %48.1). Total Sharp skoru, 54. haftada, her iki grupta da bazal deg ere göre benzermiş (CT-P13 için %104.6 ve 70.4; INF için %103.6 ve 73). Yan etki açısından da iki ilaç arasında farklılık yokmuş. İlaçla ilişkili en az bir yan etki görülme sıklıg ı CT-P13 alan hastalarda %43.4, INF alanlarda %44.7 bulunmuş. Ciddi yan etki oranları ise sırasıyla CT-P13 için %13.9, INF için ise 10.3 gözlenmiş. Sonuç olarak bu iki benzer biyolojik özelliklere sahip iki ilaç arasında da hem etkinlik hem de emniyet açısından anlamlı farklılıklar görülmemiş. Bir dig er kafa kafaya yapılan araştırma ADACTA çalışmasıdır (3). Randomize, çift-kör, paralel gruplu bir faz 4 çalışması olan ADACTA da Tosilizumab (TCM) ile ADA karşılaştırılmıştır. MTX alamayan ya da alması sakıncalı olan, en az 6 aydır hasta olan ve şiddetli seyreden 325 RA hastası eşit sayılabilecek 2 gruba bölünmüş ve bir gruba 4 haftada bir 8 mg/kg Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır.

11 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT dozunda TCM+2 haftada bir plasebo (sc); dig er gruba ise 2 haftada bir 40 mg ADA+4 haftada bir plasebo (sc) 24 ay verilmiş. Primer sonlanım noktası olarak, bazale göre 24. haftadaki DAS-28 skorundaki deg işim alınmış. Sonuçta, bazale göre 24. haftadaki DAS-28 deg işimi TCM grubunda -3.3 iken ADA grubunda -1.1 olarak gerçekleşmiş (P<0.0001). ACR 20/50/70 yanıtlarında da TCM daha etkili bulunmuş. Ciddi yan etki ADA grubunda %10 bulunurken, TCM grubunda %12 oranında gözlenmiş. TCM grubunda, LDL kolesterol yükseklig i, karacig er enzim yükseklig i, platelet ve nötrofil düşüklüg ü daha fazla hastada belirlenmiş. Sonuç olarak TCM, ADA ya göre MTX kullanamayan hastalarda daha etkin bir seçenek olarak önerilmiştir. 2. Biyolojik İlaçların Kan Düzeyleri ve Bunlara Karşı Antikor Gelişimi Klinik Yanıtı Nasıl Etkiliyor? Klinik uygulamalarda, biyolojik ilaç kullanan bazı hastaların tedaviye iyi yanıt vermedig ini veya yanıtın zamanla köreldig ini görüyor ve dirençli hastalık olarak deg erlendirebiliyoruz. Bu yanıtsızlıkta hastalık temelli bazı özelliklerin payı oldug unu (ileri dönem, erozif olma, başlangıçta yüksek şiş ve ag rılı eklem sayısı, vs) düşünüyoruz. Ancak ilaç temelli nedenler olabileceg ini de düşünmemiz gerekiyor. TNF inhibitörlerine karşı antikorların gelişebildig i ve bu antikorların ilacı nötralize ederek etkinlig i azalttıg ı artık biliniyor. Bu antikorların varlıg ı ile beraber, ilaç kan düzeyindeki düşüklük de bir başka araştırma konusu olma yolunda. Bu iki deg işkenin bilinmesi, ilaca klinik yanıtın devam edip etmeyeceg i ve ilaca devam edilip edilmeyeceg i kararı konusunda önemli gösterge olabilir. Eng ve ark. (4) ADA ya da INF kullanan ve remisyonda olan RA lı hastalarda hem ilaçların kan düzeylerine hem de bunlara karşı gelişen antikor titrelerine bakmışlar ve bunlardan 93 hastanın 13 tanesinde ilaca karşı antikor bulmuşlar; bu hastalardan 2 tanesi ADA (2/49, %4), 11 tanesi ise INF kullanan hastalarmış (11/44, %25). Sonuçta, remisyonda olan RA hastalarının %14 ünde TNF antikoru belirleyen araştırıcılar, bu antikorların, ilaç kesildikten sonra remisyonun devamını bozup bozmayacag ını test etmek gerektig ini vurgulamışlardır. Başka bir çalışmada ise ADA ve INF kullanan otoimmün hastalıg ı olan bireylerde hem ilaçların düzeylerine hem de antikor gelişimine bakılmış. Hastalar hastalık aktiviteleri göz önünde bulundurularak, ilaca yanıt verenler ve yanıtsızlar olmak üzere 2 gruba ayrılarak 101 hastadan INF için 131, ADA için 48 test örneg i elde edilmiş. Yanıt veren 51 hasta INF, 16 hasta ADA kullanmaktadır. Yanıtsız olan grupta 34 hasta anti-tnf tedaviye hiç yanıt vermemiş, 10 hasta ise yanıtın sonradan kayboldug u hastalarmış (24 hasta INF, 10 hasta ADA). Tedaviye iyi yanıt veren grupta INF ve ADA serum düzeyleri yanıtsız gruba göre daha yüksek bulunmuş; öte yandan antikor gelişimi, yanıtlı grupta yanıtsız gruba göre daha düşük titrelerde saptanmış. Hastalık alt gruplarına bakıldıg ında RA ve AS li hastalarda antikor düzeyleri PsA olan hastalara göre daha yüksek bulunmuş. INF ve ADA ya karşı gelişen antikor düzey yükseklig inin ilacın bırakılmasında bir öngörücü gibi davrandıg ı gözlenmiş. İlaç düzeylerinin ve antikor titrelerinin her ikisinin de düşük oldug u hastalarda tedavi aralıg ını kısaltmak etkinlikte düzelmeye yol açabilmekteymiş. Sonuç olarak biyolojik ilaç kullanan ve yeterli yanıt alınamayan hastalarda antikor titrelerine bakmak tedavinin yönlendirilmesinde kılavuz olacak gibi gözükmektedir. Düşük ilaç düzeyi ve düşük titrede antikor olan hastalarda tedavi aralığını kısaltmak ya da ilacın dozunu arttırmak bir çözüm gibi gözükürken, düşük ilaç düzeyi ve yüksek titrede antikor olan hastalarda başka bir biyolojik ilaca geçmek mantıklı gibi gözükmektedir (5). Plasencia ve ark. (6), Etanercept (ETN) kullanan RA hastalarında, ilaç serum düzeyi ile etkinlik arasındaki ilişkiyi ve ilaç kesilmesinin sonuçlarını test etmişler. ETN kullanan 44 RA hastasının alındıg ı bu çalışmada, hastalık aktivitesi DAS-28 ile, klinik iyileşme delta-das-28 ile, tedaviye yanıt EULAR ölçütlerine göre deg erlendirilmiş. ETN düzeyleri 6 aylık aralıklarla belirlenmiş. İlaç kan düzeyi 1000 ng/ml üzerinde ise yüksek titre (YT), altında ise düşük titre (DT) olarak kabul etmişler. Klinik aktivite DT li ETN grubunda daha yüksek bulunmuş. Klinik iyileşme (delta-das-28) DT li ETN hastalarında çalışma boyunca daha düşük seyrederken ilaçtan ayrılan hasta sayısı bu grupta daha fazla saptanmış. DT li ETN varlıg ı kötü klinik yanıtla dog ru orantılı bulunmuş. YT li ETN varlıg ında, yanıt oranı daha yüksek ve ilaç kesilmesi daha azmış. EULAR iyi ve orta derece yanıt ölçütlerini karşılayan hastalardaki ETN düzeyleri, EULAR yanıtsızlıg ı olan hasta grubuna göre daha yüksek bulunmuş. Bu yükseklik 1. ve 3. yıl karşılaştırmalarında anlamlılık düzeyindeyken, 2. yıl deg erlendirmesinde ETN düzeyleri daha yüksek olmasına rag men istatistiksel anlamlılıg a ulaşmamış. Sonuç olarak serum ETN düzeyi ile etkinlik arasında doğru bir orantı bulunmakta ve ilaç bırakılması bu grupta daha az olmaktadır. Antikor gelişimi ve buna bag lı etkinlik azalması nedeniyle biyolojik ilaçlar arasında deg işim (switch) yapılmaktadır. İlaca karşı gelişen antikorların varlıg ı 7

