Multipl Miyelomda Hastalığın Seyrini Değiştiren IMiD ler. Dr. Fahri ŞAHİN Ege Hematoloji Onkoloji Kongresi 14 Mart İzmir

Transkript

1 Multipl Miyelomda Hastalığın Seyrini Değiştiren IMiD ler Dr. Fahri ŞAHİN Ege Hematoloji Onkoloji Kongresi 14 Mart İzmir

2 Çıkar çatışması beyanı Araştırma Desteği/P.I. Çalıştığı kurum Konsültan Konuşmacı Honoraryum Bilimsel Danışma Kurulu GSK,Bayer,Novartis Ege Üniversitesi Yok Alexion, Bayer, Baxter,BMS,Celgene,GSK,Pfizer Alexion, Bayer, Baxter,BMS, Celgene,GSK,Pfizer Alexion, Baxter, Pfizer

3 Miyelom hakkında birkaç cümle Miyelom plazma hücrelerinin bir kanseridir Hastalar çoğunlukla ve öncelikle kemik hastalığı, anemi ve renal hastalıktan muzdariptir Geleneksel tedavilerle kür olması mümkün değildir Yüksek doz kemoterapiyle agresif tedavi hayat kalitesini koruyabilir Destek tedavileri surviyi ve hayat kalitesini iyileştirebilir

4 Miyelom hakkında birkaç cümle Miyelom plazma hücrelerinin bir kanseridir Hastalar çoğunlukla ve öncelikle kemik hastalığı, anemi ve renal hastalıktan muzdariptir Geleneksel tedavilerle kür olması mümkün değildir Yüksek doz kemoterapiyle agresif tedavi hayat kalitesini koruyabilir Destek tedavileri surviyi ve hayat kalitesini iyileştirebilir

5 Miyelom kür edilebilir bir hastalık değildir (henüz) Tedaviye yanıt alırsınız Relaps eder Tekrar Yanıt alırsınız Yine relaps eder Bir kez daha yanıt alırsınız Tekrar relaps eder Refrakter olur birgün

6 M-protein (g/l) Multipl Miyelomun Doğal Seyri Asemptomatik Semptomatik MGUS veya smoldering myelom AKTİF MYELOM 1. RELAPS Plato remisyonu 2. RELAPS REFRAKTER RELAPS Birinci basamak tedavi İkinci basamak Üçüncü basamak

7

8

9 Hastalar (%) MM da sağkalım Tanı Zamanından Genel Sağkalım Teşhis Dönemi Medyan OS ay a a 45 ay (p <.001) Süre (ay) Kumar SK, et al. Blood. 2008;111: a Bort-, Thal- ve Len-içeren rejimlerin onayı bu sürede yapılmıştır.

10 Orantılı Sağkalım Devam Eden OS'de İyileşme ve kohortlarında gruplanan 1056 hasta vardır Sağkalım zamanla, özellikle > 65 yaşında hastalarda gelişmiştir (p = 0,001) 1,0 0,8 Tanı Sağkalım p 0,6 0,4 0,2 Tanı Medyan OS, yıl 4,6 NR 0,001 1 yıllık sağkalım, % yıllık tahmini OS, % Genel Tanıdan sonra Takip (Yıl) > 65 yıl ,001 <65 yaş NS Kumar SK, et al. Blood. 2012;120:abstract 3972.

11 IMiD ler Fitalol halkası O N O H N O Glutarimid halkası Lenalidomid O Talidomid O N O H N O Ek amino grup N H 2 Karbonil ayrılır Ek amino grup Pomalidomid

12 C. Talidomid IL-6 D. Talidomid A. Talidomid B. Talidomid ICAM-1 TNF- IL-1 Kİ stroma hücreleri VEGF bfgf PBMC IL-2 IFN- E. Talidomid CD8+ T-hücreleri NK hücreleri F. Talidomid Richardson PG, et al. Blood. 2002;100: Am Soc Hematol.

13 Lenalidomid O N O H N O Lenalidomid tümör süpresör genleri indükler, onkogenleri inhibe eder, hücre siklüsünü durdurur, kaspazları aktive eder ve apoptozu tetikler 1-2 N H 2 NK hücreleri aracılı MM hücrelerinin lizisi DC MM tümör hücre apoptozisi1-3, 6-7 Lenalidomid TNF-α üretimini inhibe eder 4-5 Lenalidomid T, NK ve normal B hücre fonksiyonunu artırır 8-11 Bu olaylar tümör hücre ölümüne ve immün cevap artışına yol açar

14 Tümör yükü Lenalidomid in immunmodülatuar ve tümörisidal etkileri Tümör süpresör genleri indükler Stromal hücre desteğini bozar İmmün fonksiyonu düzenler, tümör ölümünü arttırır Hüre siklüs arresti Kaspaz aktivasyonu Tümör hücre apoptozisi Lenalidomid NK hücre aracılı tümör hücresi ölümü Aşı cevabında artış DC, T, NK ve NKT hücrelerini aktive eder Humoral cevap artışı Multiple Myelom hücre yükünü azaltır İmmün hücre aktivasyonu Zaman

