Ağrı. Ağrı. Hastalıkların veya yaralanmaların en genel semptomlarından biri. Deri, mukoza, pek çok doku ve organda hissedilir.

Transkript

1 Analjezik İlaçlar Ağrıya olan değiştirilmiş davranış cevabı ve bilinç kaybı olmaksızın ağrı impulslarının algılanmasının engellenmesi veya azaltılmasıyla karekterize durum, analjezi olarak tanımlanabilir. Bu şekilde merkezi sinir sistemindeki etkileri ile ağrının algılanmasını engelleyen veya azaltan ilaçlar da analjezik ilaçlar olarak bilinmektedir.

2 Ağrı Ağrı Hastalıkların veya yaralanmaların en genel semptomlarından biri Deri, mukoza, pek çok doku ve organda hissedilir. Hastalıkların teşhisinde kullanılır. Mekanik Termal Kimyasal Elektirksel uyarı Etki ettiği dokudan ağrı mediyatörleri serbest hale geçer P maddesi Prostoglandin Bradikinin Serotonin Histanim Asetilkolin

3 Ağrı Ağrı impulslarının oluşumu, iletimi ve merkezi dönüşümü nosisepti olarak isimlendirilir. Ağrı reseptörleri Nosiseptör Nosiseptif ağrı: Doku zedelenmesine bağlı oluşan ağrı Akut ağrılar çoğunlukla nosiseptif olmakla birlikte, herhangi bir hasar olmaksızın da vücut dokusunun şiddetli uyarılması sonucunda da oluşabilir.

4 Ağrı Nöropatik ağrı: Santral ve periferik sinir sistemi hasarı sonucu ortaya çıkan ağrı Nosiseptif ağrı ile nöropatik ağrının mekanizmaları, dolayısıyla tedavileri birbirinden çok farklıdır. Bu nedenle ayırt edilmeleri tedavinin yönlendirilmesi açısından önem taşır. Ayrıca nosiseptif ağrı ve nöropatik ağrının birlikte olduğu kronik bel ağrısı kanser ağrısı gibi karışık ağrı tablolarıda oldukça sık görülür.

5 Ağrı Akut ağrı Nosisepti Ağrıya neden olan lezyon ve ağrı arasında zaman yer ve şiddet bakımından yakın ilişki vardır. Kronik ağrı Nosisepti Deaferantasyon ağrısı: Periferik ve merkezi sinir sistemindeki ağrı yolları üzerindeki bozukluklara (tümor tarafından tahrip edilme gibi) bağlıdır.

6 Ağrı İletimi ve Ağrı Sinyallerinin Dönüşümü Talamus Ağrının bilinçli algılanması ve ağrı yoğunluğu Limbik sistem Ağrı tarafından oluşturulan duyusal reaksiyonlar

7 Analjezik İlaçlar Ağrı oluşumuna neden olan patalojik olayları iyileştirerek ağrıyı giderebilirler Antibakteriyel veya antifungal enfeksiyon nedeniyle ortaya çıkan ağrı Ağrının iletimini engelleyerek veya merkezi sinir sisteminin depresyonu sonucunda ağrıyı engelleyebilirler ağrı sinyallerinin iletimi ve üretimini Lokal anestezikler engelleyerek periferde engelleyerek Genel anestezikler ve Hipnotikler bilinç kaybına neden olarak merkezi sinir sisteminde engelleyerek Değişik mekanizmalar ile analjezik etki Kas gevşeticiler Trankilizanlar Antihistaminikler

8 Analjezik İlaçlar Narkotik Analjezikler (pioit Analjezikler)» Şiddetli ve kronik kanser ağrılarında Non-Steroidal Antienflamatuvar İlaçlar (NSAIDs)» Hafif ve orta dereceli akut ve kronik nosisepti ağrılarında o Analzejik o Antipiretik o Antienflamatuvar» Şiddetli ağrı inflamasyona bağlı ise