12 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 başka bir biyolojik ilacın etkisini deg iştirir mi? sorusu ilginç ve araştırılmaya muhtaç bir konu gibi gözükmektedir. Bu sorunun yanıtı RESTART çalışmasının hasta verilerinde aranmış. RESTART çalışması, çok merkezli, açık etiketli, faz 4, aktif bir switch çalışmasıdır (7). ETN veya ADA+MTX e yanıt vermeyen aktif RA lı hastalarda (DAS , şiş ve ag rılı eklem sayısı 6), yıkama periyodu uygulanmaksızın 3 mg/kg INF ye geçilmiş ve 1. sonlanım noktası olarak 10. haftada EULAR yanıtı deg erlendirilmiş; yeterli yanıt verenler aynı dozla INF ye devam ederken, yanıtı yetersiz olanlar ya da yanıtı devam ettiremeyenler 14. veya 22. haftalarda dereceli doz artışına tabi tutulmuşlardır. Son etkinlik deg erlendirilmesi 26. haftada yapılmıştır. Pool ve ark. bu çalışmadaki hastalarda aralıklarla ADA, ETN ve INF ye karşı gelişen antikorları ve serum INF düzeylerini ölçmüş ve ADA ve ETN ye antikor geliştirmiş ve geliştirmemiş hastalar arasında serum INF düzeyleri ve INF ye karşı gelişen antikorlar açısından, karşılaştırma yapmışlar (8). ETN ye yetersiz yanıt veren hastaların %71 inde (88/124) ETN ye karşı antikor gelişirken, ADA ya karşı yetersiz yanıt veren hastaların %50.6 sında (40/79) antikor gelişmiş. Bu hastalardan, ETN kullananların %40.3 ünde (50/124), ADA alanların %46.8 inde (37/79) INF uygulaması öncesi ölçülebilir antikorlar saptanmış. INF antikoru için 195 hastanın kan örneg i incelenebilmiş. Bu hastalar arasında INF ye karşı antikor belirlenen 24 hastanın (%12.3) 23 ünde başlangıçta antikor varmış (ETN (12/12), ADA (11/12). Her ne kadar INF ile anti-ada antikorları arasında çapraz reaksiyon gözlenmedig i rapor edilse de 26. haftada INF nin serum konsantrasyonu, anti-ada antikorları olan hastalarda olmayanlara göre çok daha düşük bulunmuş (p<0.0001). Bu durum ETN ye karşı antikor gelişen hastalarda gözlenmemiş. INF dozu 5 mg/kg veya 7 mg/kg a çıkartılan hastalarda, anti-ada antikoru ve INF antikoru birliktelig i olanlarda, INF antikoru pozitif ancak ADA antikoru negatif olanlara göre, INF serum seviyesi anlamlı olarak daha düşük bulunmuş. Hepsi birlikte deg erlendirildig inde, ADA antikoru pozitif olan hastalarda, INF ye EULAR yanıtı erken dönemde daha az iken, INF nin dozunda yapılan artışla, ADA antikoru negatif olan hastalara benzer yanıtlar elde edilmiştir. Daha önce yapılan çalışmalarda, ADA ve ETN kullanan erişkin RA hastalarında, sırasıyla %5 ve %6 oranında antikor gelişirken, bu çalışmada ADA ve ETN tedavisine yanıt vermeyen hastalarda orta ya da yüksek titrede antikor geliştig i gözlenmiştir. İşte bu grup hastalarda INF tedavisine geçiş yapıldıg ında, 26. haftada hastaların %12.3 ünde INF ye karşı antikor geliştig i saptanmıştır. Anti-ADA antikorları ile INF arasında çapraz bir reaksiyon gözlenmemiş olsa da, anti-ada antikorlarının INF nin dolaşımdan hızla temizlenmesine yol açarak ilacın düzeyini düşürdüg ü araştırıcılar tarafından ileri sürülmüştür. 3 Biyolojik İlaçlarla Metotreksatı Hangi Hastalarda Nasıl Kombine Edelim? Erken RA hastalarında, ETN+MTX birleşik tedavisinin sadece MTX kullanımına göre klinik ve radyolojik ilerlemeyi engelleme bakımından daha etkili oldug u gösterilmişti (9). Remisyondan sonra tedavinin nasıl devam ettirileceg i konusunda akla bir çok soru gelebilir. Örneg in, bu iki ilacın birlikte kullanımı ile remisyona giren hasta gruplarında ETN nin dozunu azaltalım mı? MTX in dozu bu aşamadan sonra nasıl olmalı? Tamamen keselim mi? Ya da ETN yi kesip sadece MTX ile mi yola devam edelim? Bu soruların bazılarının yanıtlarını PRIZE faz 1 çalışmasının devamı olan PRIZE faz 2 de bulmak olanaklı. PRIZE faz 1 çalışması, 52 haftalık açık etiketli, daha önce MTX ve ETN kullanmamış orta ve şiddetli erken RA (6 ay) hastalarını kapsayan bir çalışma olup 2012 ACR da sunulmuştur (10). Bu çalışmada remisyona giren (39. haftada DAS , 52. haftada <2.6) hastalar faz 2 çalışmasına dahil edilmişler (11). Hastaları 3 kola ayırmışlar ve ilk kolda ETN dozu 25 mg/hafta ya indirilmiş ve MTX eklenerek devam edilmiş. Dig er kolda ETN tamamen kesilerek MTX ile yola devam edilmiş, 3. kola ise sadece plasebo verilmiş. Remisyonun devam edip etmedig ini DAS-28 ve ACR/EULAR Boolean (AEB) kriterlerine göre deg erlendirmişler. 193 hasta, ETN-25/MTX: MTX/Plasebo injeksiyonu: Plasebo kapsül/plasebo injeksiyon içerecek tarzda 1:1:1 şeklinde gruplandırılmış. DAS-28 deg eri 3.2 den yüksek olan hastalara 56 ya da 64. haftalarda steroid verilmiş. Eg er bu hastalar gelecek vizitte de remisyonda deg illerse çalışmadan çıkarılmışlar. Sonuçta, ETN/MTX birlikte tedavisi ile devam eden grupta AEB e göre remisyonun devamı MTX grubuna ve plasebo grubuna göre daha yüksek bulunmuş. Hastaların %12 den azında radyolojik ilerleme gözlenmiş ama çalışma grupları arasında bir farklılık gözlenmemiş. ETN/MTX grubu beklendig i gibi ACR 50 ve 70 i karşılamada plaseboya göre daha başarılı bulunmuş. Bu çalışmadan çıkarılacak sonuç, RA hastalarında remisyon sağlandıktan sonra ETN dozu azaltılarak MTX ile yola devam etmek daha iyi gibi. Aynı araştırıcılar, aynı çalışma hastalarında (PRIZE faz 2) hasta bildirimine dayanan sonuçları da (Patient-reported outcomes) analiz etmişlerdir (12). Verileri deg erlendirirken Son gözlemin 8