15

16 IMiD lerin farmakolojik özellikleri ZAHRA HANAIZI, et al; The European Medicines Agency Review of Pomalidomide in CombinationWith Low-Dose Dexamethasone for the Treatment of Adult Patients With Multiple Myeloma: Summary of the Scientific Assessment of the Committee formedicinal Products for Human Use; The Oncologist

17 Olgu AE, 71y, Erkek IgG,ƙ Evre IIIA Bortezomib + (Melfalan) + Pred(Dexa) tedavisi 8 kür En iyi yanıt PR (4 kür sonrası) 3-4 ay sonra, M proteininde artış, yanıt kaybı

18 MM da ilk relapsta tedavi seçenekleri İkinci KİT düşün Pre-transplantasyon indüksiyon Önceden alınmış yeni ajan? Evet Hayır Tedavi tekrarı veya önceden verilen ajanın değiştirilmesi? Tedavi tekrarı uygun eğer: Uzun remisyon (TFI > 1 yıl) Birinci basamak tedaviden dalayı toksisite endişesi yoksa Daha yaygın ilaç sınıfını özellikle değiştir eğer: Kısa remisyon Önceki tedaviden dolayı toksisite endişesi varsa Önceki tedavi hangi sınıftan? Yeni ajan kullan BORT-bazlı IMiD -bazlı BORT + IMiD-bazlı IMiD -bazlı rejim, örn. CTD, MPT, RD, veya Rd BORT-bazlı, a BORT +/ DEKS BORT/PLD* VTD VCD PAD BORT-bazlı rejim, örn. VMP veya VD IMiD -bazlı LEN/DEKS b CRD TAL/DEKS CTD Ludwig H, et al. Oncologist. 2012;17:

19 RR-MM da IMiD ler

20 Talidomid: Barlogie 2001 Açık-etiketli, tek kollu, faz 2 çalışması Daha öncesinde birden fazla tedavi almış, progresif MM Artan dozlarda Talidomid Primer sonlanma noktası: M proteinde azalma ( %25 - %50 - %75 ve % 90) Etkinlik %48 %20 Barlogie B, et al. Blood. 2001;

21 Talidomid-Dexa: Dimopoulos 2001 Açık etiketli, tek kollu, faz 2 çalışma Relaps-Refrakter MM, %21 >70 yaş Talidomid günlük + intermitan Dexa Etkinlik %55 PR %18 SD Medyan OS : 12.6ay Dimopoulos MA, et al. Ann Oncol. 2001;

22 Alexanian R, et al. Ann Oncol. 2002;13:1116. Anagnostopoulos A, et al. Br J Haematol. 2003;121:768. Dimopoulos MA, et al. Ann Oncol. 2001;12:991. Hatjiharissi E, et al. Hematol Oncol. 2004;22:159. Palumbo A, et al. Haematologica. 2001;86:399. Palumbo A, et al. Hematol J. 2004;5:318. Schütt P, et al. Ann Hematol. 2005;84:594. Tosi P, et al. Eur J Haematol. 2004;73:98. Thalidomid + deksametazon RRMM çalışmaları Çalışma Tal doz, mg/gün Dex doz M protein azalması, n/n (%) % 50 75% 25 50% Palumbo et al mg/day 14/77 (18) 18/77 (23) 19/77 (25) Dimopoulos et al mg/m 2 13/44 (30) 11/44 (25) 1/44 (2) Alexanian et al mg/m 2 12/21 (57) 1/21 (5) Anagnostopoulos et al (D resistant) mg/m 2 22/47 (47) Tosi et al mg/day 5/12 (42) 2/12 (17) 2/12 (17) Hatjiharissi et al mg/m 2 1/25 (4) 17/25 (68) Palumbo et al mg/day 29/120 (24) 33/120 (28) Schütt et al mg/m 2 5/22 (23) 8/22 (36)

23 Transplant adayı olmayan hastalarda Talidomid 1. Palumbo et al., 2006; 2. Facon et al., 2007; 3. Hulin et al., 2009; 4. Waage et al., 2007; 5. Wijermans et al., 2008; 6. Beksac et al., 2009

24 LENALİDOMİD

25 RRMM de Lenalidomid + Deksametazon: İki Faz III Çalışma Kuzey Amerika MM-009 :(48 merkez USA, Kanada; n = 353) 1 Uluslararası MM-010: (50 merkez Avrupa, Avustralya, İsrail; n = 351) 2 Medyan izlem süresi: MM-009: 17.6 ay, MM-010: 16.4 ay Lenalidomid: 25 mg Gün 1 21 Deksametazon: 40 mg ilk 4 kür boyunca 1 4, 9 12, günler sonraki kürlerde 1 4 günler Progresif hastalığa kadar devam Plasebo: Gün 1 21 Deksametazon: 40 mg ilk 4 kür boyunca 1 4, 9 12, günler sonraki kürlerde 1 4 günler 1. Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357: Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:

