Venöz Tromboembolizm Tan ve Tedavisinde Yenilikler

Transkript

1 Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(3): Derlemeler/Reviews Venöz Tromboembolizm Tan ve Tedavisinde Yenilikler Prof. Dr. Altay ŞAHİN Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, Göğüs Hastal klar Anabilim Dal, ANKARA Venöz tromboembolizm (VTE), genellikle ve hemen tamama yak n bacaklardakilerde olmak üzere venlerde gelişen trombüslerle, bunlardan kopan parçalar n pulmoner arter ve onun vasküler dallar nda yaratt ğ t kan kl k ve kan ak m ndaki kesintileri ifade etmektedir. Pulmoner tromboemboli (PTE), sadece pulmoner vasküler yataktaki bölümüdür. Bacak derin venlerindeki trombozlar derin ven trombozu (DVT) olarak adland r l r. PTE, çabuk veya ani gelişen ölüm nedenleri aras ndad r. Tan s zor bir hastal kt r. Örnek olarak, PTE ön tan s yla kaybedilen hastalar n otopsilerinde farkl nedenler saptanabilmesi verilebilir (1-3). Hastal ğ n sadece doğal seyri değil, tedavisi de ciddi mortalite ve morbiditeye neden olabilmektedir. Hastal k akut olduğu kadar, kroniktir. Yüksek oranda rekürrense sahiptir. Hastal ğ n önemli diğer komplikasyonlar, yaklaş k %4 dolaylar nda gelişebilen tromboembolik pulmoner hipertansiyon ve semptomatik DVT ye bağl yaklaş k %20-50 dolaylar nda gelişebilen postfilebitik sendromdur. Her iki komplikasyon ciddi morbidite, ilk komplikasyon ise ciddi mortalite nedenidir. The Diagnosis and Treatment of Venous Thromboembolism: An Update Anahtar Kelimeler: Venz tromboembolizm, derin ven trombozu Key Words: Venous thromboembolism, deep vein thrombosis EPİDEMİYOLOJİ Klinik olarak sessiz VTE nin hangi oranda tan nabildiği belirsizdir (4,5). Klinik olarak belirti ve bulgu verenlerin bir k sm na da tan konulamamaktad r (6). VTE daha çok ileri yaş hastal ğ d r. Yap lan çal şmalarda, ortalama 1/1000 dolaylar nda ve oldukça s k görülen hastal klar aras ndad r (7-13). Devam eden risk faktörlerinin katk s yla da VTE en çok 6-12 ay içinde %10-13 dolaylar nda rekürrens yapmaktad r. On bin yüz doksan sekiz hastan n 404 ünde tekrarlam şt r (14). RİSK FAKTÖRLERİ VTE nin çok büyük oranda bacak proksimal derin venlerinden kaynakland ğ bilinmektedir. Bu durumda bacak venlerinde staz yaratan, ak m yavaşlatabilecek nedenlerin tamam DVT için risktir. Bu risk faktörleri Tablo 1 de verilmiştir. Bu risk faktörleri VTE tan s düşünülen hastalarda mutlaka sorgulanmal d r (15,16). Obezite ve sürekli oturularak bacaklar hareket ettirmeden yap lan işler, uzam ş seyahat, k sa hastal klar, minör cerrahi ve zedelenme gibi minör nedenlerin tromboz riskini üç kat artt rd ğ saptan yorsa yukar daki risk faktörlerinin önemi daha iyi anlaş labilir (17,18). Hiperkoagülabilite yaratan kal tsal nedenler; protein C, protein S ve antitrombin III (ATIII) eksiklikleri ilk bulunanlard r. Bunlar n VTE lilerdeki görülme oran toplam %5-15 dolaylar ndad r (19). Genetik olarak sistationin beta-sentaz ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) eksikliklerinde, kronik renal 111

2 Şahin A Tablo 1. Venöz tromboembolizmin risk faktörleri. A. Cerrahi girişimler Özellikle kalça ve diz protezi Uygulanan anestezi süresi ile risk paraleldir ( 1 saat) B. İmmobilizasyon nedenleri Yatağa bağımlılık yaratan hastalıklar (örneğin; miyokard infarktüsü gibi) Hareketleri engelleyen hastalıklar (örneğin; paraplejiler, inmeler gibi) C. Kardiyorespiratuar hastalıklar (venöz staz ve yatağa bağımlılıkla) D. Kırıklar, yanıklar E. Yoğun bakımda yatma F. İleri yaş ( 50, hatta 60) G. Obezite, minör cerrahi, travmalar H. Çeşitli nedenlerle üç gün ve daha uzun yatakta kalma, sabit ve oturarak çalışma, altı saati geçen seyahatler yetmezlik, hipotiroidizm, malign hastal klar ve özellikle folat, vitamin B 12 ve B 6 yetmezliğinde hiperhomosisteinemi görülür. Bu durumun, arteryel ve venöz tromboz riskini hangi oranda yükselttiği belli değildir. VTE de riskin yaklaş k 2.5 kat artt ğ belirtilmektedir (20,21). Faktör V geni nükleotid 1691 y - l nda guaninin yerine adenine geçerek, FV protein rezidü 506 da arginin glutaminle (Arg506Gln) yer değiştirdiği için, aktive protein C (APC) ye rezistans gelişir. Heterozigot veya homozigot olarak değişen oranlarda, en s k görülen kal tsal trombofili nedenidir. Sağl kl insanlar n yaklaş k %5 inde, VTE lilerin yaklaş k %20 sinde pozitiftir. Nükleotid da guanin yerine adenine geçerek (G20210A) heterozigot veya homozigot protrombin nokta mutasyonuna neden olur. Bu kal tsal trombofili nedeni sağl kl insanlarda yaklaş k %3, VTE lilerde yaklaş k %7 dolaylar ndad r. VTE lilerde sebebi net olarak anlaş lmam ş olarak faktör VIII seviyeleri yüksek bulunmaktad r (22-26). Antifosfolipid antikor sendromu (APLS), sistemik lupusta olduğu gibi altta bulunan bir hastal kla veya primer olarak bulunabilir. Koagülasyon testlerini bozduklar ndan (lupus antikoagülan) bu testlerle veya immünolojik olarak uygulanan testlerle (antikardiyolipin antikorlar gibi) saptanabilirler. Trombozlularda görülme oranlar n n fazla olduğu belirtilmesine karş n gerçek oran konusu net olarak belli değildir (27-29). Tromboz için antikor titresinin yüksekliği önemlidir. Hiperhomosisteinemi, faktör VIII yüksekliği ve APLS yan nda kanserler, gebelik, özellikle postpartum periyod ve hormon replasman tedavisi alanlar kazan lm ş hiperkoagülabilite nedenleridir. VTE geçiren her hastada trombofili araşt rmaya gerek yoktur. Genç yaşlarda, özellikle 40 yaş alt nda veya tekrarlayan VTE lilerde, aile öyküsü olanlarda, risk faktörü saptanamayanlarda, birden fazla düşük ve/veya ölü doğum yapanlarda ve beklenmeyen alanlarda tromboz gelişenlerde araşt r lmal d r. KLİNİK TABLO VTE nin klinik tablosu tan ya ulaşmada spesifik değildir. DVT lerin yar s, hatta daha fazlas sessizdir. Küçük damarlarda yerleşen PTE ler plöritik göğüs ağr s d ş nda belirti ve fizik bulgu vermez. Sessiz veya çok hafif klinik tablo ile seyreden VTE ler bu nedenle tan nmaz. Klinik belirti ve bulgular kardiyorespiratuar hastal klardakilerle benzerlik gösterir. Altta kardiyorespiratuar hastal ğ olanlarda klinik tablo ile VTE karar daha da zorlaş r (30-33). Tablo 2 de VTE nin belirtileri, Tablo 3 te bulgular görülmektedir. Tablo 2. Venöz tromboembolizmin belirtileri. PTE Nefes darlığı Göğüs ağrısı Öksürük Hemoptizi Sıkıntı hissi Çarpıntı Hışıltılı soluk Terleme Siyanoz Senkop DVT Bacak derin venleri trasesinde hassasiyet ve/veya ağrı Semptomatik bacakta şişlik, gode bırakabilir Kollateral süperfasiyal venlerde variköz olmayan genişleme PTE: Pulmoner tromboemboli, DVT: Derin ven trombozu. Tablo 3. Venöz tromboembolizmin bulgular. PTE Takipne 20/dakika Taşikardi 100/dakika Ateş Lokalize fizik bulgular Raller (crackles) Plevral frotman DVT PTE: Pulmoner tromboemboli, DVT: Derin ven trombozu. Semptomatik bacakta şişlik ( diğer taraf) Semptomatik bacakta hassasiyet 112

