251 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2): Nurdan KÖKTÜRK*, F. Sema PAKER*, Türkan TATLICIOĞLU* ÖZET SUMMARY

Transkript

1 Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği, Etkinliği ve Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması Nurdan KÖKTÜRK*, F. Sema PAKER*, Türkan TATLICIOĞLU* * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA ÖZET Bu çalışmada, tek doz teofilin monohidratın farmakokinetiği, klinik etkinliği ve tolerabilitesi değerlendirilmiş, bulgular günde 2 doz verilen teofilin ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan 25 hasta dahil edilmiştir. Hastalar iki gruba ayrılarak, 15 kişiden oluşan bir gruba 10 mg/kg tek doz oral teofilin monohidrat (xanthium), 10 kişiden oluşan diğer gruba ise 10 mg/kg teofilin (talotren) 2 doz olarak idame tedavisi amacıyla verildi. Tüm hastaların oral teofilin başlandığı tarihte ve 28. günde fizik muayene bulguları (FMB), solunum fonksiyon testleri (SFT) değerlendirildi. İlaç farmakokinetiğini değerlendirmek için, 7. gün ilaç alımından hemen önce ve sonrasında 4, 8, 16, 20 ve 24. saatlerde kan teofilin düzeyleri elde edildi. Yedinci gün kan teofilinin maksimum ve minimum konsantrasyonları (Cmax, Cmin), Cmax'ın elde edildiği zaman (Tmax) ve % fluktuasyon (Cmax-Cmin/Cmin X 100) hesaplandı. Yedinci ve 28. günlerde hastalar ilaç yan etkileri açısından değerlendirildi. Xanthium verilen grupta 7. gün ortalama Cmax: 15.6 ± 8.3 µg/ml, Cmin: 5.0 ± 0.7 µg/ml, 24 saatlik % fluktuasyon: ± 201.2; talotren verilen grupta 7. gün ortalama Cmax (T0-T12): 9.6 ± 2.9 µg/ml, Cmin: 6.7 ± 2.3 µg/ml, 12 saatlik (T0-T12) % fluktuasyon: 53.9 ± 64.8 olarak elde edildi. İki grup arasında % fluktuasyona ait fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p < 0.01). İki grup arasında 1. ve 28. gün FMB ve SFT bulguları açısından istatistiksel açıdan anlamlı bir fark yoktu (p> 0.05). Her iki grupta da ilaçlar iyi tolere edildi ve ilaç kesmeyi gerektirecek ciddi bir yan etki görülmedi. Sonuç olarak; günde 2 doz verilen teofilinin (talotren), teofilin monohidrata (xanthium) göre daha stabil kan teofilin düzeyleri sağladığı ancak etkinlik ve tolerabilite açısından iki preparatın birbirine bir üstünlüğü olmadığı ortaya konmuştur. Anahtar Kelimeler: Teofilin, farmakokinetik, etkinlik. SUMMARY A Comparison of Pharmacokinetics, Efficacy and Tolerance: An Ultra-Sustained Release Theophylline, Theophylline Monohydrate Xanthium vs Theophylline Talotren This study aimed to evaluate pharmacokinetics, efficacy and tolerance of theophylline monohydrate xanthium in comparison to theophylline talotren. Twenty five patients with chronic obstructive pulmonary disease enrolled in the study. Fifteen patients included in the group of xanthium were treated with 10 mg/kg theophylline once a day where as 10 pati- 251 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2):

2 Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği, Etkinliği ve Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması ents included in the group of talotren were treated with theophylline twice a day. Clinical examination and pulmonary function testing were performed on the first and 28 th days of the treatment. Plasma theophylline levels were assayed on the 7 th day in 4 hour intervals to obtain the peak plasma levels (Cmax), the minimum plasma levels (Cmin) and, % fluctuations (Cmax-Cmin/Cmin X 100). Side effects were questioned on day 7 and