13 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT ileri taşınması (Last observation carried forward) yöntemini kullanmışlardır. Bu yöntemde longitüdinal olarak bakılan parametrelerden deg erlendirme zamanında eksik olanlar, hastanın mevcut son gözlem verisi kullanılarak tamamlanır ve deg erlendirme anında eksik veri bu şekilde tamamlanarak hesaplama yapılır. Hasta temelli bu çalışmada Questionnaire disability index (HAQ-DI); EuroQol-5 Dimensions utility score (EQ-5D); Short Form Health Survey P/MCS Physical/ Mental Component Summary; Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-Fatigue); Work Productivity ve Activity Impairment Questionnaire (WPAI:RA) ve Work Instability Scale for Rheumatoid Arthritis (RA-WIS) ölçütleri kullanılmış. Sonuçta hemen hemen tüm ölçeklerde, ETN-25+MTX grubunda, plaseboya göre daha etkili bir idame etki sag landıg ı gözlenmiştir. PRESERVE çalışmasında (12), orta şiddetli RA hastalarına açık etiketli bir biçimde MTX+ETN birleşik tedavisinin 36 hafta verilmesinden sonra remisyon/düşük hastalık aktivitesine kavuşan hastalar üç gruba bölünerek hastaların bir kısmı aynı tedaviye devam etmiş, bir kısmında ETN dozu yarıya düşülmüş ve bir kısmında ETN kesilmişti. MTX ile birlikte tam doz ve düşük doz ETN alan hasta grupları arasında 88. hafta sonunda düşük hastalık aktivitesi yanıtları benzer bulunmuş; ancak sadece MTX kullanan ve ETN kesilen hastalara göre daha yüksek oranda oldug u rapor edilmişti (13). Ancak bu çalışma MTX kesilmesi halinde (ETN+MTX vs ETN) klinik seyrin nasıl olacag ını araştırmamıştı. Sözünü edeceg im çalışma bu konuyu açıklıg a kavuşturmayı amaçlayan bir çalışmadır (14). Önce Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome Study (CAMEO) çalışmasından söz etmek gerekir. CAMEO çalışması, açık etiketli, altı ay MTX+ETN birleşik tedavisinden sonra MTX kesilmesiyle, şiddetli ve orta dereceli hastalıg ı olan RA hastalarında iyilik halinin devam edip etmedig ini araştırmıştır. EULAR-2013 de sunulan sözünü edeceg im çalışma da benzer bir düzenlemeye sahip. Bu çalışmada daha önce TNF inhibitörü almamış, en az 12 haftadır 15 mg/hafta ya da daha yüksek dozda MTX almasına rag men hastalık aktivitesi (DAS ve 3 ya da daha fazla eklemde şişlik) devam eden hastalara 50 mg ETN eklenmiş, 6. ayda hastalar 2 kola ayrılmış, kollardan birine ETN+MTX birleşimi aynı dozlarda verilirken dig er kol sadece MTX ile takip edilmiş ve 18 ayın sonunda deg erlendirilmiş. Orta dereceli aktiviteye (ODA) sahip hastalarda, 6. ayda düşük hastalık aktivitesine gerileyen ya da remisyona ulaşan hasta sayısı (DAS ), şiddetli hastalık aktivitesine (ŞHA) sahip hastalara göre yaklaşık 2 kat daha fazla bulunmuş (49/80, %61.3; 43/129, %35.8; OR [%95 GA]=2.5[ ]). ODA ya sahip hastalar, ister MTX+ETN birleşik tedavi grubunda, ister sadece ETN tedavisi kolunda olsunlar 12. aya kadar DAS-28 skorunu istikrarlı bir şekilde korumuşlar. MTX+ETN kolunda ort. DAS (%95 GA; ) iken ETN kolunda ort DAS (%95 GA; ) bulunmuş. Tersine, ŞHA olan ve ET- N+MTX kullananlar 12. aya istikrarlı bir DAS-28 skoru ile giderken 3.39 (%95 GA; ), sadece ETN alanlarda bu gözlenmemiş 4.31 (%95 GA; ). Sonuç olarak, orta dereceli hastalık aktivitesine sahip RA hastalarında 6 aylık MTX+ETN birleşiminden sonra MTX i geri çekmek mümkün olabilir. Ancak şiddetli hastalık aktivitesine sahip olanlarda bu birleşimi devam ettirmek istikrarlı bir düşük hastalık aktivitesi için ya da remisyonun sürdürülebilirliği açısından gereklidir. Vollenhoven ve ark., PRIZE faz 2 çalışmasının metodolojik özelliklerine büyük benzerlik gösteren başka bir çalışmada (15) DHA ya ulaşmış veya remisyona girmiş RA hastalarında hem bu klinik istikrarın hem de radyolojik durumun devam edip etmeyeceg ini 3 ayrı uygulama ile (ETN 50+MTX; ETN-25+MTX; MTX) test etmişler. Ancak araştırıcılar, aynı çalışmada düşük hastalık aktivitesini ya da remisyonun devamını bozabilen klinik öngörücüleri de görmeyi amaçlamışlar. Bu çalışmaya, 50 mg/ hafta ETN ve oturmuş bir MTX dozuyla ( mg/ hafta), en az 11 ay DHA ya da remisyon hali devam eden hastalar alınmış. Hastalar, tedavide hiçbir deg işim yapılmaksızın 2 ay daha gözlendikten sonra 1:1:1 şeklinde çalışma kollarına ayrılmış. Tedavide başarısızlık DAS olması ve DAS28 de 0.6 ya da daha fazla artış olarak tanımlanmış. Primer sonuç, 48. haftada, ETN50 ve plasebo kollarında tedavi başarısı devam eden hasta oranlarının (%) karşılaştırması olarak ifade edilmiş. Sekonder sonuçlar ise, tedavi başarısızlıg ının öngörücüleri, aktivasyona kadar geçen süre, DAS-28 ve tedavi başarısızlıklarının karşılaştırılması şeklinde belirlenmiş. İstikrarlı durumu devam ettirenler ETN50 grubunda (%52) plasebo grubunda %13 olarak bulunmuş [OR 7.2 ( ), p=0.007]. ETN25 grubunda plaseboya göre daha fazla oranda (%44) [OR 4.2 ( ); p=0.044] DHA nın devamı sag lanmış. ETN50 ile ETN25 arasında bir farklılık gözlenmemiş. Alevlenme zamanına kadar geçen süre, ETN50, ETN25 ve plasebo gruplarında sırasıyla 48, 36 ve 6 hafta olarak saptanmış. Alevlenme öngörücüleri olarak yüksek erozyon skoru, yüksek VAS skoru, 9

14 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 tarama öncesinde kısa süreli ETN kullanımı bulunmuş. Sonuç olarak ETN50+MTX ile DHA veya remisyona sokulmuş RA hastaları, ya aynı tedavi ile veya ETN25+MTX ile bu istikrarlı durumlarını devam ettirebilmektedirler. Bu durum özellikle az ağrısı olan, erozyonsuz ve uzun süre ETN kullanan hastalar için öngörülebilir. 