3 Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(3): Belirtiler ve bulgular VTE nin doğal seyri nedeniyle akut olarak gelişir. Bu durum, tekrarlayan kronik VTE için de geçerlidir. Hastalarda genellikle nefes darl ğ, nonplöritik göğüs ağr s, takipne en s k bulunan belirtilerdir. Öksürük, çarp nt, terleme, s k nt hissi ve h ş lt l soluk bunlara eşlik edebilir. Bir veya fazlas n n ani ortaya ç kmas ve bu belirtileri aç klayabilecek başka neden olmamas önemlidir. Masif PTE de tablo genellikle ağ r seyreder. Siyanoz, senkop, kan bas nc nda düşme görülür. Bu tablo miyokard infarktüsü, disekan aort anevrizmas ndan ayr lmal d r. Bu ayr m laboratuvar testleri ile kolayl kla yap labilir. PTE nin en s k rastlanan belirtileri, plöritik karakterde göğüs ağr s ve nefes darl ğ ile istirahatte takipnedir. Bu belirtiler başka bir hastal kla aç klanam yorsa PTE olas l ğ yüksektir, hemoptizinin bunlara eklenmesi olas l ğ daha da yükseltir (34). Kronik obstrüktif akciğer hastal ğ (KOAH) n n diğer nedenlere bağl akut gelişen alevlenmeleri tabloyu kar şt rabilir. Ancak bacaklarda tek tarafl DVT ile uyumlu belirti ve bulgular, klinik tablonun ani olarak ağ rlaşmas ve immobilizasyon gibi risk faktörlerinin varl ğ VTE olas l ğ n artt r r. VTE TANISI ve AYIRICI TANI İÇİN KULLANILAN TESTLER S k kullan lan hemoglobin, hematokrit, platelet, beyaz küre, periferik yayma gibi kan tetkikleri ile elektrokardiyografi (EKG), akciğer grafisi, arter kan gazlar (AKG) gibi laboratuvar yöntemleri daha çok ay r c tan da yard mc olmaktad r. EKG anormallikleri s kt r, ancak nonspesifiktir. PTE sağ kalpte zorlanma yaratabilecek boyutta olduğu zaman buna ait anormallikler, aks değişikliği, taşikardi, aritmiler, SI, QIII ve TIII paterni saptanabilir. AKG lerde pulmoner vasküler yataktaki kesintiyle orant l sağdan-sola şant n neden olduğu hipoksemi, alveoler-arteryel PO 2 gradientinde art ş ve alveoler hiperventilasyona bağl hipokapni gözlenebilir. Her iki testin normal olmas tan y ekarte ettirmez. Akciğer grafisinde genellikle normal ve/veya s kl kla nonspesifik anormallikler vard r. S k bulunabilen anormallikler diyafragmada yükselme, lineer atelektaziler, az miktarda plevral efüzyon ve fokal infiltrasyondur. Tepesi hilusa bakan üçgen şeklindeki opasite, pulmoner arterlerde kesinti, hipovasküler alan nadir ve/veya kontrol akciğer grafisi olmadan saptanabilmesi güçtür. Ventilasyon/Perfüzyon (V/Q) İzotop Sintigrafisi Pulmoner perfüzyonun ve ventilasyonun dağ l m ve anormallikleri, sintigrafi ile gösterilebilir. Pulmoner perfüzyon ve ventilasyon sintigrafileri, tekniği yeterli akciğer grafisi varl ğ nda daha iyi yorumlanabilir. Anormal akciğer grafisi varl ğ nda kalp yetmezliği, obstrüktif hava yolu hastal klar, eski PTE ve pulmoner fibrozis varl ğ nda sintigrafilerin yorumlamas zorlaşmaktad r. V/Q sintigrafileri, PTE yönünden yüksek, orta ve düşük olas l kl olarak yorumlanmaktad r. Yüksek olas l kl ve normal sintigrafiler tan ya yard mc d r. Ancak düşük ve orta olas l klar tan ya yard mc olmamaktad r. Düşük ve orta olas l k bulunma oranlar yüksektir. (35-38). Pulmoner Anjiyografi PTE tan s nda alt n standart olarak tan mlanan pulmoner anjiyografi son y llarda yerini daha az invaziv, uygulanabilme olas l ğ çok daha yüksek ve kolay olan helikal bilgisayarl tomografi (BT) ye terketmektedir (39,40). Helikal Bilgisayarl Toraks Tomografisi ve Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) H zl, kolay ulaş labilir noninvaziv bir yöntemdir. İşlemin, emboli protokolleriyle helikal BT de uygulanmas gerekir. Multidedektörlü BT lerin kullan ma girmesiyle subsegmental pulmoner damarlardaki trombüslerin görüntülerini daha iyi değerlendirebileceği düşünülmektedir. Bu şekilde pulmoner anjiyografinin gerçek bir alternatifi haline gelebilir. Helikal BT nin temel sorunlar, subsegmental embolileri değerlendirmedeki yetersizliği ve kontras madde kullan m n engelleyen durumlard r. Subsegmental emboliler d ş nda, V/Q sintigrafileri ile karş laşt r labilir sensitivite ve spesifisiteye sahiptir (41-47). Helikal BT ile toraks n tamam ince kesitlerle tarand ğ ndan, PTE için olduğu kadar özellikle anormal akciğer grafisi bulunanlarda olmak üzere, diğer hastal klar n ay r c tan s na da yard mc olur. BT ile çekim s ras nda bacak derin venleri de görüntülenebilmektedir. MRG yavaş ve pahal olmas, günümüzde kullan lan cihazlarla yap - lan uygulamalarda helikal BT ye üstün olmamas ile tercih edilen bir yöntem değildir. Teknolojik gelişmelerle sorunlar giderildiğinde helikal BT ye tercih edilebilecek konuma geçebilir. Ekokardiyografi (EKO) Özellikle masif emboliye bağl senkop geçiren hipotansif hastalarda yatak baş nda uygulanabilecek bir yöntemdir. Transtorasik ve transözefageal olarak uygulanabilir. Transözefageal yöntem daima tercih edilmelidir. Vena kava inferiorun kollapsibilitesi, ana pulmoner arterle, sağ ventrikül içindeki trombüsler, ventrikül diskinezileri, aort anevrizmas ve diseksiyonu gibi anormallikler transözefageal EKO ile da- 113