day 28. In the group with xanthium; mean dose was 680 ± 126, mean plasma theophylline level was 10.6 ± 3.2 µg/ml. Mean Cmax: 15.6 ± 8.3 µg/ml, Cmin: 5.0 ± 0.7 µg/ml, mean 24 hour % fluctuation: ± In the group with talotren; mean dose was 650 ± 52.7 and, mean plasma theophylline level was 8.9±2.5 µg/ml. Mean Cmax (T0-T12): 9.6 ± 2.9 µg/ml, Cmin (T0-T12): 6.7 ± 2.3 µg/ml, mean 12 hour (T0-T12) % fluctuation: 53.9 ± % fluctuation rates were statistically significant between two groups (p< 0.01). Physical examination findings and pulmonary function testing were not statistically different in two groups. No severe side effects have occured in either group. These results indicate that talotren (bid) provides more stable plasma levels than xanthium (once a day). There is no advantage of one to the other in terms of efficacy and tolerance. Key Words: Theophylline, pharmacokinetics, efficacy. Teofilin grubu bronkodilatatörler; kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisinde 50 yılı aşkın bir süredir en sık kullanılan farmakolojik ajanlardır. Bronkodilatatör etkilerinin yanında katekolamin salınımını arttırıcı, diürez yapıcı, diyafragma ve solunum kaslarını güçlendirici etkileri ve antiinflamatuvar etkilerinden de yararlanılmaktadır (1-3). Teofilin grubu ilaçların tedavi aralıklarının dar olması ve kan konsantrasyonlarının bireyler arası büyük farklılıklar göstermesi klinik kullanımda zorluklara neden olmaktadır. Bu nedenle teofilin tedavisi başlanan hastaların kan teofilin düzeylerinin çok yakından monitörize edilerek takip edilmesi gereği doğmaktadır. Son yıllarda yavaş salınımlı teofilinlerin kullanıma sunulması, ilaca bağlı bu olumsuzlukları azaltmıştır. Çok yavaş salınımlı teofilin preparatlarının da, günde tek doz kullanımının 24 saat süreyle yeterli kan teofilin konsantrasyonları sağladığı gösterilmiştir (4). Bu çalışmada; bir yavaş salınımlı teofilin preparatı olan teofilin monohidratın (xanthium) farmakokinetiği, etkinliği ve tolerabilitesinin değerlendirilmesi ve bulguların günde 2 doz verilen teofilin (talotren) ile karşılaştırılması amaçlanmıştır. MATERYAL ve METOD Çalışmaya infeksiyöz orjinli KOAH akut atağı nedeniyle kliniğimize kabul edilen ve yaşları 45 ile 77 arasında değişen 25 hasta dahil edilmiştir. KOAH akut atağı tanısı Toraks Derneği KOAH Tanı ve Tedavi Rehberi kriterlerine dayanılarak konulmuştur (1). Ciddi metabolik, kardiyak, hepatik, renal sorunları olan hastalar, hipertroidi, epilepsi, ciddi aritmi, ciddi hipertansiyon ve ülser öyküsü olanlar, gebeler ve emziren kadınlar çalışma dışı bırakılmıştır. Bütün hastaların sigara öyküleri ve alkol kullanımlarına ilişkin veriler kaydedilmiş, çalışmanın yapıldığı bir aylık dönemde hastaların karbonhidrat ve proteinden dengeli beslenmelerine ve aşırı çay, kahve, çikolata gibi besinlerin tüketiminin azaltılmasına dikkat edilmiştir. Tüm hastalara teofilin infüzyonu (0.5 mg/kg/saat) dahil bronkodilatatör, antibiyotik ve steroid ile akut atak tedavisi uygulanıp, stabil hale gelen hastalara iki gruba ayrılarak; 15 kişiden oluşan 1. gruba 10 mg/kg lık tek doz oral olarak teofilin monohidrat (xanthium), 10 kişiden oluşan diğer gruba ise 10 mg/kg 2 doz olarak teofilin (talotren) başlanıldı. Kan teofilin düzeyi 5-15 µg/ml arasında tutulacak şekilde doz ayarlaması yapıldı. Tüm hastaların oral teofilin başlandığı tarihte (1. gün) ve 28. günde fizik muayene bulguları (solunum sayısı/dakika, nabız/dakika, akciğer