26 Hastalar (%) Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2009;23: MM-009/010 Birleştirilmiş 48 aylık izlem sonuçları %60.6 p < CR VGPR PR 40 28, ,3 15 Len/Dekza (n = 353) 32.3% % ,1 Dekza (n = 351)

27 Faz III çalışmalarının alt-grup analizi: İlk nükste kullanımla daha sonradan kullanımın tedaviye etkisi Len 25 mg, 1 21 günler, + Deks 40 mg MM-009, n = 177 MM-010, n = 176 Önceden 1 tedavi (n = 133) Önceden 2 tedaviler (n = 220) hastalık progresyonuna veya yönetilemeyen toksisiteye kadar A 28 günlük tedavi kürleri. b 40 mg/day, ilk 4 kür Günler 1 4, 9 12,17 20; sonrasında 40 mg/day, Gün 1 4 Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:

28 Hastalar, % İlk nükste kullanıldığında genel yanıt oranı daha yüksektir CR VGPR PR ORR = 66.9% 27.1 P = (ORR) ORR = 56.8% P = (CR) tedavi rejimi n = > 1 tedavi rejimi n = 220 Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:

29 Hastalar, % Hastalar, % İlk nükste kullanımı daha uzun medyan TTP ve OS sağlar TTP, ay Genel Sağkalım, ay Önceki tedavi sayısı 1 2 Tedavi Lenalidomid + Deksametazon Lenalidomid + Deksametazon n Medyan TTP ay P değeri Medyan OS P değeri ay ay 35.8 ay Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:

30 Önceki tedavi sayısına göre yanıt: Güvenlilik verisi Hematolojik Toksisiteler, n (%) Lenalidomid + deksametazon 1 tedavi rejimi (n = 133) 2 tedavi rejimi (n = 220) Anemi 13 (9.8) 25 (11.4) Trombositopeni 12 (9.0) 34 (15.5) Nötropeni 55 (41.4) 70 (31.8) Enfeksiyon 24 (18.0) 29 (13.2) Febril nötropeni 2 (1.6) 6 (2.6) Hematolojik olmayan toksisiteler, n (%) DVT/PE 14 (10.5) 27 (12.3) Periferal nöropati 0 (0.0) 5 (2.3) Bitkinlik 10 (7.5) 13 (5.9) GI (bulantı, kusma, konstipasyon) 8 (6.0) 7 (3.2) Stadtmauer EA, et al. Eur J Haematol. 2009;82:

31 Olgu Lenalidomid 25mg D Dekza 20mg D1-4 En iyi yanıt: VGPR En iyi yanıta kadar geçen süre: 5ay 1 kez Len doz modifikasyonu gerekti Nötropeni

32 (hafta) Medyan süre Dekzametazon doz ayarlaması MM-009 and MM-010 alt analizi p = 0.19 Dex değişmedi (n = 177) Dex azaltıldı (n = 46) p = p = > 24.1 > 59.9 > > > 24.1 > 59.9 TTP OS PFS RRMM hastalarında, Dex doz ayarlaması, etkinliği ve tolerabiliteyi artırır San Miguel JF, et al. Blood. 2007;110 [abstract 2712].

33 Olgu Lenalidomid 25mg D Dekza 20mg D1-4 En iyi yanıt: VGPR En iyi yanıta kadar geçen süre: 5ay 1 kez Len doz modifikasyonu gerekti Nötropeni

34 Len + Dex tedavisinde nötropeni yönetimi Mutlak nötrofil sayısı İlk < 0.5 x 10 9 /L seviyesine düştüğünde 0.5 x 10 9 /L ye tekrar döndüğünde ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda 0.5 x 10 9 /L değerine tekrar döndüğünde ve eşlik eden başka hematolojik toksisiteler varsa Sonraki, < 0.5 x 10 9 /L seviyesine her düşüşte 0.5 x 10 9 /L seviyesine tekrar döndüğünde Öneriler Len tedavisine ara ver Len dozuna başlangıç dozundan devam 1 seviye alt dozdan devam et Len tedavisine ara ver 1 seviye alt dozdan devam et (doz düzeyi 1, 2, veya 3) Günlük 5 mg ın altına düşülmemelidir. Başlangıç dozu Seviye 1 Seviye 2 Seviye 3 25 mg 15 mg 10 mg 5 mg Revlimid KÜB

35 Olgu 24. kür sonrası Yanıt durumu: CR Tedavi? Keselim mi? Devam mı?

36 Tedavi süresinin tedavi yanıtına etkisi Len 25 mg Deks 40 mg MM-009, n = 177 MM-010, n = 176 Tedaviye devam eden hastalar (n = 214, %60.6) CR veya VGPR (n = 114) PR (n = 100) Harousseau JL, et al. Haematologica. 2010;95:

37 Hastalar, % Hastalar, % Yanıt derinliği ile TTP ve OS ilişkisi Medyan 48 aylık takip CR veya VGPR PR Medyan 48 aylık takip p < TTP (ay) 27.7 ay vs 12.0 ay p = Sağkalım süresi (ay) NR vs 44.2 ay Yanıt kalitesinin iyileşmesi daha uzun TTP ve OS süresi ile ilişkilidir Harousseau JL, et al. Haematologica. 2010;95:

38 CR/VGPR yanıtına ulaşan hastalar (%) Len/Dex tedavisine devam edilmesi yanıt derinliliğini artırır (n = 3) Mevcut siklus Önceki sikluslar 34.2 (n = 39) (n = 8) 20.2 (n = 10) (n = 23) Tedavi siklusu 7.0 (n = 8) 3.5 (n = 4) 5.3 (n = 4) 4.4 (n = 5) 7.0 (n = 8) Başlangıçta PR yanıtı elde edilen hastaların %50 si devam eden tedaviyle CR/VGPR a ulaşmıştır. Harousseau JL, et al. Haematologica. 2010;95:

39 MM-009 ve MM-010 çalışmalarının alt analizi: Yanıt sonrası sürekli tedavinin etkisi Len 25 mg, gün arası a + Deks 40 mg b MM-009, n = 177 MM-010, n = 176 hastalık progresyonu veya yönetilemeyen yan etki görülene kadar Tedaviye cevap verenlerde c (n = 212, 60.1%) Tedaviye devam (n = 174) Tedavi kesildi (n = 38) Lenalidomid+deksamatazon tedavisine yanıt veren 212 hasta: 174 hasta progresyona veya ölüme kadar tedaviye devam ettiler 38 hastada, hastalık progresyonu harici nedenlerle tedavi kesildi Medyan takip 48.6 ay San Miguel JF, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11:34-43.

40 Hastalar (%) Lenalidomid+deksamatazon tedavisine devam edilmesi daha uzun sağkalım sağlama eğilimindedir Medyan sağkalım süresi 50.9 ay vs 35 ay (P = ) Len+Deks devam edenler (n=174) Len+Deks devam etmeyenler (n=38) Sağkalım Süresi (ay) San Miguel J, et al. Haematologica. 2009;94 Suppl 2:382 [abstract 0949].

41 Olgu Hastaya endikasyon dışı başvuru ile onay alınarak Len + Dex tedavisine devam edildi 30. ayında CR

42 Transplanta-Elverişsiz Yeni Tanı Multipl Miyelom

43 RANDOMIZASYON 1:1:1 PD veya Kabul edilemez Toksisite PD, OS ve müteakip anti-mm Tx FIRST Araştırma Tasarımı: Sürekli Rd vs. MPT Tarama ARM Kol A A N = 535 1,623 NDMM hastası 65 yaş veya SCT adayı olmayan Aktif Tedavi +PFS Takip Fazı LEN + Lo-DEX Progresif Hastalığa dek LEN 25mg D1-21/28 Lo-DEX 40mg D1,8,15 & 22/28 Uzun Vade Takip Kol B N = 541 LEN + Lo-DEX: 18 Kür (72 hafta) 25mg D1-21/28 Lo-DEX 40mg D1,8,15 & 22/28 LEN Kol C N = 547 MEL + PRED + THAL 12 Kür (72 hafta) MEL 0.25mg/kg D1-4/42 PRED 2mg/kg D1-4/42 THAL 200mg D1-42/42 75 yaş üstü hastalar için doz düşürmeleri içerir Facon T, et al. Blood. 2013;122:abstract 2. 47

44 FIRST Çalışması: Başlangıç Özellikleri Özellikler Sürekli Rd (n=535) Rd18 (n=541) MPT (n=547) Medyan yaş 73 (44 91) 73 (40 89) 73 (51 92) > 75 yaş (%) Erkek (%) ECOG 0/1/2 (%) 29/48/22 30/49/21 29/50/20 ISS III (%) CrCl < 30 ml/dk (%) Yüksek risk sitogenetik a (%) a 762 hasta için tam sitogenetik profili (248 i Rd, 261 i Rd18 ve 53 ü MPT), yüksek risk t(4;14), t(14;16), del(17p) içerir. Facon T, et al. Continuous Lenalidomide and Low-dose Dexamethasone Demonstrates a Significant PFS and OS Advantage in Transplant Ineligible NDMM Patients The FIRST Trial: MM-020/IFM Plenary presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA.