4. Biyolojik İlaçların Radyolojik Progresyon Üzerindeki Etkileri Özellikle RA tedavisinde, fırsat penceresi de denilen zaman aralıg ında, uygun ilaçların başlanması kabul edilebilir klinik ve radyolojik sonuçlara ulaşılmasında önemlidir. Çünkü yakınmaların başladıg ı dönemde bile radyolojik ilerleme başlamış olabiliyor. PRIZE çalışması MTX ve ETN naive erken RA hastalarında (Süre 12 ay), remisyonun sürdürülebilirlig ini ve hasta verimlilig ini deg erlendirmek amacıyla 52 ve 91 haftalık zaman çerçevesi çizilerek yapılmış bir faz 3 araştırmasıdır (NCT ). Emery ve ark. PRIZE çalışmasına dahil edilmiş bu hastaların bazal modifiye TSS (m-tss) sonuçlarından yararlanarak, 52 hafta sonuçlarını post-hoc analizi ile deg erlendirmişler (16). Amaçlarının, daha çok radyolojik ilerleme ile remisyon ölçütlerinin nasıl bir ilişki içinde oldug unu ortaya koymak oldug u anlaşılıyor. Hastalar, bazal m-tss nin 3 ve >3 olmasına göre ve 52. haftadaki radyolojik ilerlemenin ΔmTSS nin 0 ve >0 olmasına göre tabakalandırılmış. Klinik etkinlik deg erlendirmesi için DAS28-ESR, CDAI, SDAI, ACR 20/50/70 kullanılmış. 269 hastanın 141 inde m-tss >3 bulunmuş, 128 hastada ise m-tss 3 saptanmış. m-tss >3 olan grup m-tss si 3 olan gruba göre, daha yaşlıymış ve daha yüksek CRP ye, daha uzun semptom süresine ve daha düşük kadın hasta oranına (ort. 54 yıl, 18 mg/l, 6.9 ay, %59) ye karşı (45 yıl, 14 mg/l, 6.1 ay, %77, P<0.05) sahipmiş. 52. hafta deg erlendirmesinde, bazal m-tss >3 olan hastalarda dig er grup hastalarına göre DAS28- ESR, CDAI, CRP ve ESR de anlamlı iyileşme görülmüş. Ayrıca bazal m-tss 3 ve 52 hafta ΔmTSS >0 olan hastalar ile bazal m-tss >3 olan ve 52. hafta ΔmTSS 0 olan hastalar dig er hastalar ile karşılaştırıldıklarında sayısal olarak çok daha fazla ACR50/70 ve CDAI/SDAI remisyon ölçütlerini karşılamışlardır. Sonuç olarak bazal radyolojik hasarın miktarı ne olursa olsun, 52. haftadan sonra test edilen tüm hastalık sonlanım parametreleri ile radyolojik progresyon değişimi olan ΔmTSS arasında anlamlı bir ilişki olduğu görülmüştür. Ancak yine de yapılacak çalışmalarla m-tss nin öngörücü bir rolü olup olmadıg ını ortaya çıkarmak gerekir. 5. Biyolojik İlaçlar ve Tüberküloz Biyolojik ilaçların latent tüberkülozu (Tbc) alevlendirdig i ya da yeni Tbc enfeksiyonuna eg ilimi arttırdıg ı artık yerleşmiş bir bilgidir. Bunu dog rulayıcı verilerin gelmeye devam ettig ini söyleyebiliriz. Sözünü edeceg im çalışmada, RA, AS, PsA, inflamatuvar barsak hastalıg ı (İBH) ve psöryazis de kullanılan ve sadece 3 biyolojik ajanı (ADA, INF, CTZ) içeren randomize kontrollü çalışmaların (RKÇ) Cochrane ve Med-line veri tabanlarından yararlanılarak oluşturulmuş toplu analizinde, Tbc riski deg erlendirilmeye çalışılarak, 86 RKÇ nin hastası deg erlendirilmiş (17). Anti-TNF kullanan hasta arasında 34 olguda Tbc ortaya çıkmış. Anti-TNF kullanmayan 7593 hastada hiç Tbc görülmemiş (P<0.001). Yirmi dokuz Tbc olgusu romatizmal hastalıklarda, 5 tanesi İBH de saptanmış. Psöryazisli hastalarda Tbc gelişmemiş. Biyolojik ajanlar arasında bir farklılık saptanmamış, ancak anti-tnf ilaçlar MTX ile kombine edildiklerinde Tbc olasılıg ının arttıg ı görülmüş (OR: 48.3 GA ). Sonuç olarak anti-tnf ilaçlar Tbc olasılığını arttırıyor ve artışta MTX in de rolü olduğu söylenebilir. Yoo ve ark. ise anti-tnf ilaç almadan önce Quantiferon testi negatif olan hastaların tedavi sırasında bu test sonucunun nasıl deg iştig ini INF veya CT-P13 kullanan, deg işik ülkelerden seçilmiş 501 hasta üzerinde (373 RA hastası, 14 ülkeden; 128 AS hastası, 8 ülkeden) deg erlendirmişler. Ülkeleri, Tbc sıklıg ına göre, çok düşük, düşük, orta sıklık ve sık olmak üzere 4 gruba ayırmışlar. Quantiferon testi 14, 30, 54 ve 62. haftalarda tekrarlanmış. Ancak, test, Tbc sıklıg ı çok düşük olan ülkelerde hekimin kararına göre bir kez yapılmış. Sonuçta olguların %22 sinde Quantiferon testi negatiflikten pozitife dönüşmüş. Pozitifleşme RA olgularında %20.9, AS olgularında %25 bulunmuş. Pozitifleşme oranı ülkelerin Tbc sıklıg ı ile dog ru orantılı saptanmış. Çok düşük sıklıg a sahip ülkelerde %16, düşük sıklıkta %15.9, orta sıklıkta %21, sık olan ülkeler de ise %26.5 bulunmuş. Pozitifleşme tedavinin 14. haftasında %11.8, 30. haftasında %7.6, haftalar arasında ise %6 olguda gözlenmiş. Testi pozitifleşen olgulara profilaksi uygulanmış. Tedavi sırasında Tbc gelişen hasta olmamış. Ancak tedaviden sonra başlangıçta testi negatif olan 4 olguda Tbc gelişmiş. Araştırıcılar bu bulgulara dayanarak, Tbc sıklığının yüksek olduğu ülkelerde anti-tnf tedavinin ilk yılında seri Quantiferon testi yapmanın ve pozitifleşenlerde profilaksi verilmesinin Tbc riskini azaltacağını ileri sürmüşlerdir. 10

15 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT 6. Biyolojik İlaçların Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi Ne Yönde? RA hastalarının miyokard infarktüsü (Mİ) gibi kardiyovasküler hastalıklara (KVH) erken yakalandıg ını biliyoruz. Bu süreçte inflamasyon da önemlidir. Güçlü anti-inflamatuvar etkileriyle anti-tnf ilaçların bu konuda olumlu yönde deg işiklikler yapabileceg i beklenen bir durumdur. Reynold risk puanlaması (RRP) KVH riskini hesaplamak amacıyla geliştirilmiş, içerig inde yüksek sensitif CRP yi de alan bir puanlama sistemidir. Bu puanlama sisteminin RA hastalarında KVH riskini hesaplamada işe yarayabileceg i düşüncesiyle, Pappas ve ark. biyolojik ilaç kullanan hastalarda (Anti-TNF, Rituksimab, Tosilizumab, Abatasept) RRP ve lipid profilindeki deg işimlere bakmışlar (19). Çalışmaya orta dereceli hastalık aktivitesi olan 779 RA hastası alınmış (CDAI >10). Anti-TNF veya dig er biyolojik ilaçlara başlanmadan önce sensitif CRP ye, lipid düzeylerine ve RSP ye bakılmış. Tedavinin 3. ayında bu parametrelerdeki düzeltilmiş deg işimlere bakılarak biyolojik ajanlar arasında kıyaslama yapılmış. Sonuçta beklendig i gibi Tosilizumab kullananlarda, anti-tnf kullananlara göre kolesterol, trigliserit ve LDL düzeylerinde yükselme gözlenirken, log sensitif CRP de anlamlı düşme gözlenmiş. Log sensitif CRP deki deg işim ABA kullananlarda, anti-tnf kullananlara göre daha az bulunmuş. RRP nin bazal ve 3. ay deg işiminde biyolojikler arasında bir farklılık bulunmamış. Araştırıcılar bu sonuçlara dayanarak KVH üzerinde lipid değişikliklerinin inflamasyon ile birlikte değerlendirilmesi gerektiğini, tek başına lipid değişikliklerinin RRP ye