NÖTROPENİYLE GİDEN. Başkent Üniversitesi

Transkript

1 NÖTROPENİYLE GİDEN KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİ Dr. Namık Özbek Başkent Üniversitesi Pediatrik ik Hematoloji

2 PLAN Ağır Konjenital Nötropeni (Kostmann Sendromu) Shwachman-Diamond Sendromu Kıkırdak Saç Hipoplazisi (Kondrometafiziyel Displazi)

3 NÖTROPENİ MUTLAK NÖTROFİL SAYISI: 2 hafta-1 yaş: <1000/mm 3 1 yaş üzerinde: <1500/mm 3 Hafif nötropeni: /mm 1000/ 3 Orta nötropeni: /mm 3 Ağır nötropeni: <500/mm 3

4 OLGU: 17 aylık kız Başvuru yakınması: Öksürük, halsizlik Özgeçmiş: Tekrarlayan cilt infeksiyonları Kilo kaybı Periferik lenfositoz ve sağ akciğer üst lobunda infiltrasyon Çeşitli antibiyotikler ve sonrasında anti-tbc tedavi Yetgin S, Özbek N et al. Turkish J Pediatr 1994;36:87

5 OLGU: 17 aylık kız Fizik inceleme Angüler selülit Yüzde fronküller Clubbing Sağ akciğer üst yarısında solunum sesi yok Hematolojik bulgular Hb: 5.2 g/dl BK: 8200/mm 3 PY: %3 PML (ANS: 246)

6 Ağır Konjenital Nötropeni (Kostmann Sendromu, OMIM # )

7 AĞIR KONJENİTAL NÖTROPENİ

8 KLİNİK Ağır bakteriyel infeksiyonlar Aftöz stomatit, gingivit, diş kaybı Splenomegali MDS ve lösemi gelişme riski yüksek Periferik kan Ağır nötropeni (genellikle<200 mm 3 ) Trombositoz, monositoz, eozinofili, anemi Kİ: Miyeloid matürasyonda duraklama

9 ELASTAZ Nötrofillerin primer granüllerinde bulunur Promiyelosit fazında sentez başlar İnflamasyonda doku yıkımına yol açar Elastazı a-1at, nötrofil elastaz inhibitörü, elafin gibi maddeler inhibe eder

10 ELASTAZ ELA2 -/- farede miyeloid maturasyon normal Mutasyon sonucu fonksiyon kazanımı (gain of function) oluyor α1atvediğer inhibitörler elastazı inhibe edemiyor Promiyelosit safhasından itibaren apoptozis

11 ELASTAZIN HÜCRE İÇİ TRAFİĞİ H. Pudlak Tip2 C-kuyruğu kesilmiş AP3 mutant Çekirdek C-kuyruğu kesilip AP3 e bağlanıyor Döngüsel NP Granül Ağır Konj. NP C-kuyruğu intakt AP3 bloke Plazma membranı TGN: Trans Golgi Network AP3: Adaptör protein 3

12 ELA2 MUTASYONU Ağır konjenital nötropenili hastaların %35-84 ünde izlenir Kromozom 19p13.3 bölgesinde bulunur Tek allede bulunması hastalığa neden olur: Germline dominant kalıtım! Bazı mutasyonlar daha ağır seyreder Resesif veya dominant kalıtımlı başka mutasyonlar var mı?