dinleme bulguları solunum seslerinde azalma, ral, ronküs ), solunum fonksiyon testleri FEV 1 (L beklenenin % si olarak), FEV 1 /FVC (beklenenin % si olarak) değerlendirilmeye alındı. Solunum fonksiyon testleri Sensor Medics Vmax 20 Spirometre cihazı kullanılarak ölçüldü. Beklenenin % sinin hesaplanmasında European Coal and Steel referans değerleri kullanıldı (5). Testler burun kapalı olarak oturur pozisyonda en az 3 kez tekrarlandı ve en iyi ölçüm değeri kullanıldı. İlaç etkinliğini ve 24 saat kan konsantrasyon düzeylerinin saptanması için oral teofilinin başlandığı 1. gün ve takiben 3, 5, 7 ve 28. günlerde xanthium grubunda, ilaç alımının 12. saatinde, talotren grubunda ise 6-8. saatlerde kan teofilin düzeyleri radioimmünassay (RIA) metodu ile saptandı. Yedinci gün ilaç alımından Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2):

3 Köktürk N, Paker FS, Tatlıcıoğlu T. hemen önce (0. saat) ve sonrasında 4, 8, 12, 16, 20 ve 24. saatlerde teofilin düzeyleri tespit edildi. İlaç etkinliğinin farmakokinetik belirleyicileri olarak serum teofilinin maksimum ve minimum konsantrasyonu (Cmax ve Cmin), maksimum konsantrasyonun elde edildiği zaman (Tmax) ve % fluktuasyon (% swing= Cmax-Cmin/Cmin x 100) hesaplandı. Yedinci ve 28. günlerde ilaç tolerabilitesi, yan etkilere ilişkin semptomların (gastrointestinal sisteme ait semptomlar bulantı, kusma, kardiyovasküler sisteme ait semptomlar çarpıntı, terleme ve nörolojik sisteme ait semptomlar titreme, sinirlilik hali, bayılma, nöbet geçirme ) sorgulanması ile değerlendirildi. Semptomlar var ya da yok olarak kaydedildi. İstatistiksel Analiz Veriler önceden hazırlanarak hasta formlarına kodlanarak kaydedildikten sonra SPSS for Windows Release (1999) ortamında bilgisayara kaydedildi. Her iki grubun ölçümle belirlenmiş karakterleri açısından aralarında fark olup olmadığı parametrik veriler için student s t-testi, nonparametrik veriler için Mann-Whitney U testi, bağımlı örneklerde 2 farklı zamandaki ölçümler için bağımlı örneklerde student s t-testi, 3 ve daha çok zamandaki ölçümler için tekrarlanan ölçümlü varyans analiz testi yapıldı. Çapraz tablolarda 2 x 2 düzeninde beklenen frekans 5 ten küçük olduğu durumlarda Fischer kesin Ki-kare testi kullanıldı. Bütün testlerde p< 0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Ortalamalar, ortalama ± standart deviasyon olarak ifade edildi. BULGULAR Her iki grubun hasta karakteristikleri ve solunum fonksiyon testi bulguları Tablo 1 de özetlenmiştir. Her iki grupta tüm hastalar erkektir. Hiçbir hasta aktif sigara içicisi değildir. Hastaların yaş ortalamaları xanthium grubunda 61 ± 10 (45-77) iken, talotren grubunda 58 ± 9 (46-74) dur. Her iki grupta yaş, kilo, boy ortalamaları istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p> 0.05). Birinci ve 28. gün fizik muayene bulguları (FMB) grupların kendi içerisinde günlere göre ve gruplar arasında karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p> 0.05). Xanthium grubunda 1. gün ortalama FEV 1 (beklenenin % si olarak) 43.9 ± ortalama bronkodilatatör yanıt 7.1 ± 4.2, FEV 1 /FVC (beklenenin % si olarak) 54.5 ± 15.0 iken, talotren grubunda sırasıyla 36.0 ± 20.2, 6.9 ± 3.8 ve 43.7 ± 13.6 olarak saptanmıştır. Ortalamalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Xanthium grubunda 28. güne ait ortalama FEV 1 (beklenenin % si olarak) 47.2 ± 18.9, FEV 1 /FVC (beklenenin % si olarak) 59.3 ± 16.2 iken, talotren grubunda sırasıyla 34.7 ± 15.1 ve 47.7 ± 12.4 olarak saptanmıştır. Her iki Tablo 1. İlaç gruplarında hastalara ait fizik karakteristikler ve solunum fonksiyon testlerine ait ortalamalar. Xanthium Talotren (n= 15) (n= 10) p Yaş 61 ± ± Boy (cm) ± ± Kilo (kg) 71.1 ± ± FEV 1 (L) - - Birinci gün 1.5 ± ± 0.4 Yirmisekizinci gün 1.6 ± ± 0.4 FEV 1 (beklenenin % si olarak) Birinci gün 43.9 ± ± Yirmisekizinci gün 47.2 ± ± FEV 1 /FVC (beklenenin % si olarak) Birinci gün 54.5 ± ± Yirmisekizinci gün 59.3 ± ± Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2):

4 Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği, Etkinliği ve Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması grupta da 1. gün 28. güne ait solunum fonksiyon testleri kendi içlerinde karşılaştırılmış ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. (p> 0.05). Bu bulgular, her iki grupta kullanılan ilaçların tedavinin değerlendirildiği 1 aylık periyodda solunum fonksiyon testi parametreleri ve FMB üzerindeki etkileri açısından birbirlerinden farklı olmadığını ortaya koymuştur. Birinci, 3. ve 5. günlere ait hastalara verilen ortalama teofilin dozları ve ölçülen kan teofilin düzeyleri Tablo 2 de verilmiştir. Buna göre her iki grupta da ortalama 650 mg/gün dozda kullanılan ilaç yaklaşık 10 µg/ml kan konsantrasyonu sağlamaktadır. Hiçbir hastada 15 µg/ml lik kan düzeyi aşılmamış ve de 5 µg/ml nin altına inilmemiştir. Her iki gruptaki ilaç dozlamasına ilişkin verilerde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p> 0.05). Her iki grubun 7. güne ait 4 er saatlik aralarla alınan kan teofilin düzeyleri Şekil 1 de verilmiştir. Xanthium grubunda ortalama Tmax saat 13:30 da gerçekleşirken, talotren grubunda 11:30 olarak saptanmıştır. Ortalama Cmax xanthium grubunda 15.6 ± 8.3 iken, talotren grubunda T0-T12 periyodu için 9.6 ± 2.9 ve ortalama Cmin xanthium grubunda 5.0 ± 0.7 iken, talotren grubunda T0-T12 periyodu için 6.7 ± 2.3 tür. İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır. Xanthium grubunda 24 saatlik ortalama % fluktuasyon ± iken, talotren grubunda 12 saatlik ortalama % fluktuasyon T0-T12 periyodunda 53.9 ± 64.8, T12-T24 periyodunda 70.5 ± 58.8 dir. Xanthium grubu ile talotren grubuna ait T0-T12 ve T12-24 % fluktuasyon değerleri istatistiksel olarak karşılaştırıldığında gruplar arasındaki fark anlamlıdır (p< 0.01). Bu bulgular günde 2 doz verilen talotrenin oluşturduğu kan düzeylerinin, xanthiuma göre daha az dalgalanma gösterdiğini ortaya koymuştur. Tolerans değerlendirmesi ilaçlara bağlı oluşabilecek yan etkilerin sorgulanması ile yapılmıştır. Talotren grubunda sadece 1 hastada gastrointestinal sisteme ait semptomlar belirirken, xanthium grubunda 2 hastada gastrointestinal, 3 hastada kardiyovasküler sisteme ait yan etkiler ortaya çıkmıştır. Hiçbir hastada tedaviyi kesmeyi gerektirecek düzeyde ciddi yan etki ortaya çıkmamıştır. Bu bulgularla her iki grup ilacın da yüksek tolerabilitesinin olduğu sonucuna varılmıştır. TARTIŞMA Teofilin tedavisinde amaç, kan teofilin düzeylerini 5-15 µg/ml arasında tutmaktır. Bunu yaparken ilaç kan düzeylerinde mümkün olduğunca az dalgalanma sağlamak başlıca prensiplerdendir. Bu nedenle tedaviyi planlayan hekimin ilaç absorbsiyon ve eliminasyon hızlarını da dikkate alarak ilacı uygun doz ve aralıklarla vermesi gereklidir. Seçilecek rejimin uygun rejim olduğunu söylemek için ilaç kan konsantrasyonlarındaki dalgalanmanın %100 ün altında olması gereklidir. Bu durum, o ilacın o süre