yansımayacağını ileri sürmüşlerdir. Bir dig er çalışma hala devam eden İngiliz kohortunun verileridir. Bu kohortta, arasında kayıt edilen ve biyolojik ilaç (INF, ETN, ADA) kullanan hastalar ile sadece DMARD kullanan hastalar Mİ riski bakımından karşılaştırılmışlardır (20). Araştırmanın temel mantıg ı, anti-tnf ilaçların anti-inflamatuvar etkileriyle Mİ yi azalttıg ı ön kabulüne dayanmaktadır. Hastalar ilk 3 yıl için her 6 ayda bir, 3 yıldan sonra yılda bir kez anket sorularıyla sorgulanmış ve ulusal ölüm kayıtlarından yararlanılmış. Başka hastanelerdeki Mİ ile ilgili veriler dog rulukları açısından gözden geçirilmiş. Sonuçta, 235 Mİ olayının, 43 tanesi, hasta yılında DMARD kullananlarda, 192 tanesi hasta yılında anti-tnf kullananlarda oluşmuş. Daha anlaşılır bir dil ile ifade etmek gerekirse, DMARD ve anti-tnf kullanan hastalarda hasta yılı başına görülen Mİ oranı 42/35 olarak bulunmuş. Sonuç olarak, Anti-TNF kullananlarda MI riskinde bir azalma eğilimi olduğu gözükmektedir. Daha uzun takipli çalışmalar bu konuda daha inandırıcı veriler sunacaktır. 7. Osteoartrit Hastalarında Anti-TNF İlaçlar Kullanılabilir mi? Osteoartrit (OA) dejeneratif bir hastalık olmasına rag men düşük dereceli bir sinovyal inflamasyona sahiptir. Bu süreçte bazı sitokinler de rol oynamaktadır. OA nın farmakolojik tedavisinde en sık kullanılanlar parasetamol ve NSAI ilaçlardır. Richette ve ark. farmakolojik tedaviye yanıt vermeyen ag rılı el OA olan 85 hastaya (41 ADA, 42 Plasebo, 2 bilinmiyor) 2 ADA (0 ve 2. hafta) enjeksiyonu yaparak, primer sonlanım ölçütü olarak belirledikleri vizüel ag rı skorunda en az %50 azalan hasta sayısını plaseboyla karşılaştırmışlar (21). Altıncı hafta deg erlendirilmesinde ilaç grubu %31.7, plasebo grubu %24.3 oranında primer sonlanım ölçütünü karşılamış (RR, 1.05; %95 GA, ). Sekonder sonlanım ölçütleri bakımından iki grup arasında farklılık bulunamamış. Enjeksiyon sayısının arttırılmasıyla sonuçların ne olacag ı ve uzun takip sonuçlarının neler getireceg i yeni çalışmalara zemin hazırlayacaktır. Kaynaklar 1. Schiff M, Weinblatt M, Valente R, et al. Head to head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab on background methotrexate in RA: two year results from the AMPLE study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):64 2. Yee DH, Racewicz A, Brzezicki J, et al. A phase 3 randomized controlled trial to compare ZT-P13 with infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54 week results from the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):73 3. Gabay C, Emery C, Vollenhoven RV et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. Lancet 2013;381 (9877): Eng G, Fana V, Omerovic E, et al. Presence of antibodies to adlimumab and infliximab in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Braun-Moscovici Y, Ben-Horin S, Dagan S, et al. The input of measuring of infliximab and adalimumab levels and levels of antibodies to these drugs in the management of patients with autoimmune diseases treated with anti-tnf monoclonal antibodies. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Plasencia C, Pascual-Salcedo D, Alcozer P, et al. Etanercept serum through levels are correlated with clinical activity in rheumatoid arthritis patients with long-term treatment with etanercept. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):428 11

16 BioExPERT Cilt 3, Sayı Pool C, Shankar G, Schantz A, et al. Antibodies to etanercept and adalimumab in rheumatoid arthritis inadequate responders and clinical outcomes after an active switch to infliximab. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Emery P, Breedveld F, van der Heide D et al. Twoyear clinical and radiographic results with combination etanercept-methotrexate therapy versus monotherapy in early rheumatoid arthritis: a two-year, double-blind, randomized study. Arthritis Rheum 2010;62: Emery P et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting-2012;64:S160, abstract Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald O et al. Assessing maintenance of remission with reduced etanercept plus methotrexate, methotrexate alone, or placebo in patients with early rheumatoid arthritis who achieved remission with etanercept and methotrexate: The PRIZE study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Emery P, Wiland P, Dudler J et al. Reduced/withdrawn dose of etanercept-methotrexate therapy of early rheumatoid arthritis has a favorable impact on patient-reported outcomes compared with methotrexate alone or placebo: the prize study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Smolen JS, Nash P, Durez P et al. A Randomized, Double-Blind Study Comparing the Safety & Efficacy of Once-Weekly Etanercept 50 mg, Etanercept 25 mg, & Placebo in Combination With Methotrexate in Subjects With Active Rheumatoid Arthritis. Lancet 2013;381(9870): Keystone E, Haraoui, Thorne C, et al. Response to etanercept-methotrexate therapy and etanercept monotherapy in rheumatoid arthritis patients with moderate and severe disease in the CAMEO trial. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Vollenhove R, Franck-Larsson K, Leirisalo- Repo M, et al. In rheumatoid arthritis patients with stable low disease activity on methotrexate plus etanercept, continuation of etanercept at 50 mg or 25 mg weekly are both clinically superior to discontinuation: results from a randomized, 3-arm, double-blind study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Emery P, Szumski A, Jones H. Radiographic progression in patients with early rheumatoid arthritis treated with etanercept: results from the prize study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Bruzzese V., Lorenzetti R.,. Zullo A, et al. Anti-TNF therapy and tuberculosis risk in rheumatic diseases, psoriasis, and IBD: a pooled-data analysis of randomized controlled trials. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Yoo DH, Shevchuk S, Ramiterre E, et al. Local tuberculosis incidence affects the rate of positive conversion in the Quantiferon -Tb gold test among patients receiving infliximab or CT-P13 therapy. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Pappas DA, John A, Kremer J, et al. Effect of biologic agents on lipids and cardiovascular risk in rheumatoid arthritis patients. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Low A, Lunt M, Mercer L, et al. Influence of anti-tnf therapy on the risk of myocardial infarction in subjects with rheumatoid arthritis: results from the BSRBR-RA. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3): Richette P, Ravaud P, Maheu E. A randomized, multicentre, double blind, placebo controlled study of anti TNF- alpha (adalimumab) in refractory hand osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppls3):54. 12

17 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT Veli Yazısız EULAR 2013; Romatoid Artrit ve Diğer Romatizmal Hastalıkların Tedavisinde TNF İnhibitörü Olmayan Biyolojikler Anti-Tümör Nekrosiz Faktör-α Dışındaki Biyolojik Ajanlar Son yıllarda, birçok romatizmal hastalıg ın tedavisinde bu hastalıkların patogenetik yolaklarındaki molekül ve hücreleri hedef alan biyolojik ajanlar kullanılmaktadır. Bu hedefler proinflamatuvar sitokinler, T ve B lenfositler, adezyon molekülleri, kemokinler ile hücre içi ve hücre dışı sinyalizasyon yolaklarıdır. En önemli pro-inflamatuvar sitokinlerden biri olan tümör nekrosiz faktör-α (TNF-α) inhibe eden ajanlar romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS), psöriasiz, psöriatik artrit (PsA) ve inflamatuvar barsak hastalıklarının tedavisinde oldukça etkindir (1). Mevcut biyolojik ajanların bazı hastalıklarda etkin olmaması, bazılarında tam kür sag layamaması ve yan etkilerin gelişmesi daha etkin ve daha az yan etki potansiyeline sahip başka biyolojik ajanların araştırılmasına neden olmuştur. Rituksimab (RTX), tosilizumab (TCZ) ve Abatacept (ABA) anti-tnf ajanlardan sonra geliştirilen ve kullanımı yaygınlaşan biyolojik ajanlardır. Belimumab ise SLE de son yıllarda en çok araştırma yapılan biyolojik ajandır (1). Bu derlemede, EULAR 2013 de sunulan rituksimab, tosilizumab, abatasept ve belimumabın son çalışmaları gözden geçirilecektir. 1. Rituksimab (RTX) Çalışmaları Rituksimab bildirilerinin iki tanesi ANCA-ilişkili vaskülitler üzerinedir. İlk bildiri Fransız Vaskülit Çalışma Grubu tarafından yapılan ANCA-ilişkili vaskülitlerin idame tedavisinde azatiyoprin (AZA) ile RTX in karşılaştırıldıg ı prospektif, randomize-kontrollü bir çalışma olan MAINRITSAN çalışmasının 34 aylık uzatma sonuçlarını içermektedir (2). Bu çalışmada konvansiyonel bir tedavi ile remisyon sag lanan hastalar iki kola randomize edilerek bir gruba altı ayda bir tekrarlanan RTX kürleri (1. ve 15. günlerde IV 500 mg), dig er gruba ise AZA 2 mg/kg/gün verilmiştir. Hastalar ortalama 34 ay sonunda relaps ve sag kalım oranları açısından deg erlendirilmiştir. AZA grubunda %45.3 oranında en az bir relaps gözlenirken, RTX grubunda bu oran %10.7 bulunmuştur. RTX grubunda ölüm gözlenmezken AZA grubunda 4 hasta ölmüştür. Sonuç olarak, 2013 Sigma Publishing. Tüm hakları saklıdır. RTX alan hastalarda AZA grubundan daha az relaps görülmüş ve daha iyi bir sag kalım elde edilmiştir. ANCA-ilişkili vaskülitlerdeki dig er çalışma tek merkezli, gözlemsel bir güvenlik çalışmasıdır (3). Nükseden ANCA-ilişkili vaskülitlerde remisyonun sürdürülmesinde tekrarlayan RTX infüzyonlarının güvenlig i deg erlendirilmiştir. Çalışmaya her bir kürde 2x1000 mg RTX ve en az iki kür tedavi alan 30 hasta dahil edilmiştir. Hastalardan 8 i 6 kez, 10 u 5 kez dig erleri ise daha az sayıda RTX infüzyonu almıştır. RTX tedavisi süresince serum immunglobulin düzeyleri, ciddi enfeksiyon ve yan etkiler takip edilmiş ve 14 hastada toplam 26 ciddi yan etki, çog u üst solunum yolu olmak üzere 8 ciddi enfeksiyon gözlenmiştir. İstatiksel olarak fark olmamasına rag men ciddi enfeksiyon geçiren hastalardan 6 sında bazal IgM düzeyi düşük bulunmuş ve tedavi süresince IgG düzeylerinde daha fazla azalma gözlenmiştir. Bir hastaya ciddi enfeksiyon sırasında intravenöz immunoglobulin verilmiştir. Nükseden ANCA-ilişkili vasküliti olan hastalarda tekrarlayan RTX tedavisi sırasında (eg er hastanın bazal düzeyi normal ise) serum IgG düzeylerinde progresif düşme gözlenmemiştir. Yazarlar makalenin sonuç bölümünde, özellikle nükseden hastalardaki tedavi opsiyonlarının sınırlı oldug una dikkat çekerek bu güvenlik verisinin önemine vurgu yapmışlardır. ANCA-ilişkili vaskülitlerde remisyonun sag lanması ve sürdürülmesinde RTX in etkinlig ine dair hem klinik deneyimler hem de randomize/non-randomize klinik çalışmaların sayısı her geçen gün artmaktadır (4, 5). RTX, oral ve intravenöz siklofosfamid tedavisinden daha az bir yan etki profiline sahiptir. Burada sunulan iki çalışmanın sonuçları birlikte deg erlendirildig inde RTX in uzun dönemde yan etki sıklıg ı artmadan etkinlig in devam ettig ine dair yeni kanıtlar sunmaktadırlar. RTX ile yapılmış bir dig er çalışma başka bir vaskülit tipi olan miks krioglobulinemik vaskülit te yapılmış, açık prospektif bir klinik çalışmadır (6); %96 sı HCV li ve sistemik tutulumları olan 27 hastaya 4 artı 2 infüzyon protokolü olacak şekilde farklı bir RTX uygulaması yapılmıştır. Bu uygulamaya göre hastalara ek bir immunosupresif verilmeden 1, 8, 15 13