13 HAX1 MUTASYONU Otozomal resesif kalıtımlı Kromozom 1q21.3 bölgesinde bulunur Türkiye kökenli 15 hastada Kostmann ın tanımladığı aileden 3 hastada

14 HAX1 MUTASYONU Mitokondriyal yapı ve iletimde bozukluk Nötrofil apoptozisinde artış

15 GENETİK BOZUKLUK Farklı bölgelerdeki mutasyonlardan mı, yoksa bunları yönlendiren farklı bir mutasyondan mı kaynaklanıyor? Granulopoezde mutlak gerekli olmalı Sadece ağır konjenital nötropenili hastalarda bulunmalı Restorasyonu ile matürasyon arresti düzelmeli

16 YENİ BİR MUTASYON OMIM No Geçiş Kromozom Gen Mekanizma OR 1q21.3 HAX1 Mitokondride iletim ve iç membran iskelet bütünlüğü kaybı, apoptoziste artış OR 1q22? HAX1 ile aynı? OD 19p13.3 ELA2 Elastaz artışına bağlı nötrofil apoptozisinde artış OD 1q22 Gfi1 Gfi1 proteininin normal fonksiyonu olan elastazı baskılamasında bozukluk OR 1p35-p34.3 GCSF-R Akkiz, G-CSF reseptöründeki bozukluk X-R Xp11.23 WAS Otoinhibitör etkinin kaybı OD? 4q23-q25 LEF1 ELA2 ve HAX1 genleri transkripsiyonunda bozukluk

17 LEF1-GRANULOPOEZ İncelenen ağır konjenital nötropenili hastaların tümünde ekspresyonu azalmış 2 hastada rekonstitüsyonu ile defektif granulopoez düzelmiş, matürasyon gerçekleşmiş Skokowa et al. Annals NY Acad Sci 2007;1106:143.

18 LEF1-GEN EKSPRESYONU ARTIŞI ELA2 ve C/EBPα Diferansiyasyon Cyclin D1 ve c-myc Proliferasyon Survivin, HAX1(?) Apoptozisi i önlerl Skokowa et al. Annals NY Acad Sci 2007;1106:143.

19 Shwachman-Diamond h Sendromu (OMIM # )

20 OLGU 42 aylık, kız Yağlı ğ ishal, büyüme geriliği ğ İlk kez 3 aylıkken nötropeni ve havale Sonrasında sık pürülan otit ve pnömoni Boy ve ağırlık<%3 Lee JH. J Korean Med Sci 2008; 23: 142-5

21 OLGU Tam kan sayımı Hemoglobin; 11.3 g/dl BK 3,000/μL PNL: %17 (APNL=510/μL) Serum amilaz < 30 U/dL, lipaz 15 U/L tripsin 38 ng/ml, Gaytada yağ artışı (170 μm). Distal femur metafizinde transvers sklerotik değişiklikler Abdominal CT de pankreasta yağ infiltrasyonu

22 ÖZELLİKLER 1964 yılında Shwachman ve Diamond tarafından tanımlanmış Otozomal resesif Genetik geçişli hastalık olarak Pankreas egzokrin yetmezliğinin 2. sıklıktaki nedeni Kemik iliği yetmezliğinin 3. sıklıktaki nedeni ABD de insidansı 1/ org/

23 KLİNİK ÖZELLİKLER Eşlik Yarısında edebilen büyüme hastalıklargeriliği Kemik anomalileri Endokrin bozukluklar Özellikle metafiziyel dizostozis (Tip 1 diabet, büyüme hormonu azlığı, hipotirodi) Kardiyomiyopati Kısa kaburgalar Üriner Sekonder sistem osifikasyon anomalileri ve büyüme plaklarında bozukluklar Yarık damak Nötropeni+immün Renal tübüler asidoz bozukluklar nedeniyle sık Diş ve anomalileri ağır infeksiyonlar

24 NÖTROPENİ Birlikte Hafiften ağıra dalgalanmalar gösterebilir Birkaç hastada döngüsel %42-66 anemi ve retikülositozis Bazı hastalarda geç yaşta ortaya çıkabilir %24-60 trombositopeni Kemotaksiste lityumla düzelebilen bozukluk %10-44 pansitopeni ve aplastik anemi Hb F düzeylerinde artış karekteristik Az sayıda hastada lökopeni

25 KEMİK İLİĞİ Patognomonik bulgusu yok CD34+ HÜCRE VE CFU-GM Bazı hastalarda MDS ile karışabilen ş displastik NORMAL SDS bulgular S Asıl bozukluk progenitör hücreler düzeyindedir T NORMAL NORMAL Ancak R stromada da bozukluk var O Özellikle M erkeklerde, ortalama 17 yılda, genellikle tedaviye yanıtsız MDS ve AML A SDS Dror&Freedman. Blood 1999;94:3048.

26 PANKREAS TUTULUMU Egzokrin bezlerde tutulum, yağlanma Steatore Yağda eriyen vitaminlerin azalmasına bağlı bulgular Yağ malabsorbsiyonu 2 yaş civarı düzelir Bazı hastalarda karaciğer enzimlerinde artış

27 TANI Egzokrin pankreas yetmezliği 3 yaş altı hastalarda serum tripsinojen düşüklüğü 3 yaş üstü hastalarda serum izoamilaz düşüklüğü Kolestatik veya intestinal hastalık yokken 72 saatlik gaytada yağ atılımının artışı Görüntüleme çalışmalarında ufak ve yağlı görünümde ü pankreas Tanısal hematolojik bulgular 3 ay içinde en az 3 kez nötrofil sayısı< 1500/mm3 Hb değeri düşüklüğü Platelet sayısı düşüklüğü Pansitopeni Miyelodisplazi.

28 GENETİK BOZUKLUK %97 homolog SBDS psödogeni 5.8 Mb SBDS geni RNA metabolizmasında rol oynar

29

30 A Zebrafish Model for the Shwachman-Diamond Syndrome (SDS). Venkatasubramani N, Mayer AN. Pediatr Res Apr;63(4):

31

32

33 Kıkırdak Saç Hipoplazisi (McKusik tipi Kondrometafiziyel Displazi OMIM # )

34 KLİNİK BULGULAR İlk kez 1965 Amish Yahudilerinde McKusick tanımlamış Otozomal resesif Kısa ekstremiteli cücelik Cılız, seyrek, zor büyüyen saçlar Metafiziyel kondrodisplazi "My condition is Hair-Cartilage Syndrome, but you can call me Billy."

35 HEMATOLOJİK BULGULAR Orta dereceli nötropeni ( /mm 3 arası) Hafiften ağıra ğ varabilen anemi eşlik ş edebilir Hücresel immünite bozukluğu Genelde T hücresi defekti Nadiren humoral bozukluk Kansere, özellikle lenfomalara eğilim

36 RNAse MRP (Mitokondriyal RNA Processing) RNA İlk tanımlanan, kodlama yapmayan noncoding RNA rrna nın işlenmesinde görevli Genlokusu 9p21-p12 12 rrna nın işlenmesinde bozuklukla giden diğer hastalıklar Diskeratozis konjenita Diamond Blackfan Shwachman Diamond RNAse MRP RNA mutasyonu izlenen diğer hastalıklar Hipotrikoz olmayan metafiziyel displazi Anoksetik displazi Kifomelik displazi Omenn sendromu

37 rrna Ribozomal RNA kodlar 13, 14, 15, 21 ve 22. kromozomlarda yaklaşık ş 200 adet rrna geni mevcut Cap başlığı veya poli-akuyruğu yok Transkripsiyon sonrası modifikasyona uğrayarak arak ribozomlarıomlar oluşturur r

38 The chemical modification and nucleolytic processing of a eucaryotic 45S precursor rrna molecule into three separate ribosomal RNAs by Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walter.

39 2002 by Bruce Alberts, Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, and Peter Walter.

40 RNAse MRP RNA

41 RNAse MRP RNA Kırmızı: Kıkırdak saç hipoplazisi (Cyclin B2 bölgesinde mutasyon var) Koyu mavi: Hipotrikoz olmayan metafiziyel displazi Mor: Anoksetik displazi (Cyclin B2 bölgesinde mutasyon yok) Mavi: Kifomelik displazi i Sarı: Omenn sendromu

42

43