boyunca sürekli olarak etkin kan düzeylerini sağladığının farmakokinetik bir göstergesidir. Eğer bu değer %100 den büyük ise ilacın bölünmüş dozlarda verilmesi daha uygun demektir (6). Öte yandan ilaç farmakokinetiğinin hastalar arası klerens ve Tablo 2. İlaç gruplarında günlere göre ortalama kan teofilin düzeyleri ve verilen teofilin dozları. Xanthium Talotren (n= 15) (n= 10) p Birinci gün kan teofilin düzeyi (µg/ml) 9.3 ± ± Birinci gün ilaç dozu (mg) 693 ± ± Üçüncü gün kan teofilin düzeyi (µg/ml) 10.6 ± ± Üçüncü gün ilaç dozu (mg) 680 ± ± Beşinci gün kan teofilin düzeyi (µg/ml) 9.8 ± ± Beşinci gün ilaç dozu (mg) 666 ± ± Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2):

5 Köktürk N, Paker FS, Tatlıcıoğlu T Kan teofilin düzeyleri (µg/ml) Talotren Xanthium 0 T 22 T4 2 T8 6 T12 10 T16 14 T20 18 T24 22 Zaman (saat) Şekil 1. Yedinci güne ait 4 saat ara ile elde edilmiş kan teofilin düzeyleri. absorbsiyon farklılıklarından kaynaklanan değişkenliği, ilaçlarla birlikte alınan yiyeceklerin farmakokinetik üzerindeki etkileri, yiyecek kompozisyonunun yarattığı etkiler, eş zamanlı alınan diğer medikasyonların etkileri ve hatta farklı ilaç lotlarıyla bile farklı sonuçlara ulaşılabileceği mutlaka akılda tutulmalıdır (6-8). Biz bu çalışmada günde tek doz verilen çok yavaş salınımlı bir teofilin preparatı olan xanthium ile günde 2 doz verilen talotreni farmakokinetik parametreler açısından karşılaştırdık. Sonuç olarak, her iki ilacın da ortalama 650 mg/gün dozlarda istenen etkin kan konsantrasyonunu sağladığı ve sınır değerler içinde tuttuğu gözlendi. Bu açıdan ilaçlardan birinin diğerine bir üstünlüğü saptanmadı. Bu bulgular literatürdeki benzer çalışmalarla uyumlu idi (9-11). Yine Şekil 1 den anlaşılacağı üzere, her iki ilacın da Tmax değerleri benzerdir ve de gündüz saatlerine denk gelmektedir. Xanthium grubunda ilaç kan düzeyleri ilk 4 saatlik periyodda ilk pikini yapmakta ve 10 µg/ml düzeylere ulaşmaktadır. Daha sonra gündüz 12 civarında hafif bir artış daha göstererek, Tmax a ulaşmakta ve sonra da düşüşe geçmektedir. Talotren grubunda farklı olarak, T0-T12 periyodundaki pik artışı saat 06:00 ya denk gelmekte ve saat 10:00 a dek bir düşüş izlenmektedir. Bu bulgularla xanthium grubunda gece kan düzeylerinin uzun bir süre boyunca stabilliğini koruduğu söylenebilir. Literatürde, çok yavaş salınımlı teofilin preparatlarının özellikle gece semptomlarını kontrol altına almada gece kan düzeyinde sağladıkları bu stabillik nedeniyle başarılı oldukları, noktürnal oksijen desatürasyonu üzerine olumlu etkilerde bulundukları ve solunum fonksiyon testlerinde iyileşmeye neden olduklarına ilişkin veriler mevcuttur (12-15). Biz bu çalışmada gece kan düzeylerinin fonksiyonel parametreler üzerine etkilerini araştırma dışı bıraktık. Bu çalışmada kullanılan farmakokinetik parametrelerden biri de 24 saatlik ve 12 şer saatlik % fluktuasyondur. Xanthium grubunda ortalama 24 saatlik % fluktuasyon %100 ün üzerindedir. Literatürdeki büyük serilerde örneğin, Mairesse ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, xanthium ile %100 ün altında fluktuasyon değerleri elde edilmiş ve 43 hastanın sadece 8 i hızlı metabolize ediciler grubuna dahil edilmiştir (4). Bizim çalışmamızda ise 15 hastanın 6 sında % fluktuasyon %100 ün üzerindedir. Bu olgulardan 255 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2):