18 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 ve 22. günlerde 375 mg/m 2 RTX verilmiş, 1. ve 2. ayda aynı doz tekrarlanmıştır. Ortalama 54.3 ay gibi oldukça uzun bir takip süresi sonunda tedavi öncesi purpurik cilt lezyonları ve iyileşmeyen bacak ülserleri olan hastaların tamamında, periferik nöropatili hastaların %80 inde tam remisyona ulaşılmıştır. Glomerulonefritli 15 hastada RTX uygulamasından iki ay sonra serum kreatinin ve proteinüri düzeylerinde iyileşme tespit edilmiştir. Ortalama 31. ayda nüks gözlenen 9 hastada re-induksiyon tedavisi uygulanmıştır. Takip süresince bir yan etki gözlenmemiştir. Araştırmacılar, miks krioglobulinemik vaskülitin membranoproliferatif glomerulonefrit, polinöropati ve şiddetli cilt tutulumlarında 4 artı 2 infüzyon protokolünün oldukça etkin ve güvenli oldug unu belirtmişlerdir. HCV-ilişkili krioglobulinemik vaskülitlerde RTX monoterapisinin etkinlig i daha önce randomize kontrollü bir çalışmada gösterilmişti (7). Burada sunulan bildiride Roccatello ve arkadaşları farklı bir infüzyon protokolü uygulamış ve daha uzun takip süresine ulaşmışlardır. SLE de RTX etkinlig ini deg erlendiren iki bildiri dikkati çekmiştir. Bunlardan ilkinde, uluslararası kayıt kütüg ü (International Registry for Biologics in SLE, IRBIS) Avrupa da endikasyon dışı olarak RTX kullanılan SLE hastalarının sonuçları incelenmiştir (8). Bu çalışmada Avrupa da SLE hastalarında RTX kullanım oranı % olarak bulunmuştur. RTX alan 103 hastanın sonuçları 72 konvansiyonel immunosupresif (%43 MMF, %33 AZA) alan hastaların sonuçları ile karşılaştırıldıg ında elde edilen veriler; iki grup arasında organ tutulumlarının dag ılımı açısından fark gözlenmedig ini; RTX ve dig er immunosupresiflerin en sık lupus nefriti için kullanıldıg ını; fakat RTX in daha yaşlı, daha uzun süredir hastalıg ı olan ve hastalık aktivitesi ile hasar indeksi yüksek olan hastalarda tercih edildig ini göstermiştir. Bu kayıt sisteminin sonuçları RTX in daha şiddetli hastalıg ı olan ve ileri evredeki hastalarda tercih edildig ine işaret etmektedir. Dig er SLE çalışması, böbrek dışı tutulumlarda RTX in etkinlik ve güvenilirlig ini deg erlendirmek için literatürdeki çalışmaların gözden geçirildig i bir derlemedir (9). Toplam 1015 hastayı kapsayan 22 makale (1 randomize-kontrollü, 2 açık, 19 kohort çalışması) deg erlendirmeye alınmıştır. Bu çalışmalarda RTX dozu ve uygulama şekli ile hedeflenen sonuçlar farklı olmasına rag men RTX alan hastaların çog unda böbrek dışı organ tutulumlarının düzeldig i ve steroid dozunun azaldıg ı görülmüştür. Hafif infüzyon reaksiyonları ve infeksiyonlar başta olmak üzere birkaç ciddi yan etki gözlenmiştir. Derlemenin sonucunda, RTX in SLE böbrek dışı organ tutulumlarında etkin (hastalık aktivitesini düzeltme, remisyonu sag lama, kortikosteroid ihtiyacını azaltma, anti-dsdna seviyesinde düşme ve kompleman düzeylerini artma) ve güvenilir oldug u kanaatine varılmıştır. Bu bildirinin bulgular kısmında RTX sonrası relaps oranları hakkında herhangi bir açıklayıcı bilgi olmamasına rag men sonuç bölümünde uzun dönemde hastalık relapslarının önemine vurgu yapılmıştır (Kanıt derecesi 2b-C ve Öneri düzeyi B). Yazarların bu vurgudan ne kastettikleri ve hangi bulgulara dayandırdıkları tam olarak anlaşılamamaktadır. SLE yog un şeklinde antikor üretimi olan ve B lenfositlerin etiyopatogenezde önemli rol oynadıg ı otoimmun bir hastalıktır. B lenfositleri hedef alan RTX den önemli yararlar beklenmesine rag men randomize kontrollü çalışmalarda bu etkinlik gösterilememiştir (10). Vaka serileri ve açık etiketli çalışmalarda RTX in SLE nin birçok organ ve sistem tutulumlarını iyileştirdig ine dair yayınlar vardır. Yukarıda özetlenen iki bildiride de görüldüg ü gibi birçok klinisyen immunosupresif tedavilere yanıtsız SLE hastalarında RTX kullanmaya devam etmektedir. Sonuçlar, RTX in SLE nin hem böbrek hem de böbrek dışı organ tutulumlarında seçilmiş hastalarda kullanılabileceg ini göstermekle birlikte etkinlig i randomize-kontrollü çalışmalarla kanıtlanan belimumabın kullanımının yaygınlaşması ile RTX kullanımı azalabilir. RA patogenezi çok karmaşık olmasına rag men, T lenfositlerin daha fazla rol oynadıg ı bilinmektedir. Hem otoantikorların olması, hem de spesifik olarak B lenfositleri hedef alan bir monoklonal antikor olan RTX in bir grup RA hastasında (özellikle RF ve/veya ACPA pozitif) etkin olması patogenezde B lenfositlerin de önemli rol oynadıg ını göstermektedir (11). EULAR 2013 de sunulan bir bildirinin (12) sonuçları RA da RTX in etkinlig inin sadece B lenfositler üzerinden olmayabileceg ini göstermektedir. RTX verilen çog unlug u RA 75 hastanın periferik kanlarındaki T ve B lenfosit deg işimleri akış sitometresi ile takip edilmiştir. CD4+ T lenfosit sayılarında belirgin azalma saptanmış ve bu azalma klinik yanıtla ilişkili bulunmuştur. Bildiride çalışmaya alınan hastaların kullandıg ı dig er ilaçlar ve hastalık aktivite düzeyleri hakkında yeterli açıklayıcı bilgi yoktur. Ayrıca, sıklıkla RTX ile birlikte kullanılan ilaçları alan bir hasta kontrol grubu oluşturulmamıştır. Bu çalışmanın sonuçlarının kontrol grubu içeren daha ileri çalışmalarla dog rulanması ve RTX sonrası CD4+ T lenfosit sayısındaki azalmanın mekanizmalarının açıklıg a kavuşturulması gerekmektedir. 2. Tosilizumab (TCZ) Çalışmaları TCZ ile ilgili bildiriler RA da etkinlig i deg erlendiren 14

19 Cilt 3, Sayı 3 BioExPERT yeni randomize-kontrollü çalışmalar ve daha önce yayınlanmış çalışmaların uzun dönem sonuçlarını içeren yayınlardır. Burmester ve arkadaşları tarafından yapılmış Roche firması tarafından desteklenmiş iki yeni randomize kontrollü çalışmanın (13, 14) ilk sonuçları yayınlanmıştır. SUMMACTA olarak isimlendirilen faz 3 çalışmada (13), daha önce BREVACTA (15) çalışmasında test edilen TCZ nin 162 mg haftalık subkutan (SC) enjeksiyon formunun alışılmış olan aylık 8 mg/kg IV infüzyon kadar etkin ve güvenilir olup olmadıg ı araştırılmıştır. İlk 24 hafta çift kör, daha sonraki 72 hafta açık etiketli olarak planlanan bu araştırmanın ilk 24 haftalık sonuçları yayınlanmıştır. Toplam 1262 hastanın randomize edildig i iki grup arasında yaş, hastalık süresi ve DAS-28-ESR deg erleri, 24. hafta sonundaki ACR 20 yanıtları, en az bir yan etki ve ciddi yan etki açısından fark bulunmamıştır (Tablo 1). Enjeksiyon yeri reaksiyonu SC formda daha fazla olmasına rag men ilaç kesilmesini gerektirecek düzeyde reaksiyon gözlenmemiştir. Evde kullanım ve uygulama kolaylıg ı nedeniyle TCZ nin 162 mg lık SC formu hasta ve klinisyenler tarafından daha çok tercih edilecektir. Mart 2013 de satışa sunulan SC TCZ formu Mayıs 2013 de ABD de geri ödeme listesine alınmıştır. Yakın gelecekte ülkemizde de kullanıma girebilecek ürünlerden biridir. Üretici firma tarafından desteklenen dig er araştırmada Burmester ve ark. (14) MTX almamış erken RA (tanıdan itibaren geçen süre 2 yıldan daha az) hastalarında TCZ ve MTX in tekli ve kombine formlarının etkinlik ve güvenirlilig ini incelemişlerdir. Toplam 1157 hasta dört gruba randomize edilmiştir: 1) TCZ 8 mg/kg + MTX; 2) TCZ 8 mg/kg monoterapi; 3) TCZ 4 mg/kg + MTX; 4) MTX monoterapisi. TCZ 4 haftada bir IV uygulanmış, 7.5 mg/hafta olarak başlanan MTX 8. haftaya kadar 20 mg/hafta dozuna yükseltilmiştir. Çalışma süresi 104 hafta, ana hedef DAS28 skorunda remisyon, ikincil hedefler van der Heijde modifiye Sharp skoru (mtts) ve fiziksel fonksiyonlardaki iyileşme olarak belirlenmiştir. Halen devam eden çalışmanın 52. hafta sonuçları yayınlanmıştır. Sonuçlar, 24 ve 52. haftalarda DAS28 remisyon oranı ve ACR 20/50/70 yanıtlarının TCZ 8 mg/kg + MTX grubunda MTX monoterapi grubundan anlamlı oranda yüksek oldug unu ortaya çıkarmıştır. Elli ikinci haftadaki mtts ve fiziksel iyileşme oranı da daha yüksektir (p<0.005). TCZ monoterapi grubunda da primer amaca ulaşılmıştır. Yan etki ve ciddi yan etki açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır. Bu çalışma, dig er biyolojik ajanlarda oldug u gibi, TCZ de de en iyi etkinlig in MTX ile kombine edilmesi halinde elde edildig ini göstermektedir. Takeucki ve ark. tarafından Japon hastalarda yapılan SURPRISE çalışmasında (16) ortalama 4 yıl hastalık süresi olan MTX yanıtsız RA hastaları iki gruba randomize edilmiştir. Bir grupta MTX kesilmiş ve TCZ monoterapi olarak başlanmış (SWITCH grubu), dig er grupta mevcut MTX tedavisine TCZ eklenmiştir (ADD-ON grubu). Çalışmanın 24. hafta sonuçları Tablo 2 de özetlenmiştir. DAS28 remisyon kriterini sag lamada TCZ-MTX kombinasyonu TCZ monoterapisinden daha üstün olsa da, dig er parametreler açısından gruplar arasında fark bulunmamıştır. Erken RA lı hastalarda yapılan bir önceki çalışmada (14) TCZ- MTX kombinasyonu MTX monoterapisinden DAS28 remisyonu dahil hemen tüm etkinlik parameterleri açısından üstün bulunmuşken, daha uzun süreli RA sı olan hastaların alındıg ı bu çalışmada TCZ-MTX kombinasyonu TCZ monoterapisinden yalnızca DAS28 remisyon kriterine göre üstün bulunmuştur. TCZ posterlerinden iki tanesi ilk sonuçları daha önce yayınlanmış çalışmaların devam sonuçlarıdır. SURPRISE çalışmasına benzer şekilde dizayn edilmiş, MTX yanıtsız RA hastalarında TCZ nin tekli veya MTX ile kombine etkinlig in deg erlendirildig i Tablo 1. SUMMACTA çalışmasının ilk 24 haftalık sonuçları SC (162 mg/haftada bir) Tosilizumab IV (8 mg/kg/4 haftada bir) ACR 20 %69.4 %73.4 En az bir yan etki %76.2 %77.0 Ciddi yan etki %4.6 %5.2 Enjeksiyon yeri reaksiyonu %10.1 %2.4 15

20 BioExPERT Cilt 3, Sayı 3 Tablo 2. SURPRISE çalışmasının 24. hafta sonuçları TCZ (SWITC) MTX + TCZ (ADD-ON) Hasta sayısı (n) Bazal DAS ± ± 0.1 Hastalık süresi (yıl) 4.0 ± ± 0.3 MTX dozu (mg) 8.4 ± ± 0.2 HAQ-DI 1.0 ± ± Hafta DAS28 remisyon oranı* %59.4 %71.6 ACR20 %66.7 %64.3 ACR50 %53.2 %48.7 ACR70 %36.0 %27.8 CDAI %27.0 %36.5 SDAI %30.6 %40.0 ACR/EULAR remisyon %20.7 %20.0 Ciddi yan etki %9.9 %8.7 *p= ACT-RAY çalışmasının (17) ilk sonuçları daha önce yayınlanmıştı. ACT-RAY çalışma planına göre 2. yıla ulaşıldıg ında 12 haftadır remisyonda (DAS28 <2.6) olan hastaların ilaçlarının kesilmesi (önce TCZ daha sonra DMARD) ve ilaçsız dönemde atak olan hastalara en son kullanmakta oldukları ajanların tekrar başlanması gerekiyordu. Çalışma halen devam etmekte olup hastalardan 2. yılı tamamlamış olanların (%76) ara sonuçları yayınlanmıştır (18). Protokolde tanımlanan remisyon kriterlerini tamamlayan ve tedavi kesilen hasta oranı yaklaşık %50, tedavi kesildikten sonraki relaps oranı yaklaşık %86 bulunmuştur. ACT- RAY çalışmasında tespit edilen klinik iyileşmenin ikinci yılda da büyük ölçüde devam ettig i fakat TCZ tedavisi sonlandırılınca relaps riskinin yüksek oldug u gözlenmiştir. LITHE çalışması (19) orta ve şiddetli hastalık aktivitesi olan MTX yanıtsız RA hastalarında 2 yıllık, randomize, çift kör, plasebo-kontrollü bir klinik çalışmadır. Bu kongrede LITHE çalışmasının açık etiketli olarak devam eden 3. yıl sonuçları yayınlanmıştır (20). LITHE çalışmasında hastalar 3 gruba randomize edilmiş; MTX + TCZ 4 mg/kg, MTX + TCZ 8 mg/kg ve MTX + plasebo. On altıncı haftada aktif hastalıg ı olanlara TCZ ile kurtarma yapılmış, 52. haftadan sonra açık etiketli olarak TCZ 8 mg/ kg ile devam edilmiştir. Çalışmaya alınan ve en az 1 doz TCZ uygulanan hastalardan (toplam 1149 hasta) %34 ü 5. yılını doldurmuştur. Başlangıçta TCZ alan 545, plasebo alan 258 hastanın grafileri Genant-modifiye total Sharp skoru (GmTSS), hastalık aktiviteleri ise ACR 20/50/70, DAS28-ESR ve HAQ skorları ile deg erlendirilmiştir. Beşinci yıl sonunda, başlangıçta plasebo alanlarla karşılaştırınca TCZ alan hastalarda eklem hasarının büyük ölçüde engellendig i (%56 olguda); TCZ alanların %53 ünde ilerleme olmadıg ı (GmTSS 0), plasebo grubunda bu oranın %35 oldug u, klinik iyilik halinin sürdüg ü tespit edilmiştir. TCZ- MTX kombinasyonu ile uzun dönemde radyolojik kötüleşmenin engellendig i, klinik yanıtların sürdüg ü ve yan etki profilinin 2. yıl sonunda gözlenen profile benzer oldug u gözlenmiştir. RA tedavisinde kortikosteroidlere olan ihtiyacın azaltılması önemli hedeflerden biridir. Doz ve süre 16