45 ASH 2014 Özet 3458 Transplanta-Elverişsiz Yeni Tanı Multipl Miyelom Hastalarında Yanıt Verenlerde Sürekli Tedavinin Yararı: FIRST Çalışması Sonuçları Nizar Bahlis 1, Alessandro Corso 2, Lars-Olof Mügge 3, Zhi-Xiang Shen 4, Pierre Desjardins 5, Anne Marie Stoppa 6, Olivier Decaux 7, Thierry de Revel 8, Miguel Granell 9, Gérald Marit 10, Hareth Nahi 11, Hilde Demuynck 12, Shang-Yi Huang 13, Supratik Basu 14, Troy Guthrie 15, Annette Ervin-Haynes 16, Nicolas Leupin 16, Jennifer Marek 16, Guang Chen 16, Thierry Facon 17 1 Tom Baker Cancer Center University of Calgary, Calgary, Canada; 2 Policlinico San Matteo Universita Di Pavia, Pavia, Italy; 3 Universitätsklinikum Jena Klinik für Innere Medizin II, Jena, Germany; 4 Ruijin Hospital Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China; 5 Hôpital Charles Lemoyne, Longueuil, Canada; 6 Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France; 7 CHRU Hôpital sud Médecine Interne, Rennes, France; 8 Hôpital d instruction des armées PERCY, Paris, France; 9 Hospital de la Santa Creu I Sant Pau, Barcelona, Spain; 10 CHRU Hôpital du Haut Lévêque CHU de Bordeaux, Pessac, France; 11 Karolinska University Hospital Huddinge, Solna, Sweden; 12 H. Hart Ziekenhuis Roeselare-Menen, Roeselare, Belgium; 13 National Taiwan University Hospital, Taipei City, Taiwan; 14 New Cross Hospital, Wolverhampton, UK; 15 Baptist Cancer Institute, Jacksonville, FL, USA; 16 Celgene Corporation, Summit, NJ, USA; 17 Service des Maladies du Sang, Hôpital Claude Huriez, CHRU Lille, Lille, France

46 FIRST Yanıt Analizi: Alt-gruplara göre PFS popülasyonu Medyan (ay) Sürekli Rd HR, P değeri a Sürekli Rd ye karşı MPT Sürekli Rd ye karşı Rd18 a Nominal P değerleri klinik yorumda bulunmadan önce dikkate alınması gereken çeşitlilik değerlendirmeleri için sunulmuştur Bahlis N, et al. Benefit of continuous treatment in responders in NDMM patients, results from the FIRST Trial. ASH 2014: Abstract #3458.

47 FIRST Yanıt Analizi: Yanıt Devam Süresi Sürekli Rd (n = 402), medyan 35 ay RD18 (n=397); medyan 22.1 ay MPT (n=341), medyan 22.3 ay Hastaar (%) Sürekli Rd ile MPT Sürekli Rd ile Rd18 Süre (ay) Sürekli Rd 1 Benboubker L, et al. N Engl J Med. 2014;371: Bahlis N, et al. Benefit of continuous treatment in responders in NDMM patients, results from the FIRST Trial. ASH 2014: Abstract #3458.

48 Hastalar (%) Hastalar (%) FIRST Çalışması: TTP ve 2. Anti-miyelom tedavisine kadar geçen süre Medyan TTP Rd (n=535) 32.5 ay Rd18 (n=541) 21.9 ay MPT (n=547) 23.9 ay Anti- Miyelom Tx geçen süre Rd (n=535) 39.1 ay Rd18 (n=541) 28.5 ay MPT (n=547) 26.7 ay Tehlike oranı Rd vs. MPT: 0.68; P= Rd vs. Rd18: 0.62; P Rd18 vs. MPT: 1.11; P= TTP (ay) 20 0 Tehlike oranı Rd vs. MPT: 0.66; P< Rd vs. Rd18: 0.74; P= Rd18 vs. MPT: 0.88; P= Anti-miyelom Tx geçen süre (ay) Rd Rd18 MPT Rd Rd18 MPT Facon T, et al. Continuous Lenalidomide and Low-dose Dexamethasone Demonstrates a Significant PFS and OS Advantage in Transplant Ineligible NDMM Patients The FIRST Trial: MM-020/IFM Plenary presentation at: American Society of Hematology. 2013; December 7-10; New Orleans, LA.

49 POMALİDOMİD

50 Çok sayıda tedavi almış RRMM tedavisinde sorunlar Yaşam kaliteleri kötüdür 1 Kümülatif/önceki tedavilere bağlı toksisiteler vardır Miyelosupresyon 2 Nöropati 2,3 Anemi 2 Birden fazla komorbidite vardır Kemik hastalığı 2,4 Böbrek yetmezliği 2,5 İmmünsupresyon 4 1. Lee SJ, et al. Br J Haematol. 2008;143: Moehler T, Goldschmidt H. Multiple Myeloma. 2011: Richardson PG, et al. Leukemia. 2012;26: Laubach J, et al. Ann Rev Med. 2011;62: Dimopoulos MA, et al. J Clin Oncol. 2010;28:

51 Medyan yanıt süresi (ay) Başarılı MM protokolleri ile yanıt süreleri Kullanılan tedavi basamaklarının sayısı arttıkça yanıt süresinde bir azalma görülür Birinci İkinci Üçüncü Dördüncü Beşinci Altıncı Tedavi basamağı Kumar SK, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79:

52 RANDOMİZASYON 2:1 MM-003: Pomalidomid + LoDex ile HiDex 28-günlük sikluslar (n = 302) POM: 4 mg/day D LoDex: 40 mg ( 75 yaş) 20 mg (> 75 yaş) D1, 8, 15, 22 PD veya Kabul edilemez AE Çalışmaya dâhil etme sonrasında OS ve SPM için 5 yıl süreyle takip HiDex: (n = 153) 40 mg ( 75 yaş) 20 mg (> 75 yaş) D1-4, 9-12, PD veya Kabul edilemez AE Eşlik eden araştırma MM-003C POM 21/28 days POM alan veya DVT için yüksek risk altında olanlar için tromboprofilaksi gerekli idi Dimopoulos M, et al. 19th Congress of the EHA, 2014; [abstract P966].