9 Narkotik Analjezikler Morfin ve Türevleri Meperidin Türevleri Metadon ve Türevleri Morfin Kodein Tebain Etilmorfin Diasetilmorfin Hidromorfin Hidrokodon ksimorfon ksikodon Dihidrokodein Dihidromorfin Metildihidromorfinon Dionin Papaverin Noskapin ripavin Türevleri Asetorfin Alletorfin Etorfin Diprenorfin Buprenorfin Meperidin Norpetidin Feneridin Morferidin Benzetidin Anileridin Etokseridin Fenoperidin Piminodin Hidroksisipetidin Properidin Ketobemidon Betaprodin Alfaprodin Trimeperidin Difenoksilat Loperamit Etoheptazin Prodilidin Lofentanil Fentanil Tilidin Metadon Levanon izometadon Normetadon Dipipanon Hekzalgon Fenadokson Alfaasetilmetadol Betaasetilmetadol Dioksafetil butirat Rasemoramid Dektromoramit D-Propoksifen Norpipanon Morfinan Türevleri Siklorfan Butorfanol Konorfon Levorfanol Ksorfanol Levofenaçilmorfan Endojen opioid peptitler ve sentetik analogları ß-Lipotropin Benzomorfan Türevleri Siklazosin Metazosin Pentazosin Fenazosin Değişik yapıdaki ilaçlar Tifluadom Etonitazen Viminol Anilopam Doksipikomin Asetorfan Siramadol Tramadol Diampromit Metotrimeprazin

10 Narkotik Analjezikler Papaver somniferum Afyon Alkoloitleri -Morfin -Kodein Morfin ve kodein gibi doğal alkaloitlerle ve bunların yarı-sentetik türevlerine opiatlar denilir. Bu gruptaki ilaçlar, güçlü analjezik etki ile birlikte santral sinir sistemi üzerinde oldukça yaygın depresif etki yaparlar. Hepsinde az veya çok, ilaç bağımlılığı yapma potansiyeli mevcuttur. Küçük dozda sedatif, yüksek dozda narkotik etkileri vardır.

11 Narkotik Analjezikler Narkotik analjeziklerin başlıca farmakolojik etkileri; Merkezi etkileri pioit reseptörlerini uyararak ağrı algılanmasını azaltırlar (analjezik etki) Mental aktiviteyi azaltırlar (sedatif etki) Anksiyeteyi ortadan kaldırırlar (trankilizan etki) Bazı hastalarda disfori veya huzursuzluk hali görülmesine rağmen ruh halini iyileştirirler (öforik etki) Solunumu ve öksürük merkezini inhibe ederler (solunum depresanı ve antitüsif etki) Başlangıçta bulantı ve kusmaya neden olurlar (emetik etki); fakat daha sonra emetik merkezi inhibe ederler (antiemetik etki) Miyozise neden olurlar (miyotik etki, göz bebeğinin küçülmesi) Antidiüretik hormon açığa çıkışını harekete geçirirler (antidiüretik etki) Çoklu doz uygulamalarında tolerans ve bağımlılık gelişmesine neden olurlar

12 Narkotik Analjezikler Periferik etkileri Pilor kasılmasına ve periferik gastrik boşalmanın gecikmesine neden olurlar Gastrointestinal motiliteyi azaltıp, tonusu arttırırlar (spastik konstipasyon) Safra kanalı kasları kontraksiyonuna neden olurlar Mesane kas tonusunu arttırırlar Vasküler tonusu azaltıp, ortostatik reaksiyon riskini arttırırlar Histamin açığa çıkması nedeniyle kaşıntı, ürtiker ve deri reaksiyonları insidansının artmasına ve astımda bronkospazmın ilerlemesine neden olurlar.

13 pioit Reseptörleri μ (mü) reseptörler i : Morfinin yüksek affinite ile bağlandığı reseptörler. Beyinde dopominerjik sinir uçlarında bulunurlar. (analjezik + antidiyareik + bağımlılık etkilerinden sorumlu) К (kappa) reseptörleri: Beyin korteksindeki nöronlarda bulunurlar. Spinal analjezi, miyozis ve sedasyondan sorumludurlar. σ (sigma) reseptörler i: Benzomorfan türevi opioitlerin psikomimetik etkilerine aracılık ederler. ε (epsilon) reseptörleri: β-endorfine selektif reseptörlerdir. б(delta) reseptörleri : Enkefalinlere selektif reseptörlerdir. К reseptörleri ile birlikte spinal analjezi oluştururlar.

14 Narkotik Analjeziklerin Etki Mekanizmaları Travma sonrasında savunma sistemi olarak beyinde endojen morfin benzeri bileşikler (endorfinler) salgılanır. Bunların en önemlisi Enkefalinlerdir. Enkefalin; peptid yapısındaki endorfindir, nörotransmitter olarak hareket ederler. Narkotik analjeziklerin endorfinlerin bağlandığı, serbest sinir uçları olan, opioit reseptörlerine (ağrı reseptörleri) bağlanarak etki gösterdikleri saptanmıştır.

15 Narkotik Analjeziklerin Etki Mekanizmaları Ağrı Analjezi Sinir ağrı mesajını aldığı zaman, bu mesajı camp üzerinden iletir. camp nin analjezi esnasında azaldığı bilinmektedir. camp azaldığı zaman analjezi yaratan cgmp artmaktadır. Enkefalin ve opioidler adenilsiklaz inhibitörü olarak camp sentezini inhibe eder. Dopamin ve prostaglandin E 1 camp yi stimule ederler.

16 Morfin ve Türevleri Afyon Alkoloitleri Fenantren türevi alkaloitler -Morfin -Kodein Benzilizokinolin türevi alkoloitler -Papaverin -Noskapin Papaverin Noskapin 1-(3',4'-dimetoksibenzil)-6,7-dimetoksiizokinolin (3S)-6,7-dimetoksi-3-[(5R)-4-metoksi-6-metil- 7,8-dihidro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-g]izokinolin- 5-il]-3H-2-benzofuran-1-on

17 Morfin ve Türevleri Morfin H H E 7,8-Dihidro-4,5-epoksi-17-metil-morfinan-3,6-diol A C Pentasiklik yapıda - 5, 6, 9, 13, 14. C lar asimetrik - Doğal kökenli morfin- levojir B 1 8 D 9 N Morfinan

18 Morfin ve Türevleri N- - optimum etki için gereklidir. Örn; feniletil ile yer değişirse etki alkil, propil antagonist etki. 6. C deki H kalkar C=0 gelirse etki 5. C a Etki 14. C a H Etki 3 C a Etki Arom. halka sübst ları etkiyi 9 ve 10. konum sübstitüsyonu etkiyi Levojir izomer daha etkili 7. ve 8. C ler arasındaki C=C ve 6 daki H etki için gerekli değil. (Kaldırıldığında etki 10 kez ) H H N

19 Morfin ve Türevleri

22 Morfin ve Türevleri Kodein 7,8-Dihidro-4,5-epoksi-3-metoksi-17-metilmorfinan-6-ol Morfine göre analjezik etkisi daha azdır. Güçlü öksürük kesici etkisi vardır. Bağımlılık yapma oranı da daha düşüktür.

23 Morfin ve Türevlerinin Sentezi N N N (C 2 H 5 ) 2 S 4 ( C) 2 CH 2 H H H C C Etilmorfin M orfin Eroin X N N N 7-8 Red. ks. H H CH3 Kodein Dihidrokodein Hidrokodon

24 Morfin ve Türevlerinin Sentezi N N N T ebain H 2 2 H H H 3 + H Pd/C H 2 N N H HBr H H ksikodon ksimorfon

25 Morfinin Biyotransformasyonu H H Glü- N Faz-I NH Faz-II NH H Faz-II Faz-II H H ( % 1-5) ( % 3) Glu- H H (% 45) N Glü- ( % 5) N

26 ripavin Türevleri 7 numaralı karbona bağlı büyük hacimli gruplardan dolayı, reseptörle ilave bir bağ oluşturabilirler. Bundan dolayı daha güçlü ve uzatılmış etkiye sahiptirler.

27 Morfinan Türevleri Morfinanlar, morfin türevlerinden daha güçlü ve daha uzun etkilidirler. Fakat aynı zamanda daha toksik ve bağımlılık yapıcıdırlar.

28 Meperidin Türevleri N N H H C C 2 H 5 Morfin Meperidin Morfindeki B,C ve E halkalarının çıkması 4-fenilpiperidinleri verir. Meperidindeki piperidin çekirdeğinin 4. konumunun fenil ve ester gruplarıyla sübstitüe edilmesi etkiyi en yüksek noktaya çıkarırken 4-fenil grubunun hidrojen, alkil, aril ve heterosiklik gruplarla yer değiştirmesinin analjezik etkiyi düşürdüğü ortaya çıkmıştır. Bağımlılık ve solunum depresyonu gibi yan etkileri vardır.

29 Meperidin Türevleri

32 Meperidin Türevleri Difenoksilat ve loperamit antidiyareik amaçla kullanılır.

34 Meperidin Türevleri Meperidin Etil 1-metil-4-fenilpiperidin-4-karboksilat Sentezi; CH 2 CN + ClCH 2 CH 2 ClCH 2 CH 2 N NaNH 2 CN N C 2 H 5 H/ H 2 S 4 N CC 2 H 5

35 Meperidin Türevleri Fentanil N-Fenil-N-[1-(2-feniletil)-4- piperidinil]propiyonamit Sentezi; Fentanil morfinden 50 kat, Meperidin den de 500 kat daha etkili, yan etkisi daha az bir analjeziktir. Morfinden hızlı etki başlangıcına ve daha kısa etki süresine sahiptir. Derin sedasyona neden olur. Bağımlılık yapar.

36 Benzomorfan Türevleri Morfindeki C ve E halkalarının çıkarılmasıyla oluşturulmuş bileşiklerdir.

37 Metadon ve Türevleri Morfindeki analjezik aktiviteyi sağlayan özelliklerden biri piperidin halkasındaki gibi N atomunun halka içinde olmasıdır. N atomu taşıyan bu halka açılırsa aktivite düşer. Metadon grubu narkotik analjeziklerde bazik N atomu ile karbonil grubu arasında dipolar etkileşme ile pseudo bir halka yapısı oluşur. luşan bu pseudohalka morfindeki piperidin halkasıyla eşdeğer özellik gösterir ve aktiviteyi sağlar. N C 2 H 5 Metadon

38 Metadon ve Türevleri

41 Metadon ve Türevleri Metadon C N 6-(dimetilamino)-4,4-difenilheptan-3-on Sentezi; Metadon, ağız yoluyla alınan etkili bir analjeziktir ve morfinden daha uzun süreli etkiye sahiptir. Solunum depresyonu yapar. Öksürüğü baskılayıcı etkisi olan metadon, konstipasyon etkisine de sahiptir. CN + H ClCH2 CHN NaNH 2 CN CH2 CHN EtMgBr C C 2 H 5 NH CH 2 CHN CH 3 C 2 H 5 C H 2 CH 2 CHN CH 3

42 Endojen pioid Peptitler ve Sentetik Analogları 91 Amino asit uzunluğunda ve yağ metabolizmasını indükleyici, β-lipotropin yapısında vücutta fizyolojik önemi olan birkaç endojen opioid peptit tanımlanmıştır H 2 N-Glu-Leu-Ala-Gly-Ala-Pro-Pro-Glu-Pro-Ala-Arg-Asp-Pro-Glu-Ala Leu-Gly-Tyr-Glu-Leu-Glu-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Gly-Glu-Ala-Pro Val-Ala-Glu-Ala-Gln-Ala-Ala-Glu-Lys-Lys-Asp-Glu-Gly-Pro-Tyr Arg-Lys-Asp-Lys-Pro-Pro-Ser-Gly-Trp-Arg-Phe-His-Glu-M et-lys Tyr-Gly-Gly-Phe-M et-thr-ser-glu-lys-ser-gln-thr-pro-leu-val Gly-Lys-Lys-His-Ala-Asn-Lys-Val-Ile-Ala-Asn-Lys-Phe-Leu-Thr Gln-CH

43 Değişik Yapıdaki İlaçlar

46 Değişik Yapıdaki İlaçlar Tramadol 2-[(Dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)siklohekzanol Sentezi; M gbr + CH 2 N( ) 2 H CH 2 N( ) 2 H