4 Şahin A ha iyi gösterilebilir. Hemodinamik bozukluk yaratan PTE tan s na olduğu kadar, ay r c tan da yer alan kardiyak hastal klar n tan s na da yard mc d r. Kullan m n n artmas ile sağ kalp boşluklar nda yerleşen trombüslerin s kl ğ ve bunlara tedavi yaklaş m yönünden faydal bilgiler elde edilebilecektir (48-50). Hatta kan bas nc normal olanlarda bile erken ve alt hafta gibi geç dönemde tekrarlanan EKO nun sağ ventrikül disfonksiyonu ve pulmoner hipertansiyonu saptayabildiği, böylece prognoz ve profilaksi aç s ndan değerli olduğu ileri sürülmektedir (51,52). DVT TANISI Gerek bald r gerekse proksimal derin venlerde gelişen trombüsleri saptamak için çeşitli yöntemler bulunmaktad r. Bunlar kullan m günümüzde azalan Impedance Plethysmography (IPG) ile I125 fibrinojenle bacak sintigrafisi, Doppler veya renkli Doppler, kontrast venografi, Compression Ultrasaund (CUS), helikal BT ve MRG dir. İzotopla bacak sintigrafisi ve kontrast venografi çeşitli nedenlerle tercih edilmemektedir. Helikal BT ile DVT görüntülemesi, PTE için yap lan uygulama protokolüne yeni dahil olmuştur. Uygulamas kolay, yayg n kullan lan yöntem duplex real-time CUS dir. Doppler veya renkli Dopplerin buna üstünlüğü yoktur (53). Duplex real-time CUS nin sensitivitesi yaklaş k %50-60 dolaylar ndad r (54,55). VTE TANISINDA YENİ TESTLER D-dimer Koagülasyon sonu fibrin y k m ürünlerinden D-dimerin kandaki seviyesinin VTE tan s ndaki değerini araşt ran birçok yay n bulunmaktad r (56-58). Bu test tan y desteklemekten çok, klinik olas l k düşük ve risk faktörü bulunmayanlarda ekarte etme yönünden daha değerli gibi görünmektedir. Klinik olarak orta ve düşük olas l k grubuna giren hastalarda 0.5 µg n alt ndaki değerler pratik olarak VTE tan s - n ekarte ettirmektedir (59). Kardiyak Troponin Troponin I ve troponin T kalp kas n n kontraksiyonunda fonksiyon görür. Miyokard hasar nda kana geçer. PTE ye bağl sağ ventrikül disfonksiyonunda hatta prognozun belirlenmesinde troponin seviyelerinin kanda yükselmesinin anlaml olabileceğini gösteren çal şmalar bulunmaktad r (60,61). Sağ ventrikül disfonksiyonunun gösterilmesinde brain natriuretic factor de yararl d r. VTE TANISI Laboratuvar testlerinden önce koagülopatiler d ş nda kalan, yukar da ad geçen risk faktörlerinin varl ğ, klinik belirti ve bulgular ile tan olas l ğ değerlendirilmelidir. Çal şmalarda değişik klinik tan olas l klar kullan lm şt r. VTE risk faktörleri, belirti ve bulgular alternatif tan olas l ğ, AKG ler akciğer grafisi bulgular dikkate al narak risk yüksek olas l kta %80-100, orta olas l kta %21-79, düşük olas l kta %0-20 olarak değerlendirilebilir (62). Sonuçta düşük olas l klarda %3.4, orta olas l klarda %20.4, yüksek olas l klarda %65, hatta daha yüksek oranlarda doğru PTE tan s konulabilmektedir (35,63,64). Risk faktörleri, klinik belirti ve bulgular, diğer hastal klar n ekarte edilmesine yönelik basit laboratuvar testleri ile tan olas l ğ yükseltilerek tan maliyeti düşürülmeye çal ş lmaktad r (65-68). Klinik olas l ğ saptamak için; A. Venöz staza neden olan risk faktörlerinin varl ğ, B. Klinik tablonun VTE ile uyumlu, ama aç klanabilecek olas başka bir tan n n bulunmamas, C. Klinik tabloyu aç klamada yard mc rutin testlerden akciğer grafisi, tam kan say m, EKG ve bak lm şsa PAO 2 -PaO 2 gradientinin başka bir hastal k olas l ğ n desteklememesi dikkate al nmal d r. B ve C birlikte değerlendirilmelidir. Bu değerlendirmeler sonucu; A + (B + C) yüksek olas l k, A veya (B + C) den birinin bulunmas orta olas l k, hiçbirinin bulunmamas ise düşük olas l kt r. Bu değerlendirme ile tan için basit bir algoritma kullan labilir. Orta ve düşük olas l klarda D-dimer bak lmal d r. Negatifse başka tan ya yönelinmelidir. Sadece orta olas l k durumunda hastan n değerlendirilmesine göre tan girişimleri yüksek olas l klardaki gibi yap labilir. D-dimer pozitif sonuçlar n etkileyebilecek akciğer grafisinde PTE d ş olabilecek anormal bulgular ve/veya klinik hastal k bulunmayanlarda önce perfüzyon, gerekenlerde ventilasyon sintigrafisi yapt r lmal d r. Düşük olas l klarda ek araşt rmaya gerek yoktur. Orta olas l klarda klinik değerlendirme ile vasküler görüntüleme (toraks BT, CUS gibi) yöntemleri kullan lmal d r. Yüksek olas l k durumunda ilk doz yaklaş k 5000 U unfraksiyone heparin (UFH) intravenöz (IV) verildikten sonra D- dimer pozitif olanlardaki algoritma izlenmelidir. Klinik olarak DVT düşünülenlerde ve VTE düşünülüp yukar daki algoritmalardan sonuç al namayanlarda CUS yap lmal d r. Klinik tablosu sağ ventrikül disfonksiyonu ve/veya koroner arter hastal ğ ile uyumlu olanlarda kardiyak troponin ve BNP bakma, tercihan transözefageal olmak üzere EKO uygun ve gerekli yöntemlerdir. Tan için Şekil 1 deki algoritma kullan labilir. 114

5 Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(3): Klinik olas l k Düşük Orta Yüksek Rapid D-dimer Negatif Pozitif + CXR Normal Pozitif + CXR Anormal Sintigrafi V/Q Normal Yüksek olas l k Tan sal değil Helikal BT Pozitif Negatif Tedavi verme Tedavi ver Tedavi verme Şekil 1. Tan için basit algoritma. TEDAVİ VTE tedavisi antikoagülan ajanlarla, trombolitik ajanlarla ve diğer yöntemlerle yap labilir. Antikoagülan Tedavi En yayg n kullan lan ve kullan lmakta olan ilaç UFH dir ama ortalama molekül ağ rl ğ nda D-glukozamin ve üronik asidin yapt ğ glukozaminoglikan zincirinden oluşmaktad r. Antikoagülan etkinin çoğu ATIII e yüksek afinite gösteren pentasakkaridlerden kaynaklan r. Molekülde bulunan pentasakkarid say s ile ATIII üzerinde antikoagülan etki aras nda paralellik bulunmaktad r. Daha zay f olan diğer etki mekanizmas faktör Xa (FXa) n n koagülan etkisinin inhibisyonudur. UFH Tissue Factor Pathway Inhibitor üzerinden faktör VIIa ve FXa n n koagülan etkilerini inhibe ederek de etkili olabilir (69). UFH-ATIII kompleksi fibrine bağlanm ş trombini ve fosfolipid yüzeye bağlanm ş FXa y bloke edemez. Ancak bağland ğ plazma proteinlerine, platelet faktör IV (PFIV) ve Von Willebrand faktörüne bağland ğ oranda etkisini kaybeder. UFH sadece parenteral yoldan kullan labilir. Formülüne gastrointestinal yoldan absorpsiyonunu sağlayacak N-[8(-2-hidroxybenzoyl) amino] caprylate (SNAC) eklenmesinin başar l olduğu rapor edilmiştir (70). UFH ye bağl baz komplikasyonlar gelişebilir. Bunlar Tablo 4 te özetlenmiştir. Heparin rezistans Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) n artmamas, 24 saatte U dan fazla UFH gereksinimiyle anlaş labilir. ATIII yetmez- Tablo 4. Unfraksiyone heparin komplikasyonlar. Heparin rezistansı Heparine bağlı trombositopeni [Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT)] Deri döküntüleri Osteoporoz Kanamalar Hipersensitivite reaksiyonları (ürtiker, rinit, bronş astımı, anjiyonörotik ödem, ateş, titreme, fenalık hissi, taşikardi, takipne, siyanoz ve şok) 115

6 Şahin A liği, UFH bağlayan proteinler, faktör VIII, fibrinojen ve PFIV te artma bunda sorumlu olabilir (71,72). Kanama komplikasyonu, majör %0-7, fatal %0-2 dolaylar ndad r (73,74). Heparine bağl trombositopeni için kriterler; bazal platelet say s n n yar dan veya mm 3 ten ve bu değerlerden daha fazla düşmesidir. İmmün heparine bağl trombositopeni [Heparin Induced Thrombocytopenia (HIT)] te, heparin ve IgG antikor kompleksi, plateletlerde FcIIa reseptörleri PFIV le interaksiyona girerek, prokoagülanlar, endotelden doku faktörünün aç ğa ç kmas na neden olurlar. Tabloda, trombositopeni ile trombozlar n gelişimi birlikte görülebilir. Görülme s kl ğ %1 den azd r (75-78). HIT geliştiği zaman alternatif kullan labilecek ajanlar; danaparoid sodyum ve sülükten elde edilen hirudinin rekombinant formu lepirudindir. Warfarin ve düşük moleküler ağ rl kl heparin [Low Moleculate Weight Heparin (LMWH)] kullan lmamal d r. Günümüzde UFH beş günlük tedavisinin, 10 günlük kadar etkin olduğu kan tlanm şt r (75,76,79). K sa süreli yeni kullan m şemas ndan dolay UFH ye bağl komplikasyonlarda azalma olmas beklenir. Aktif kanamalarda, yak n zamanda kanamaya bağl inmelerde kesin, gastrointestinal, solunum ve genitoüriner sistemlerde masif kanama öyküsü olanlarda UFH kullan m na göreceli kontrendikasyon vard r. UFH nin neden olduğu masif kanamalarda, protamin sülfat kullan labilir. Kanama oran risk durumuna göre %1-10 aras nda değişmektedir (80). Düşük Moleküler Ağ rl kl Heparinler (LMWH) UFH den kimyasal veya enzimatik depolarizasyonla elde edilmektedir. Plazma proteinlerine, makrofaj ve endotel hücrelerine, plateletlere, osteoblastlara bağlanmalar UFH den daha azd r. Renal yoldan at l r. Bu nedenlerle doz-yan t ilişkisi ve etki süreleri daha doğru tahmin edilebilir. UFH gibi doz monitörizasyonu yoktur. Anti-Xa/anti-IIa oran UFH de yaklaş k 1, LMWH de 2-4 aras ndad r. LMWH lerin, nadroparin kalsiyum [fraksiparin, fraksodi doz subkütanöz (SC) 86 anti-xa IU/kg/12 saat veya SC 171 anti-xa IU/kg/24 saat], enoksaparin sodyum (clexan doz SC 1 mg/kg/12 saat veya SC 1.5 mg/kg/24 saat), dalteparin sodyum (fragmin doz SC 200 anti-xa IU/kg/24 saat), tinzaparin sodyum (SC 175 anti-xa IU/kg/24 saat, reviparin, ardeparin, parnaparin gibi çeşitli formlar ülkemiz ve dünyan n çeşitli bölgelerinde ruhsat alm ş bulunmaktad r. Yukar da belirtilen özellikleri ve yap lan randomize kontrollü çal şmalarda LMWH nin en az UFH kadar etkili olduğu, komplikasyonlar n n göreceli olarak daha düşük bulunduğu anlaş lmaktad r. Bu nedenlerle IV UFH yerine SC yolu ile güvenli bir şekilde kullan labilir (75,81-85). UFH nin öncelikle tercih edilmesi gerektiğini ileri süren görüşler de vard r (86). Oral Antikoagülanlar Oral antikoagülanlardan yayg n kullan lanlar kumarin türevleridir. En yayg n kullan lan ve bilineni warfarindir. Vitamin K antagonistidir. Vitamin K bağ ml koagülasyon faktörleri II, VII, IX, X ile protein C ve protein S sentezlerini inhibe eder. Bu şekilde antikoagülan etki gösterir. Varfarinin antikoagülan etkisi doza bağ ml olarak iki-yedi gün içinde gerçekleşir. İnternasyonel normalize edilmiş oran [International Normalized Ratio (INR)] n 2-3 aras nda gerçekleştiren warfarin dozu yeterli profilaktik antikoagülasyon sağlar. INR değerinin artmas yla antikoagülan etki paralel seyreder. Günlük 5 mg l k dozla INR nin 2 nin üzerine en az iki gün süreyle ç kmas dört-beş günü almaktad r. INR değeri baz hastalarda değişkenlik gösterebilir. Nedenleri test yetersizliği, diyette vitamin K miktar, vitamin K ve varfarinin absorpsiyonunda değişiklik ile varfarinin karaciğer hastal klar ve birlikte kullan lan ilaçlardan metabolizmas n n çok kolay etkilenebilmesidir. En önemli yan etki, kanamalard r. Önceden kanama öyküsü olanlarda, hipertansiyonlularda, ileri yaşlarda, renal yetmezliği bulunanlarda ve kanamaya risk oluşturabilecek hastal klarda dikkatli olunmal d r. Etkili antikoagülan etkiyi gösteren INR değerinin yüksekliği ve kullan m süresi ile kanamalar paraleldir. Kanama oran yaklaş k %3 dolaylar ndad r. Şart olmamakla birlikte, protein C ve protein S eksikliğinde deri nekrozlar görülebilir (87,88). Geliştirilen Yeni Antikoagülanlar Koagülasyonun başlang ç dönemine etkili olabilecek Tissue Factor Pathway Inhibitors (TFPI), Nematode Anticoagulant Protein (NAPc2) (89,90). Tissue Factor Inhibitors, trombinin oluşma dönemine etkili olan pentasakkarid, doğrudan trombini inaktive eden, hirudo medicinalis ten elde edilen hirudin ve rekombinant formu lepirudin ile oral yoldan etkili melagatran ve onun gastrointestinal sistem (GİS) den iyi absorbe olan biyotransformasyonla melagatrana dönen formu, H-376/95 ksimelagatran yeni antikoagülanlardan baz lar d r. Sonuncular direkt trombin inhibitörleridir. Bunlara yenileri eklenecektir (91). Yeni antikoagülanlar n güvenirlikleri antidotlar, k saca farmakoekonomileri için randomize kontrollü çal şmalara gerek vard r. 116

7 Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(3): Örnek Tedavi Yaklaş mlar VTE olas l ğ durumunda önce APTT, protrombin zaman (PT) ve tam kan say m yapt r lmal d r. Olas l k derecesine göre 5000 IU UFH IV verilmelidir. Kesin VTE durumunda tedavi amac yla kullan - labilecek LMWH ler; Enoksaparin sodyum 1 mg/kg/12 saat SC veya 1.5 mg/kg/24 saat SC (günlük doz 180 mg geçmemelidir) veya Nadroparin kalsiyum 86 anti-xa IU/kg/12 saat SC veya Dalteparin sodyum 200 anti-xa IU/kg/24 saat SC (günlük doz IU yu geçmemelidir) veya Tinzaparin sodyum 175 anti-xa IU/kg/24 saat SC şeklinde olabilir. Normal vital bulgular, düşük kanama riski, normal renal fonksiyonu olan ve uygulamada sorunu bulunmayan, kanama ve tekrarlayan VTE durumunda uygun tedavi merkezlerine kolay ulaşabilecek, uyumlu stabil VTE li hastalara ayaktan bu tedaviler verilebilir. Tan s kesinleştirilen ve yat r larak UFH verilecek hastalarda; Tekrar 80 IU/kg IV UFH bolus verilmelidir. Devaml infüzyon şeklinde verilecek doz 18 IU/kg/saat şeklindedir. Alt saat sonra APTT ye bak lmal d r. APTT x normal seviyesinde tutulmal d r. Tedavi başlamadan öncekine ek olarak 3., 4. ve 5. günlerde trombosit say s na bak lmal d r. Gerekli olanlarda ilk günden 5 mg/gün dozunda warfarin sodyum başlanmal d r. INR değeri üst üste iki gün 2 nin üstüne ç kt ğ nda (UFH nin dördüncü veya beşinci gününde olabilir) UFH kesilmelidir. Beş günlük tedavi 10 gün uygulanan kadar etkilidir. INR değeri ideal olarak 2.5 (2-3 aras nda) tutulacak dozda varfarine devam edilmelidir. Hasta kilosuna dayal UFH dozunun APTT ile takibi; APTT < 35 (1.2 x normal) (tekrar 80 IU/kg UFH bolus ve doz 4 IU/kg/saat artt r l r), APTT ( x normal) (tekrar 40 IU/kg UFH bolus ve doz 2 IU/kg/saat artt r l r), APTT ( x normal) (doz değişikliğine gerek yoktur), APTT ( x normal) (doz 2 IU/kg/saat azalt lmal d r), APTT > 90 (> 3.0 x normal) (UFH infüzyonu bir saat kesilmeli, sonra doz 3 IU/kg/saat azalt lmal d r). Her doz değişikliği ve bolustan alt saat sonra APTT ye bak lmal d r. SC UFH uygulamalarda doz 250 IU/kg/12 saattir. APTT ye alt -sekiz saat sonra bak lmal d r (92). Oral antikoagülan tedavi alanlar n takibinde; INR değeri 5 ten büyük: a. Kanama riski yüksek hastalarda, b. Acil cerrahi bir işlem gerekiyorsa, warfarin kesilir. Oral yoldan 1-4 mg vitamin K1 verilmelidir. Yirmi dört saat sonra INR yüksekliği devam ediyorsa 1-2 mg vitamin K1 tekrarlanmal d r. INR değeri 9 dan büyük: a. Ciddi kanama yoksa, warfarin kesilir, oral vitamin K1 3-5 mg verilir. Yirmi dört-k rk sekiz saatte INR düşmezse tekrarlan r. b. Ciddi kanama varsa, warfarin kesilir. IV yoldan 10 mg vitamin K1 yap l r. Taze plazma veya protrombin kompleks konsantresi verilir. Vitamin K1 enjeksiyonu 12 saat arayla tekrarlanabilir. c. Hayat tehdit eden kanamalarda, warfarin kesilir. Protrombin kompleks konsantresi verilir. IV yoldan 10 mg vitamin K1 yap l r ve gerektikçe tekrarlan r. Düşük ve/veya orta VTE olas l k riski yaratan cerrahi: Warfarin dört gün önceden kesilir. INR nin normale dönmesi beklenir. Duruma göre LMWH veya UFH profilaksisi ile cerrahi işlem uygulanabilir. Yüksek VTE olas l k riski yaratan cerrahi: Warfarin dört gün önceden kesilir. INR iki gün normale gelmelidir. LMWH veya UFH profilaksisi verilmelidir. Düşük kanama riski bulunan hastalarda, warfarin dozu azalt larak, INR x normal seviyesinde cerrahi uygulanabilir. Postoperatif dönemde eski seviyeye ç kart l r. Dental prosedürlerde kanama riski yüksek olanlarda warfarin kesilir. Riskin yüksek olmad ğ durumlarda kesilmesine gerek yoktur. Uygulanan işlemde kanamalarda duruma göre lokal kanama kontrolüne yönelik prosedürlere ek olarak epsilon aminokaproik asit verilebilir. Gebelerde VTE riski: Önceden VTE geçirmemiş, ama trombofilililer, iki kez veya tek idiyopatik VTE geçirenler, tek VTE öyküsüyle trombofilisi bulunan- 117

8 Şahin A lar, profilaktik UFH veya tercihan LMWH ile antikoagülasyon almal d r. Örneğin; son iki hafta içinde DVT varl ğ gibi yüksek risk taş yanlarda, doğumdan dört-alt saat önce antikoagülasyon kesilir. Doğum sonras tekrar başlanarak VTE yoksa en az alt hafta, varsa en az üç ay antikoagülasyon uygulan r. Üç veya daha fazla düşük yapanlarda, antifosfolipid sendromu ve/veya trombofili aranmal d r. Bu durum şiddetli ve tekrarlayan preeklampsi, intrauterin büyümede s n rlanma, aç klanamayan intrauterin ölümlerde de geçerlidir. Bunlara LMWH profilaksisi uygulanabilir. Homozigot MTHFR C677T varsa gebeliğin baş ndan folik asit verilmelidir. Trombolitik Tedavi Antikoagülan tedavi trombozun gelişmesini engellerken, trombolitik tedavi trombozun erimesine yöneliktir. Gelişen p ht n n eritilmesiyle teorik olarak emboli riski ortadan kalkacak, hemodinamik bozukluk düzelecektir. Hipotetik olarak gelişen trombozlar, trombolitik ajanlarla tedavi edilmelidir karar doğru yaklaş m gibi düşünülebilir. Ancak, çeşitli nedenler ve küçük embolilerde uzun dönem takipleri ile her iki tedavi aras nda anlaml fark bulunmad ğ ileri sürülmüştür (93,94). Net bir s n r olmamakla beraber, klinik olarak genel durumu VTE nedeniyle bozulmuş, hipotansif, EKO da pulmoner hipertansiyonu-sağ ventrikül disfonksiyonu, EKG de sağ ventrikül zorlanmas, koroner arter hastal ğ olmadan kardiyak troponin seviyesi yüksekliği bulunanlarda trombolitik tedavi tercih edilebilir. Trombolitik tedavinin endikasyonu akut gelişen kor pulmonaleye bağl kan bas nc nda düşme ile ortaya ç kan hemodinamik bozukluktur. Transözefageal EKO yapmadan sağ ventrikül fonksiyonlar için sağl kl bilgi elde etmek zordur. Trombolitik tedavi, özellikle akut dönemde ve bir haftaya kadar etkili olabilmekle beraber, 14 güne kadar kullan labilir (95). Trombozun yaş artt kça organize olacağ, litik tedaviye dirençli hale geleceği unutulmamal d r. Trombolitik tedavi için kontrendikasyonlar; aktif kanama varl ğ, beyin kanama öyküsü, son bir hafta içinde geçirilen cerrahi girişim, son en az üç hafta veya bir ay içinde geçirilen beyin ve göz ameliyatlar, minimas 120 mmhg, maksimas 180 mmhg n n üzerinde hipertansiyon, önceden kanama öyküsü ile kanamaya risk oluşturan hastal klar ve/veya nedenlerin bulunmas d r. Bunlar n bir k sm görecelidir. İleri yaşlarda kanama riski artmaktad r. Kanama riski yaklaş k %14 dolaylar ndad r (96,97). Kullan lan trombolitik ajanlardan streptokinaz için allerjik reaksiyonlar gelişebilir. Bu amaçla streptokinaz tedavisi kortikosteroidlerle birlikte yap labilir. Ajanlar n direkt olarak trombozun üzerine verilmesiyle periferik venlerden uygulanmas aras nda fark yoktur. Trombolitik tedavilerde standart doz ve süreler için randomize kontrollü klinik çal şmalar n yeterli olduğu söylenemez. Tablo 5 te trombolitik tedavide kullan labilecek ajanlar n isim ve dozlar görülmektedir. Embolektomi Embolektomi için, trombozu bulunduğu yerde direkt olarak göstermek gerekir. Hasta hipotansif, hatta şokta olmal d r. Trombolitik tedaviye ciddi kontrendikasyon bulunmal d r. İşlem, kateterle doğrudan veya cerrahi olarak damar n aç l p trombüsün ç kart lmas d r. Kateterle mekanik parçalama yöntemleri kullan lmas da rapor edilmiştir (98). Tekrarlayan ve antikoagülan tedaviye yan t vermeyen veya antikoagülan tedavinin kontrendike olduğu DVT lilerin vena kava inferiorlar na filtre tak labileceği söylenmektedir. Burada temel amaç, fatal PTE leri önlemektir. Akut dönemde mortaliteyi bu yöntemle gösterebilecek randomize kontrollü klinik çal şma yap lmas zordur. Geç dönemde filtrenin kendisi sürekli venöz staz yaratacakt r. Kontrollü bir çal şmada, ilk gelişen VTE sonras erken ve geç yaşam süresine bir katk s n n bulunmad - ğ gösterilmiştir (99). Geç dönem sak ncalar nedeniyle son zamanlarda geçici filtre uygulamalar yap lmaktad r. Profilaksi Akut dönem sonras profilaksi amac yla antikoagülan tedavinin rekürrensi azaltt ğ bilinmektedir. Pro- Tablo 5. Trombolitik tedavi. Verilecek ilaç Başlangıç dozu İdame dozu Streptokinaz U/20 dakikada U/saat 24 saat süreyle Ürokinaz 4400 IU/kg/10 dakikada 4400 IU/saat 12 saat rtpa 100 mg/2 saatte rtpa = Recombinant Tissue Plasminogen Activator. 118

9 Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(3): filaktik antikoagülasyonun uzamas ile maliyet ve kanama oran nda art ş görülmektedir. Profilaksi süreleri şartlara göre değişmektedir. Trombofili d ş nda geçici immobilizasyon riskiyle gelişen VTE de süre üç-alt ayd r. Geçici risk ve trombofili varl ğ nda veya immobilizasyon olmadan-idiyopatik gelişenlerde 6-12 ay, idiyopatik ve rekürrens durumunda 12 ayhayat boyudur. Semptomatik bald r ven trombozunda ise yaklaş k 6-12 haftad r. Özellikle trombofilisi bulunanlarda olmak üzere süreler konusunda değişik görüşler bulunmaktad r. Trombofili, başka hiperkoagülabilitesi bulunanlar ve önceden VTE geçirenler immobilizasyon yaratan durumlarda mutlaka profilaksi almal d r. Süre immobilizasyon durumu sonlan ncaya kadard r. Profilaksi amac yla genellikle oral yoldan warfarin tercih edilmektedir. Alternatif olarak düşük doz UFH ve LMWH kullan labilir ( ). Antiplatelet ajanlar n profilaksideki rolleri net değildir. VTE nin yaklaş k yar s n n hastanelerde geliştiği bilinmektedir. Hastanelerde immobilizasyona neden olan genel anestezi s ras nda ve sonras nda, yoğun bak mda yat ş süresinde başta olmak üzere, zaman n n çoğunu yatakta geçiren, özelikle orta yaş yukar s ndaki hastalara antikoagülan profilaksi uygulanmal d r. KAYNAKLAR 1. Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1991; 151: Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patients in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108: Modan B, Sharon E, Jelin N. Factors contributing to the incorrect diagnosis of pulmonary embolic disease. Chest 1972; 62: Huisman MV, Buller HR, te Cate JW, et al. Unexspected high prevalence of silent pulmonary embolism in patients with deep vein thrombosis. Chest 1989; 95: Moser KM, Fedullo PF, LittleJohn JK, et al. Frequent asymptomatic pulmonary embolism in patients with deep vein thrombosis. JAMA 1994; 271: Goldhaber SZ, Hennekens CH, Evans DA, et al. Factors associated with correct antemortem diagnosis of major pulmonary embolism. Am J Med 1982; 73: Oger E, EPI-GETBO Study Group. Incidence of venous thromboembolism: Icommunity-based study in Western France. Thromb Haemost 2000; 83: Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 1998; 158: Rubinstein I, Murray D, Hoffstein V. Fatal pulmonary emboli in hospitalized patients. Arch Intern Med 1988; 148: Ferrari E, Baudouy M, Cerboni P, et al. Clinical epidemiology of venous thromboembolic disease. Eur Heart J 1997; 18: Stein PD, Henry JW. Prevalence of acute pulmonary embolism among patient in a general hospital and at autopsy. Chest 1995; 108: Stein PD, Huang H, Afzal A, et al. Incidence of acute pulmonary embolism in a general hospital. Chest 1999; 116: Evans DA, Wilmott RW. Pulmonary embolism in children. Pediatr Clin North Am 1994; 41: Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, et al. Predictors of recurrence after deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med 2000; 160: Wells PS, Anderson DR, Ginsberg J. Assessment of deep vein thrombosis or pulmonary embolism by the combined use of clinical model and noninvasive diagnostic test. Semin Thromb Hemost 2000; 26: Michiels JJ, Freyburger G, vandergraaf F, et al. Strategies for the safe and effective exclusion and diagnosis of deep vein thrombosis by the sequential use of clinical score, D-Dimer testing, and compression ultrasonography. Semin Thromb Hemost 2000; 26: Paganin F, Laurent Y, Gaüzere BA, et al. Pulmonary embolism on non-stop flights between France and Reunion Island. Lancet 1996; 347: Eekhoff EMN, Rosendaal FR, Vandenbroucke JP. Minor events and the risk of deep venous thrombosis. Thromb Haemost 2000; 83: Heijboer H, Brandjes DP, Buller HR, et al. Deficiencies of coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 323: D Angelo A, Coppola A, Madonna P, et al. The role of vitamin B12 in fasting hyperhomocysteinemia and its interaction with the homozygous C677T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTFR) gene. Thromb Haemost 2000; 83: Gaustadnes M, Rudiger N, Rasmussen K, et al. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis. Thromb Haemost 2000; 83: Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344: Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost 1996; 76: Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, et al. Inherited thrombophilia: Part 2. Thromb Haemost 1996; 76: Federman DG, Kirsner RS. An update on hypercoagulable disorders. Arch Intern Med 2001: Simioni P, Sanson B, Prandoni P, et al. Incidence of venous thromboembolism in families with inherited thrombophilia. Thromb Haemost 1999; 81:

10 Şahin A 27. Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism. Blood 1995; 86: Rance A, Emmerich J, Fiessinger J. Anticardiolipin antibodies and recurrent thromboembolism. Thromb Haemost 1997; 77: Lawrie AS, Purdy G, Mackie IJ, et al. Monitoring of oral anticoagulant therapy in lupus anticoagulant patients with the antiphospholipid syndrome. Brit J Haematol 1997; 98: Bell WR, Simon TL, DeMets DL. The clinical features of submassive and massive pulmonary emboli. Am J Med 1977; 62: Stein PD, Terrin ML, Hayes CA, et al. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac or pulmonary disease. Chest 1991; 100: Lesser BA, Leeper KV, Stein PA, et al. The diagnosis of acute pulmonary embolism in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1992; 102: Miniati M, Prediletto R, Formichi B, et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Crit Care Med 1999; 159: British Thoracic Society, Standarts of Care Committee. Suspected acute pulmonary embolism a practical approach. Thorax 1997; 52 (Suppl): The PIOPED Investigators. Value of the ventilationperfusion scan in acute pulmonary embolism. JAMA 1990; 263: Kipper MS, Moser KM, Kortman KE, et al. Longterm follow-up of patients with suspected embolism and a normal lung scan. Chest 1982; 82: Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Diagnostic value of ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1985; 88: The PISA-PED Investigators. Value of perfusion lung scan in the diagnosis of pulmonary embolism: Results of the prospective study of acute pulmonary embolism diagnosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: Pond GD, Ovitt TW, Capp MP. Comparision of conventional pulmonary angiography with intravenous digital substruction angiography for pulmonary embolic disease. Radiology 1983; 147: Musset D, Rosso J, Petiptretz P, et al. Acute pulmonary embolism: Diagnostic value of digital substruction angiography. Radiology 1986; 166: Goodman LR, Curtin JJ, Mewissen MW, et al. Detection of pulmonary embolism in patients with unresoved clinical and scintigraphic diagnosis: Helical CT vs angiography. Am J Roentgenol 1995; 164: Remy-Jardin M, Remy J, Deschildre F, et al. Diagnosis of pulmonary embolism with spiral CT: Comparison with pulmonary angiography and scintigraphy. Radiology 1996; 200: Remy-Jardin M, Remy J, Artaud D, et al. Spiral CT of pulmonary embolism: Diagnostic approach, interpretive pitfalls and current indications. Eur Radiol 1999; 8: Kuzo RS, Goodman LR. CT evaulation of pulmonary embolism: Technique and interpretation. Am J Roenrgenol 1997; 169: Woodart PK. CT scan negative for pulmonary embolism: Where do we go from here? Radiology 2000; 215: Goodman LR. CT diagnosis of pulmonary embolism and deep venous thrombosis. Radio Graphics 2000; 20: Goodman LR, Lipchik RJ, Kuzo RS, et al. Subsequent pulmonary embolism: Disk after a negative helical CT pulmonary angiogram-prospective comparison with scintigraphy. Radiology 2000; 215: McConnell MV, Solomon SD, Rayan ME, et al. Regional right ventricular dysfunction detected by echocardiography in acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 1996; 78: Pruszczyk P, Torbicki A, Pacho R, et al. Noninvasive diagnosis of suspected severe pulmonary embolism: Transesophageal echocardiography vs spiral CT. Chest 1997; 112: Krivec B, Voga G, Zuran I, et al. Diagnosis and treatment of shock due to massive pulmonary embolism: Approach with transesophageal echocardiography and intrapulmonary thrombolysis. Chest 1997; 112: Grifoni S, Olivotto I, Cecchini P, et al. Short-term clinical outcome of patients with acute pulmonary embolism, normal blood pressure, and echocardiographic right ventricular disfunction. Circulation 2000; 101: Ribeiro A, Lindmarker P, Johnsson H, et al. Pulmonary embolism: One-year follow-up with echocardiography doppler and five-year survival analysis. Circulation 1999; 99: Lensing AW, Doris CI, McGrath FP, et al. A comparision of compression ultrasound with color-doppler ultrasound for the diagnosis of symptomless postoperative deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1997; 127: Wells PS, Lensing AW, Davidson BL, et al. Accuracy of ultrasound for the diagnosis of deep vein thrombosis in asymptomatic patients after orthopedic surgery. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995; 122: Hull RD, Raskop GE, Ginsberg JS, et al. A noninvasive strategy for the treatment of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1994; 154: Goldhaber SZ, Simons GR, Elliot CG, et al. Quantitative plasma D-dimer levels among patients undergoing pulmonary angiography for suspected pulmonary embolism. JAMA 1993; 270: Becker DM, Philbrick JT, Bachhuber TL, et al. D-dimer testing and acute venous thromboembolism. Arch Intern Med 1996; 156: Oger E, Lebroyer C, Bressollette L, et al. Evaluation of a new, rapid and quantitative D-dimer test in patients with suspected pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Bates SM, Grand Maison A, Johnston M, et al. A latex D-Dimer reliably excludes venous thromboembolism. Arch Intern Med 2001; 161:

11 Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2006; 13(3): Meyer T, Binder L, Hruska N, et al. Cardiac troponin I elevation in acute pulmonary embolism is associated with right ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 36: Giannitis E, Müller-Bardorff M, Kurowski V, et al. Independent prognostic value of cardiac troponin T in patients with cofirmed pulmonary embolism. Circulation 2000; 102: Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Pulmonary angiography, ventilation lung scanning and venography for clinically suspected pulmonary embolism with abnormal perfusion scan. Ann Intern Med 1983; 98: Bates SM, Ginsberg JS. Comparison of a clinical probability estimate and two clinical models in patients with suspected pulmonary embolism. Thromb Haemost 2000; 83: Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assesing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward. Arch Intern Med 2001; 161: Celi A, Palla A, Petruzzelli S, et al. Prospective study of a standardized questionnaire to improve clinical estimate of pulmonary embolism. Chest 1989; 95: Hull RD, Feldstein W, Stein PD, et al. Cost-effectivenes of pulmonary embolism diagnosis. Arch Intern Med 1996; 156: ACCP Consensus Committee on Pulmonary Embolism. Opinions regarding the diagnosis and management of venous thromboembolic disease. Chest 1996; 109: Samama M, for Sirius Study Group. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients. Arch Intern Med 2000; 160: Linhardt RJ, Günay NS. Production and chemical processing of low molecular weight heparins. Semin Thromb Hemost 1999; 25 (Suppl): Baughman RA, Kapoor SC, Agarval RK, et al. Oral delivery of anticoagulant doses of heparin; a randomized, double-blind, controlled study in humans. Circulation 1998; 98: Levine MN, Hirsh J, Gent M, et al. A randomized trial comparing activated thromboplastin time with heparin assay in patients with acute venous thromboembolism requiring large daily doses of heparin. Arch Intern Med 1994; 154: Levine SP, Sorenson RR, Harris MA. The effect of platelet factor 4 on assays of plasma heparin. Br J Haematol 1984; 57: Gould MK, Dembitzer A, Doyle R, et al. Low molecular weight heparins compared with unfractionated heparin for treatment of acute deep venous thrombosis: A meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Intern Med 1999; 130: Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, et al. A meta-analysis comparing low molecular weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism. Arch Intern Med 2000; 60: Levine M, Jent M, Hirsh J, et al. A comparison of low molecular weight heparin administered primarily at home with unfractionated heparin administered in the hospital for proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: Simonneau G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low molecular-weight with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997; 337: Greinacher A, Pötzsch B, Amiral J, et al. Heparin associated thrombocytopenia: Isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb Haemost 1994; 71: Harenberg J, Huhle G, Wang L, et al. Association of heparin-induced skin lesions, intracutaneous tests, and heparin-induced IgG. Allergy 1999; 54: Hull RD, Raskop GE, Rosenbloom D, et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days in the initial treatment of proximal venous thrombosis. N Engl J Med 1990; 322: Stein PD, Hull RD. Relative risks of anticoagulation treatment of acute pulmonary embolism based on an angiographic diagnosis versus a ventilation/perfusion scan diagnosis. Chest 1994; 106: Meyer G, Brenot F, Pacouret G, et al. Subcutaneous low molecular weight heparin fragmin versus intravenous unfractionated heparin administered in the treatment of acute non-massive pulmonary embolism: In open randomized pilot study. Thromb Haemost 1995; 74: Lensing AWA, Prins MH, Davidson BL, et al. Treatment of deep vein thrombosis with low molecular weight heparins: A meta-analysis. Arch Intern Med 1995; 155: Simonneaou G, Sors H, Charbonnier B, et al. A comparison of low molecular weight heparin with unfractionated heparin for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 1997; 337: Siragusa S, Cosmi B, Piovella F, et al. Low molecular weight heparins and unfractionated heparin in the treatment of patients with acute venous thromboembolism: Desults of a meta-analysis. Am J Med 1996; 100: Mismetti P, Laporta-Simitsidis S, Tardy B, et al. Prevention of venous thromboembolism in internal medicine with unfractionated or low molecular weight heparins: A meta analysis of randomised clinical trials. Thromb Haemost 2000; 83: Harenberg J, Schmidt JA, Kopenhagen K, et al. Fixed dose body weight independent subcutaneous low molecular weight heparin versus adjusted dose unfractionated intravenous heparin in the initial treatment of proximal venous thrombosis. Thromb Haemost 2000; 83: Ansell J, Hirsh J, Dalen J, et al. Managing oral anticoagulant therapy. Chest 2000; 119 (Suppl): Levine MN, Raskob G, Landefeld S, et al. Hemorrhagic complication of anticoagulant treatment. Chest 2001; 119 (Suppl):

12 Şahin A 89. Brze GJ Jr. Tissue factor pathway inhibitor. Thromb Haemost 1995; 74: Cappello M, Vlasuk GP, Bergum PW, et al. Ancylostoma caninum anticoagulant peptide: I hookwormderived inhibitor of human coagulation factor Xa. Proc Natl Acad Sci 1995; 92: Weitz JI, Hirsh J. New anticoagulant drugs. Chest 2001; 119 (Suppl): Raschke RA, Reilly BM, Guidry JR, et al. The weight based heparin dosing nomogram compared with a standart care nomogram. Ann Intern Med 1993: 119; Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism. Circulation 1997; 96: Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein MD, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: Randomized trial assessing right ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993; 341: Goldhaber SZ, Kessler CM, Heit JA, et al. Recombinant tissue type plasminogen activator versus a novel dosing regimen of urokinase in acute pulmonary embolism: A randomized controlled multi-center trial. J Am Coll Cardiol 1992; 20: Stein PD, Hull RD, Raskop G. Risk for major bleeding from thrombolytic therapy in patients with acute pulmonary embolism. Ann Intern Med 1994; 121: Mikkola KM, Patel SR, Parker JA, et al. Increasing age is a major risk factor for hemorrhagic complications after pulmonary embolism thrombolysis. Am Heart J 1997; 134: Ullmann M, Hemmer W, Hannekum A. The urgent pulmonary embolectomy: Mechanical resusciation in the operating theatre determines the outcome. Thrac Cardiovasc Surg 1999; 47: Decousus H, Leizorovicz A, Parent F, et al. A clinical trial of vena cava filters in the prevention of pulmonary embolism in patients with proximal deep vein thrombosis. N Engl J Med 1998; 338: Hirsh J. The optimal duration of anticoagulant therapy for venous thrombosis. N Engl J Med 1995; 332: Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: Schulman S, Granovist S, Holmström M, et al. The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N Engl J Med 1997; 336: YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Altay ŞAHİN Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi Göğüs Hastal klar Anabilim Dal Hacettepe-ANKARA alsahin@hacettepe.edu.tr 122