53 Hastalar (%) Pom + LoDex ile hastaların %40 ında klinik yarar 100 p < SD MR 80 ORR = 32% 6 1 PR VGPR MR = 40% ORR = 11% a MR = 15% CR/sCR SD = 42% 46 0 POM + LoDex (n = 302) HiDex (n = 153) Medyan DoR, b (95% CI) 7.5 ay ( ) 5.1 ay ( ) p = Dimopoulos M, et al. 19th Congress of the EHA, 2014; [abstract P966].

54 Hastaların oranı Hastaların oranı Pomalidomid + LoDex vs HiDex PFS ve OS Medyan takip 15.4 ay PFS OS 1.0 Medyan PFS 1.0 Medyan OS 0.8 POM + LoDex (n = 302) HiDex (n = 153) 4.0 ay 1.9 ay 0.8 POM + LoDex (n = 302) HiDex (n = 153) 13.1 ay 8.1 ay HR = 0.50 p < HR = 0.72 p = PFS (ay) OS (ay) HiDex kolunda 85 hasta (%56) daha sonra POM almıştır Dimopoulos M, et al. 19th Congress of the EHA, 2014; [abstract P966].

55 Özet 80 Dirençli veya Nüks/Dirençli Multipl Miyelom Hastalarında Pomalidomid + Düşük-Doz Deksametazonun Değerlendirildiği Tek-Kollu Faz 3b STRATUS (MM-010) Çalışmasında Güvenlilik ve Etkililik Meletios A Dimopoulos 1, Antonio Palumbo 2, Katja C Weisel 3, Enrique M Ocio 4, Michele Cavo 5, Paolo Corradini 6, Michel Delforge 7, Albert Oriol 8, Hartmut Goldschmidt 9, Maria Jesús Blanchard 10, Chantal Doyen 11, Gareth J Morgan 12, Mathew Simcock 13, Neil Miller 13, Ana Slaughter 13, Teresa Peluso 13, Lars Sternas 14, Mohamed H Zaki 14, Philippe Moreau 15 1 Department of Clinical Therapeutics, University of Athens School of Medicine, Athens, Greece; 2 Myeloma Unit, Division of Hematology, University of Torino, Torino, Italy; 3 Hematology & Oncology, Department of Medicine, University Hospital of Tuebingen, Tuebingen, Germany; 4 Hospital Universitario de Salamanca & Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), Salamanca, Spain; 5 Seràgnoli Institute of Hematology, Bologna University School of Medicine, Bologna, Italy; 6 Department of Hematology, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Milano, Italy; 7 Myeloma Study Group Belgian Hematological Society, Brussels, Belgium; 8 Institut Català d Oncologia, Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona, Spain; 9 Medical Clinic V, University Clinic of Heidelberg, Heidelberg, Germany; 10 Hematología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spain; 11 Department of Hematology, CHU Dinant Godinne UcL, Yvoir, Belgium; 12 Myeloma Institute for Research and Therapy, University of Arkansas Medical School, Little Rock, AR; 13 Celgene International, Celgene Corporation, Boudry, Switzerland; 14 Celgene Corporation, Summit, NJ; 15 University Hospital of Nantes, Nantes, France

56 STRATUS - POM + LoDEX: Çalışma Tasarımı Birincil sonlanma noktası: güvenlilik İkincil sonlanma noktaları: ORR ( PR), DOR, PFS, ve POM maruz kalma Medyan takip: 9.3 ay Veri kesme: 15 Eylül 2014 Dirençli veya RRMM hastaları (720 ye kadar) a Çalışma Tedavisi Çalışma Tedavisi POM: 4 mg D1-21 LoDeks: 40 mg ( 75 yaş) veya 20 mg (>75 yaş) D1,8,15,22 28 günlük kürlerde PD veya tolere edilemeyen AO ya dek tedavi Son hastanın dahil edilmesinin 5 yıl sonrasına kadar izleyen Tx, OS ve SPM için takip Tüm hastalar için düşük-doz aspirin, düşük-molekül ağırlıklı heparin veya eşdeğeri ile tromboprofilaksi gerekliydi Dimopoulos MA, et al. Safety and Efficacy in the STRATUS (MM-010) Trial, a Single-Arm Phase 3b Study Evaluating Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone in Patients With Refractory or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. ASH 2014, abstract # 80.