6 Bir Yavaş Salınımlı Teofilin Preparatı Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği, Etkinliği ve Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması sadece 2 si eş zamanlı makrolid grubu antibiyotik kullanmaktadır. Buradan çıkan sonuç, xanthiumun bölünmüş dozlarda verilmesinin daha uygun olabileceğidir. Unutulmamalıdır ki olgular arası değişkenlik, metabolizma, renal klerens farkları, yiyecek alımına ait faktörler ve genetik faktörler farklı sonuçların doğmasına neden olabilir (6-8,16). Bu çalışmada bu faktörlerin yaratabileceği etkiler değerlendirme dışı bırakılmıştır. Yine ilginç bir nokta da bu çalışmanın Türk toplumunda yapılmış ilk karşılaştırmalı çalışma olmasıdır. Talotren grubunda hem T0-T12 hem de T12-T24 dönemlerine ait ortalama % fluktuasyon değerleri %100 ün altındadır ve bu da ilacın 2 dozda verilmesinin uygun bir seçim olduğunu gösterir. Bu grupta sadece iki hastanın % fluktuasyonu %100 ün üzerinde çıkmıştır. Bizim çalışmamıza benzer bir şekilde Oosterhuis ve arkadaşları, 2 dozda verilen Uni-Dur un tek dozda verilenden daha az fluktuasyon sağladığını göstermiştir (17). Bir diğer çalışmada Dockhorn ve arkadaşları, 2 doz ve tek doz uygulanan uzun etkili preparatların benzer teofilin konsantrasyonları sağladığını ortaya koymuştur (18). Bu çalışmada farmakokinetik parametreler dışında her iki grup ilacın solunum fonksiyon testleri üzerine etkileri ve tolerabiliteleri de araştırıldı. Her iki grupta da IV teofilin tedavisi sonrası elde edilen FEV 1 (beklenenin % si olarak) ve de FEV 1 /FVC (beklenenin % si olarak) değerleri tedavinin 28. günü elde edilen değerlerle istatistiksel açıdan farklı değildi. İki grup birbirleri ile karşılaştırıldıklarında da istatistiksel anlamlı bir farklılık saptanmadı. Bu bulgular her iki grup ilacın da, hem semptomların gerilemesi hem de solunum fonksiyon testlerinde büyük hava yollarına ilişkin parametrelerde stabiliteyi devam ettirmekte başarılı olduklarını göstermektedir. Her iki ilacın da bu konuda birbirlerine herhangi bir üstünlükleri yoktur. Literatürde günde tek doz verilen yavaş salınımlı teofilin preparatlarının astımlılarda diürinal varyasyonu azalttığına ve KOAH lılarda peak flow ölçümlerinde belirgin iyileşmeye yol açtığına ilişkin yayınlar vardır (19,20). Bizim çalışmamızda ilaçların diğer solunum fonksiyon testi parametrelerine olan etkileri değerlendirme dışı bırakılmıştır. İlaç tolerabilitesi, hastaların yan etkiler açısından sorgulanması ile değerlendirilmiştir. İstatistiksel analiz yapılamamış olmakla beraber her iki ilacın da iyi tolere edildiği ve ciddi yan etkilere neden olmadıkları sonucuna varılmıştır. Hiçbir hasta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmak zorunda kalmamıştır. Bulgularımız Reider ve arkadaşlarının 3035 hastalık geniş serilerinde elde ettikleri verilerle uyumludur (20). Sonuç olarak; her iki ilaç da yaklaşık 650 mg/gün dozda kullanıldığında istenen kan teofilin düzeylerini sağlamaktadır. Farmakokinetik parametrelere bakıldığında günde 2 doz verilen talotren, günde tek doz verilen xanthiuma göre kan teofilin düzeylerinde daha az dalgalanmaya neden olmaktadır. Bu bulgu, ilacın bölünmüş dozlarda verilmesinin uygun olduğunu gösterir. Xanthiumun tek doz kullanımı %100 ün üzerinde fluktuasyon yarattığından, ilacın bölünmüş dozlarda kullanımı daha uygun olabilir. İlaçların fonksiyonel parametreler üzerine ve FMB üzerine yaptıkları etkiler açısından birbirlerine herhangi bir üstünlüğü yoktur. Her iki ilaç da yüksek tolerabiliteye sahiptir. KAYNAKLAR 1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks Dergisi 2000; Ek Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, et al. Antiinflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lancet 1994; 343: Fragoso CA, Miller MA. Review of the clinical efficacy of theophylline in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. American Review of Respiratory Disease 1993; 147: Mairesse M, Dubois A, Maton JP, et al. A multicentre pharmacokinetic study of once and twice daily dosing of A new controlled release theophylline. Acta Therapeutica 1991; 17: Quanjer P, Tammeling FJ, Cotes JE, et al. Standardisedlung function testing; lung volumes and forced ventilatory flows. European Respiratory J 1993; 6(Suppl 16): Hendeles L, Weinberger M. Selection of a slow-release theophylline product. J Allergy Clinical Immunol 1986; 78: Karim A, Burns T, Janky D, Hurwitz A. Food induced changes in theophylline absorpsion from controlled-release formulations. Part II. Importance of meal composition and dosing time relative to meal intake in assessing changes in absorpsion. Clin Pharmacol Ther 1985; 38: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2):

7 Köktürk N, Paker FS, Tatlıcıoğlu T. 8. Lesko L. Dose dependent kinetics of theophylline. J Allergy Clin Immunol 1986; 78: Cohen B. Comparative bioavailability of two controlledrelease theophylline preparations, Theo-Dur tablets given twice daily and Uniphyl tablets given once daily. Journal of Asthma 1984; 21: Gonzales MA, Kisicki J, Straughn AB. Pharmacokinetic comparison of a once-daily and twice-daily theophylline delivery system. Clin Ther 1994; 16: Tatsis G, Tsoukalas G, Haviaras A, et al. Bioavailability of a new sustained-release anhydrous theophylline product. J Int Med Res 1996; 24: Martin RJ, Pak J. Overnight theophylline concentration and effects on sleep and lung function in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 145: Helm S, Meltzer SM. Improved control of asthma in the office setting. Am J Med 1988; 85(Suppl 1B): Zoratti E, Busse WW. Nighttime asthma symptoms: No idle threat. J Respir Dis 1990; 11: Karpel JP, Kotch A, Zinny M, et al. A comparison of inhaled ipratropium, oral theophylline plus inhaled b agonist, and the combination of all three in patients with COPD. Chest 1994; 105: Raj NS, Guleria R, Misra A, Pande JN. Intersubject variability of serum theophylline concentration after single dose of uncoated controlled release theophylline tablets administration in asthmatic patients. Indian J Chest Dis Allied Sci 1997; 39: Oosterhuis B, Brannan MD, Groen H, et al. Biopharmaceutic characteristics of a new extended-release theophylline formulation (Uni-Dur). Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: Dockhorn RJ, Cefali EA, Straughn AB. Comparative steady-state bioavailability of Theo-24 and Theo-Dur in healthy men. Ann Allergy 1994; 72: Arkinstall WW, Atkins ME, Harrison D, Stewart JH. Once daily sustained-release theophylline reduces diurinal variation in spirometry and symptomalogy in adult asthmatics. Am Rev Respir Dis 1987; 135: Rieder H, Kaplan E, Schneider B, Coffiner M. Theophylline in the treatments of obstructive lung diseases experience with a 24h sustained release preparation in 3035 patients. Acta Therapeutica 1991; 17: Yazışma Adresi: Dr. Nurdan KÖKTÜRK Kızılırmak Sokak No: 16/ , Kocatepe, ANKARA nurdank@yahoo.com 257 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(2):