57 Gr 3-4 hematolojik AO lar, % Güvenlilik Popülasyonu n=599 Nötropeni 42 Febril nötropeni 5 Anemi 29 Trombositopeni 22 Gr 3-4 non-hematolojik AO lar, % Pnömoni Enfeksiyonlar 11 Bitkinlik 5 İlgi Konusu Gr 3-4 AO lar, % STRATUS - POM + LoDEX: Güvenlilik VTE a 1 Periferik nöropati b 1 İlgi Konusu Tüm Derecelerdeki AO lar, % VTE a 3 Periferik nöropati b 15 AO lar nedeniyle tedaviyi terk, % 8 30 Dimopoulos MA, et al. Safety and Efficacy in the STRATUS (MM-010) Trial, a Single-Arm Phase 3b Study Evaluating Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone in Patients With Refractory or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. ASH 2014, abstract # 80.

58 Hastalar (%) STRATUS- POM + LoDEX: Yanıt (IMWG) ITT popülasyonu LEN-refrakter BORT-refrakter LEN+BORT-refrakter Dimopoulos MA, et al. Safety and Efficacy in the STRATUS (MM-010) Trial, a Single-Arm Phase 3b Study Evaluating Pomalidomide + Low-Dose Dexamethasone in Patients With Refractory or Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. ASH 2014, abstract # 80.

59 Dex veya Pomalidomid + LoDex Tedavisi Başlatma Düşüncesi ile İlgili Özet 4 mg/gün, komorbiditeye bakmaksızın Başlangıç dozu ve DoT DEX i yaşa göre ayarlayın (> 75: 20 mg/hafta; 75: 40 mg/hafta) PD veya kabul edilemez toksisiteye dek tedavi edin G-CSF: nötropeniyi önlemek için, Kür 1 3 Profilaksiyi göz önüne alın Antibiyotikler: enfeksiyon riskini azaltmak için, Kür 1 3 Tromboprofilaksi: VTE riskini düşürmek için tüm hastalarda Dimopoulos MA, et al. Leukemia Feb 5

60 Pomalidomid Tedavisi için Aday Hasta? LEN ve BORT ile nüks eden ve önceki son tedavilerine dirençli olan hastalar LEN ve BORT a dirençli olan hastalar Mevcut ajanlara yanıt vermeyen veya tolere edemeyen hastalar Dimopoulos MA, et al. Leukemia Feb 5 [Epub ahead of print].

61 Yeni Ajanlar Proteasome inhibitors Rd + carfilzomib in RRMM, phase 3 (US/EU), phase 1/2 (US) Rd + MLN9708 in RRMM: phase 3 (USA, Canada, EU) Rd + delanzomib in RRMM: phase 1/2 (US) HDAC inhibitors Rd + vorinostat in RRMM: multiple phase 1/2 (US, EU), 1 phase 3 (USA) Rd + panobinostat in RRMM: 2 phase1/2 (USA, Australia, EU) Rd + rocilinostat in RRMM: phase 1 (USA) Monoclonal antibodies Rd + elotuzumab in RRMM: multiple phase 1/2 (EU, USA, Japan), 1 phase 3 (ELOQUENT-2) Rd + elotuzumab in NDMM: phase 3 (ELOQUENT-1) Multiple (10+) phase 1/2 (lorvotuzumab, IPH2001, daratumumab, etc) in RRMM PI3K/Akt/ mtor inhibitors Rd + nelfinavir in RRMM: phase 1/2 (EU-USA, Australia) Rd + dasatinib in RRMM: phase 1/2 (EU-USA)

62 Teşekkür Ederim

63 Back up

64 IMID sonrası IMID Çalışma amacı ve dizaynı İmmunomodülatör ilaçlarla tekrar tedavinin etkinliğini ölçmek Önceden Thal + Dex veya Len + Dex tedavisi almış 183 relaps MM hastası, kurtarma tedavisi olarak relaps sonrası thalidomide, lenalidomide veya pomalidomide kullanmış Dex, dexamethasone; Len, lenalidomide; Thal, thalidomie. Madan S, et al. Blood. 2010;116(21):880 [poster presentation].

65 IMID sonrası IMID ile Yanıtlar İlk sıra tedavi Kurtarma tedavisi TTP a Lenalidomide Lenalidomide 15.3 ay Lenalidomide Thalidomide 4.1 ay Thalidomide Lenalidomide 10.2 ay Thalidomide Thalidomide 5.9 ay Kurtarma tedavisinde kullanım oranı Thalidomide: 40/183 (22%) Lenalidomide: 129/183 (70%) Pomalidomide: 14/183 (8%) Genel TTP: 10.7 ay a a Does not include patients who received repeat immunomodulatory therapy with pomalidomide. TTP, time to progression. Madan S, et al. Blood. 2010;116(21):880 [poster presentation].

66 IMID sonrası IMID ile Yanıtlar İlk sıra tedavisi Thal (n = 25) Len (n = 15) Thal (n = 71) Len (n = 55) Thal (n = 10) Len (n = 7) Kurtarma tedavisi ORR, n/n, (%) Thalidomide Lenalidomide Pomalidomide VGPR a 1/4 (25) 1/5 (20) 2/9 (22) 8/13 (62) 2/3 (67) 4/4(100) PR a 5/13 (38) 1/4 (25) 11/38 (29) 12/35 (34) 4/4 (100) 1/3 (33) < PR a 0 1/6 (25) 10/25 (40) 2/7 (29) 2/3 (67) 0 ORR, n/n eval (%) 6/20 (30) 3/12 (25) 23/50 (46) 22/42 (52) 8/10 (80) 5/6 (83) a Patients with non-evaluable disease response (not included in the table) have been used for calculating the percentage. eval, evaluable; Len, lenalidomide; ORR, overall response rate; PR, partial response; Thal, thalidomide; VGPR, very good partial response. Madan S, et al. Blood. 2010;116(21):880 [poster presentation].

67 Yüksek Riskli Smoldering Multipl Miyelom

68 Hastalık progresyonu QUIREDEX: SMM da Lenaliomid+Deksametazon Birincil sonlanım noktası: TTP İkincil sonlanım noktası: ORR, OS, güvenlilik Medyan takip: 40 ay N = 119 a SMM Teşhisten sonra geçen zamana göre Katmanlandırılma ( 6 vs. > 6 ay) R 1:1 Gözlem (n = 62): Erken tedavi (n = 57): LEN: 25 mg, 1-21.gün DEX: 20 mg, 1-4,12-15.gün 9 tane 28 günlük siklus (Progresyondan semptomatik hastalığa kadar tedavisiz izlem) LEN: 10 mg, 1-21.gün b (Protokol değişikliiği total tedavi süresini 2 yıl ile sınırlandırmaktadır. İdame Mateos M-V. N Engl J Med. 2013;369:

69 QUIREDEX: Uygunluk kriterleri Dahil edilme kriterleri: Son 5 yıl içinde SMM tanısı almış olmak Progresyondan semptomatik hastalığa geçişte yüksek risk şu şekilde tanımlanmıştır: BMPC infiltrasyonu 10% ve yükselmiş monoklonal komponent (IgG 3 g/dl, veya IgA 2 g/dl, veya Bence-Jones proteinüri > 1 g/24 saat) VEYA Yukarıdaki 2 kriterden birini karşılamış olmak 95% fenotipik olarak normal olmayan BMPC ile birlikte 1 ya da 2 farklı Ig düzeyinde tutulum olmayan Ig e göre göreceli olarak düşüş olması (immunoparezi) Hariç tutma kriterleri: CRAB semptomları varlığında: Hiperkalsemi Böbrek yetmezliği (kreatinin 2 mg/dl) Anemi (hemoglobin <10 g/dl veya 2 g/dl normal alt limitin altında) Kemik lezyonları Mateos M-V. N Engl J Med. 2013;369:

70 QUIREDEX: Etkililik 50/57 (88%) hasta 9 siklus indüksiyon tedavisini tamamlayıp, Lenalidomid idamesi almışlardır. 12 (24%) hastada, Lenalidomid idamesinin 15. siklusunda yanıt derinliğinde artış sağlanmıştır. Yanıt değerleri İndüksiyon süresince (n = 57) İdame süresince (n = 50) a Genel yanıt oranı, n (%) 45 (79) 45 (90) scr 4 (7) 6 (12) CR 8 (14) 13 (26) VGPR 6 (11) 9 (18) PR 37 (65) 32 (64) SD, n (%) 12 (21) 5 (10) Mateos M-V. N Engl J Med. 2013;369:

71 Progresyondan semptomatik zamana kadar geçen serbestlik(%) QUIREDEX: Progresyona kadar geçen süre Erken tedavi ile gözlem koluna göre daha uzun TTP sağlanmıştır Gözlem kolundaki hastaların %76 sında tedavi gerektiren semptomatik miyelom gelişirken, bu oran tedavi kolunda %23 tür. Medyan TTP Tedavi Gözlem NR 21 ay HR=0.18 (P<0.001) Ay Tedavi Gözlem Mateos M-V. N Engl J Med. 2013;369:

72 QUIREDEX: Lenalidomid idamesine Deksametazon eklenmesi 24 hasta Lenalidomid idamesi sırasında biyolojik progresyon yaşamıştır 18 hastada, protokol değişikliği ile deksametazon eklenmiştir: 3 hastada PR elde edilmesi 11 hasta semptomsuz SD gelişmesi 4 hastada semptomatik miyelom gelişmesi Biyolojik progresyon gelişen ve deksametazon tedavisi eklenmeyen 4 hastada semptomatik miyelom gelişmiştir. Mateos M-V. N Engl J Med. 2013;369:

73 Çalışma başlangıcından itibaren genel sağkalım (%) QUIREDEX: Çalışma başlangıcından itibaren genel sağkalım yıllık OS oranı (%) Tedavi 94 Gözlem HR=0.31 (P=0.03) Aylar Tedavi Gözlem Mateos M-V. N Engl J Med. 2013;369:

74 Teşhisten itibaren genel sağkalım(%) QUIREDEX: Teşhisten itibaren genel sağkalım Erken tedavi ile gözlem koluna göre genel sağkalımda anlamlı artış sağlanmıştır yıllık OS oranı (%) Tedavi 94 Gözlem HR=0.28 (P=0.02) Aylar a Tedavi Gözlem Mateos M-V. N Engl J Med. 2013;369: