ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ UYGULAMALARI: BİR GÖZDEN GEÇİRME

Transkript

1 NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları Derleme / Review ŞİZOFRENİDE ANTİPSİKOTİK POLİFARMASİ UYGULAMALARI: BİR GÖZDEN GEÇİRME Neslihan AKKİŞİ KUMSAR, 1* Nesrin DİLBAZ 2 1 Uzm.Dr., Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Sakarya 2 Prof.Dr., Üsküdar Üniversitesi, İstanbul * Uzm.Dr. Neslihan AKKİŞİ KUMSAR, Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Sakarya drneslihanakkisi@yahoo.com ÖZET Yeni kuşak antipsikotiklerin üretiminin artışı ile birlikte, antipsikotik polifarmasi, şizofreni hastalarının tedavisinde tekrar gündeme gelmiştir. Son yıllarda, hemen her yıl yeni bir antipsikotik ilaç kullanıma girerken, şizofreninin tedavisinde bu hıza uygun bir sıçrama henüz gerçekleşememiştir. Bozukluğun klinik gidişi, tedaviye direnç karşısında duyulan çaresizliğin ve ilaç tedavisi dışındaki tedavi olanaklarının yetersizliğinin ürünü olarak antipsikotik ilaçlar sık olarak kombine edilmektedir. Antipsikotik polifarmasi uygulaması, tedavi algoritmalarına göre, tedaviye dirençli hastalarda yeterli monoterapi denemelerinden sonraki bir seçenek olabilir. Bir antipsikotikten diğerine geçişte kısa süreli olarak kullanılabilir. Ancak antipsikotik polifarmasi uygulamasının, gereğinden fazla olarak yapıldığının gözlemlenmesi, antipsikotik polifarmasinin daha çok klinik deneyim ve gözlemlere göre uygulandığını düşündürmektedir. Şizofreni tedavisinde antipsikotik polifarmasi sıklığı literatür bilgilerinin ışığında bu derlemede tartışılmıştır. Anahtar sözcükler: Atipik antipsikotikler, kombinasyon tedavisi, polifarmasi, şizofreni NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 PRACTICES OF ANTIPSYCHOTIC POLYPHARMACY IN SCHIZOPHRENIA: A REVIEW ABSTRACT With an increase in the new generation of antipsychotic drugs and resulting antipsychotic polypharmacy, treatment of schizophrenic patients has again come into the daily agenda. In spite of the annual increase of these new drugs in recent years no expected benefit in the treatment of patients has been observed. A lack of alternative treatments of schizophrenia and the increase of polypharmaceutical approaches to treatment have led to clinicians feeling helpless; especially as schizophrenia is known to be treatment resistant over time and is often subject to poor prognosis. According to the treatment algorhythm the application of antipsychotic polypharmacy can be the choice of treatment for treatment-resistant patients but only following a program of sufficient monotherapy. For a short period, antipsychotic polypharmacy can ease the transition from the use of one antipsychotic to that of another. However it is thought that this approach is often over used in clinical experiments and observations. The frequency of the antipsychotic polypharmacy use in schizophrenia has been discussed in this review. Key words: atypical antipsychotics, combination treatment, polypharmacy, schizophrenia NPAKADEMİ. 2012; 1(1):

2 Akkişi Kumsar ve Dilbaz NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 GİRİŞ Psikiyatrinin tüm alanlarında olduğu gibi, şizofreni tedavisinde de çeşitli ilaçların bir arada kullanıldığı dönemler vardır. 1 Bozukluğun kronik gidişi, optimal yanıta ulaşmadaki zorluklar ve yan etkiler gibi nedenlerle şizofreni zaman zaman çok sayıda ilaç kullanımını gerektirmektedir. 2 Özellikle psikotrop ilaçların bulunduğu ilk yıllarda, bu ilaçlarla kombinasyon tedavilerinin yaygın olarak yapıldığı bilinmektedir. Çok geçmeden, farmakodinamik ve farmakokinetik bilgilerin artmasıyla, aynı etki düzeneğine sahip ilaçların birlikte verildiği ve bunun yan etki olasılığı ve şiddetini artırmaktan öteye bir anlam taşımayacağı, hatta bazen birbiri ile taban tabana zıt etkili ilaçların dahi birlikte kullanıldığı farkedilmiş, bu yaklaşıma polifarmasi adı verylerek klinisyenlerin bundan kaçınması gerektiği yönündeki telkinler ağırlık kazanmıştır. 3 Bu yazıda, şizofrenide polifarmasi kavramının tartışılması ve bu alanda yapılmış güncel çalışmaların sunulması hedeflenmiştir. POLİFARMASİ NEDİR? Polifarmasi sözcüğü etiomolojik olarak, Yunanca da poly (çok miktarda), pharmacy" kullanılması olarak tanımlanır. Dorland Tıp Sözlüğü ndeki karşılığında ise, gereğinden fazla ilaç uygulaması şeklinde tanımlanmış olduğu görülmektedir. 4 Son yıllara kadar psikiyatri pratiğinde polifarmasiye genel bakış, ilaç etkileşimleri ve uyum (compliance) sorunu yaratması nedeniyle olumsuzken, günümüzde farklı ilaç etki düzenekleri ile özellikle kronik gidişli bozuklukların sonlanmasını iyileştirme yönünde farklı bir bakış açısı gelişmeye başlamıştır. Her ne kadar klinik araştırmalar yetersiz olsa da, klinik deneyimlere dayanarak yapılan polifarmasi uygulaması, psikiyatride sık kullanılan bir tedavi şeklini almıştır. 5 Psikiyatride psikotropik ilaçların polifarmasi şeklinde kullanılmasının önemini ve uygunluğunu araştırmak için, NASMDHPD (National Associated Mental Health Program Directors) tarafından geliştirilen kategorizasyon şu şekildedir: 6 1. Aynı Sınıf Polifarmasi (Same-Class): Aynı ilaç grubuna ait birden çok ilacın birlikte kullanımı (Örneğin, fluoksetin ve paroksetin). 2. Farklı Sınıf Polifarmasi (Multi-Class): Aynı belkirti grubu için, farklı sınıfa ait birden çok ilacın terapötik dozlarda birlikte kullanımı (Örneğin, bipolar bozukluğun tedavisi için lityum, fluoksetin ve olanzapinin birlikte kullanılması). 3. Tamamlayıcı Polifarmasi (Adjunctive): Bir ilacın, farklı bir gruptan diğer bir ilacın yan etkileri veya aynı bozukluğun ikincil belirtileri için kullanılmasıdır (Örneğin, şizofreni tedavisinde haloperidol ve biperidenin birlikte kullanımı). 4. Güçlendirici Polifarmasi (Augmentation): Bir ilacın, farklı gruptan bir ilacın yanında terapötik dozunun altında, aynı belirti grubu için kullanılmasıdır (Örneğin, ş izofreni tedavisinde risperidona kısmi yanıt alınması halinde, tedaviye düşük doz haloperidolun eklenmesi). 5. Toplam Polifarmasi (Total): Bir hastada kullanılan tüm ilaçların toplam miktarı veya toplam ilaç yükü olarak tanımlanır. Sürdürülen tedaviye bir başka ilaç eklemenin nedenleri, genel olarak birincil tedavinin etkinliğini artırmak veya yan etkilerini azaltmaktır. Öncelikle monoterapinin ideal olduğu, polifarmasinin bazen gerekebileceği, ancak gereğinden çok sayıda ilaç kullanımının yarardan çok zarar sağlayacağı açıktır. Rasyonel ilaç geliştirmenin en büyük amacı, var olan ilaçların etkisinden daha fazla etkinlik gösterebilecek etki düzeneklerine sahip, geniş tedavi aralığı olan ve iyi tolere edilen ilaçlar yaratmaktır. 7 Ancak günümüzde, aynı veya benzer etki düzeneğine ve yan etki profiline sahip çok sayıda ilaç bulunmaktadır. Maudsley in 2007 yılında yayımlanan Tanımlayıcı Kılavuzu'na (9. baskı) göre, antipsikotik kombinasyonunun tek bir antipsikotik uygulamasına göre etkinlikte avantaj sağlayan nesnel kanıtı bulunmamaktadır. 8 Benzer şekilde Aralık 2002 de yayınlanan NICE Şizofreni Kılavuzu'nda bir ilaçtan diğerine geçiş dönemi dışında antipsikotik kombinasyonunun kullanılmaması gerektiği vurgulanmıştır. 9 Preschorn 1995 te psikotropik ilaçlarla rasyonel polifarmasinin ölçütlerini yayınlamıştır. Preschorn a göre ölçütler şunlardır: 10 29

3 NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları 1. Kombinasyon tedavisi bozukluğun fizyopatolojisi ve etiyopatolojisi üstüne etkili olmalıdır. 2. Öncelikle kombinasyonun, tek ilaçlı tedaviden daha avantajlı (daha etkin ve daha ucuz) olduğu yeterli çalışmalarla kanıtlanmalıdır. 3. İlaç kombinasyonunun güvenilirliği ve tolerabilitesi, tek ilaçlı tedaviden daha az olmamalıdır. 4. Çoklu kullanılacak olan ilaçların farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimleri iyi bilinmelidir. 5. Kullanılacak ilaçların etki düzeneklerinin tedaviyi güçlendirici yönde olması gerekmektedir. 6. Her ilaç sadece bir etki düzeneğine sahip olmalıdır. 7. Kullanılacak ilaçlar aynı etki düzeneğine sahip olmamalıdır. 8. Kullanılacak ilaçlar çapraz etki düzeneğine sahip olmamalıdır. 9. Her ilaç basit metabolizmaya ve ortalama yarılanma ömrüne sahip olmalıdır. 10. Her ilaç benzer farmakokinetiğe sahip olmalıdır. PSİKİYATRİDE POLİFARMASİ UYGULAMASI Psikiyatri hastalarının yaklaşık %20'si mevcut tedavi stratejilerinden yarar görmemektedir. Bu tür hastalar dirençli olarak tanımlanmaktadır. Bozuklukların çoğunun kronik gidişli ve relaps riskinin olduğunu göz önünde bulundurursak, %30-%50 kadarının tedavisi de yetersiz kalmaktadır. 11 Psikiyatrik hastaların, tıbbın diğer branşlarına başvuran hastalardan altı kat daha fazla sıklıkta birden çok ilaç kullandığı görülmektedir. Bunlar arasında, duygudurum bozukluğu olan hastalar dört kat, şizofreni hastaları ise üç kat daha fazla ilaç kombinasyonu ile tedavi edilmektedir. 12 Şizofreni hastalarının ve duygudurum bozukluğu hastalarının %50 sinde, obsesif kompulsif bozukluk ve depresyon-panik bozukluğu komorbiditesi olan hastaların %40 ında monoterapiye yetersiz yanıt görülmektedir İspanya da, bir bölgenin sağlık servislerinin 2003 yılına ait elektronik kayıtlarından taranan ve 2647 psikiyatri hastasının verileriyle yapılan bir çalışmada, NASMDHPD sınıflamasına göre, psikiyatri uygulamasında en sık tercih edilen polifarmasi türünün %20.9 ile farklı sınıf polifarmasi olduğu, aynı sınıf polifarmasi uygulamasının ise %18.5 oranında olup nadir olmadığı saptanmıştır. 6 Farklı sınıf polifarmasi uygulamasında sıklıkla rastlanan kombinasyonlar, seçici serotonin gerialım önleyicileri (SSRI) ve benzodiyazepinler ile atipik antipsikotikler ve benzodiyazepinlerdir. 17 Aynı sınıftan olan ilaçlardan sıklıkla, iki benzodiyazepinin, iki tipik antipsikotiğin ve iki antiepileptik ilacın bir arada kullanıldığı gözlenmiştir. Bu çalışmaya göre, en sık polifarmasi uygulanan bozukluk grubu şizofreni ve sanrılı bozukluktur Atipik antipsikotiklerin bulunması ve sayılarının artışı ile birlikte, klinik pratikte sıklığı artış gösteren antipsikotik polifarmasi uygulamasının, dünya genelinde 1995 lerde %43 olan sıklığının 1999 larda %70 lere kadar yükseldiği görülmektedir. Japonya da bu sıklık sadece yatan hastalarda %70-90 dır. Hastaların yaklaşık %50 kadarı üç ve daha fazla antipsikotik kullanmaktadır yılında yapılan bir çalışmaya göre, ABD'de antipsikotik polifarmasi oranı yatan şizofreni hastalarında %48, tüm şizofreni hastaları değerlendirildiğinde %43.9 olarak belirlenmiştir. 18 Amerikan Psikiyatri Birliği (APA) Araştırma Grubu tarafından yapılan çalışmalara göre, polifarmasi uygulanan hastalar, daha yüksek antipsikotik dozlarıyla tedavi edilmektedir. 19 Yapılan çalışmalarda, antipsikotik kombinasyonundan yarar gören hastaların sayısının nadir olduğu belirtilse de, genel olarak şizofreni hastalarında iki antipsikotiğin birlikte kullanılma sıklığı %10-%60 arasında değişmektedir. 19,20 Procyshyn ve arkadaşları, yılları arasında taburcu edilen 229 şizofreni hastasının %27.5 oranında antipsikotik polifarmasi ile tedavi edildiğini, en sık kombinasyonun olanzapin veya risperidon ile tipik bir antipsikotik kombinasyonu olduğunu saptamıştır. 21 Maudsley'in 2007 Tanımlayıcı Kılavuzu'na göre, yatan hastalarda birden çok antipsikotik kullanma oranı %43 olarak saptanmıştır. 8 Tranulis ve arkadaşlarının 2008 de yayınladıkları verilere göre, antipsikotik polifarmasisi %13-%90 arasında değişen oranlarda görülmektedir. 22 Rittmannsberger in 2008 çalışmasında, Avrupa da antipsikotik polifarmasi sıklığı

4 Akkişi Kumsar ve Dilbaz NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 yatan hastalarda %44, tedavisi ayaktan sürdürülen hastalarda %37 civarında iken; Asya daki oranlar yatan hastalarda %51, ayaktan izlenen hastalarda %22; Kuzey Amerika da yatan hastalarda %29, ayaktan izlenen hastalarda %20 oranında bulunmuştur. 23 Sim ve arkadaşlarının 2004 de Asya daki altı ülkede yaptıkları çalışmada, antipsikotik polifarmasisi %46 oranında saptanmış ve ülkeler arasında büyük farklılıklar olduğunu görülmüştür. 24 Lange arkadaşlarının 2012 de yaptığı bir çalışmada, birden çok antipsikotik kullanımının %20 oranında olduğu saptanmıştır. 25 Aynı çalışmada, monoterapi uygulanan hastalarda klinik özelliklerin ve yaşam kalitesinin daha iyi olduğu, polifarmasi uygulanan grupta ise iyileşmenin monoterapi alanlara göre daha az olduğu belirtilmiştir. 25 Yoshio ve arkadaşlarının 2007 ve 2009 yılları arasında Japonya daki yatan şizofreni hastalarının farmakolojik tedavisini inceleyen çalışmasında, monoterapi kullanımının 2009 yılında istatistiksel olarak arttığı saptanmıştır. Fakat yine de iki veya daha çok sayıda antipsikotik kullanımının yaygın olduğunu belirtmişlerdir. 26 Benzer şekilde Kanada da 2006 ve 2008 yılları arasındaki antipsikotik polifarmasi reçeteleme özelliklerine bakıldığında, polifarmasi kullanımının üç kat arttığı bulunmuştur. 27 Shinfuku ve arkadaşları, şizofrenide polifarmasi uygulamasının ne zaman başladığını araştırmışlar ve rutin uygulamada algoritmaların genellikle atlanarak günler içinde polifarmasi kullanımının başladığını bildirmişlerdir. 28 KLİNİSYENLERİN ŞİZOFRENİDE POLİFARMASİ KULLANMA GEREKÇELERİ İyi klinik uygulamalara (good clinical practise) göre, iki temel ilkeden dolayı klinisyenler polifarmasiden kaçınmalıdır: Aynı etki düzeneğine sahip olan iki ilacın birlikte kullanılmasına gerek yoktur. 2. İki ilacın birlikte kullanımı monoterapiye göre daha fazla yan etkiye neden olabilir. Klinik uygulamalar ve ilaçların farmakolojik etkileri göz önünde bulundurulduğunda, klinisyenlerin çoklu antipsikotik kullanma nedenleri şöyle sıralanabilir: 1. Dopamin (D2) reseptör blokajını artırmak, 2. Çoklu reseptör antagonizmasını artırmak, 3. Belli reseptör agonizmalarını artırmak, 4. Farmakokinetik etkileri optimize etmek, 5. Yan etkileri azaltmak, 6. Bir antipsikotikten diğerine geçiş yaparken, 7. Psikotik belirtiler dışındaki belirtileri kontrol altına almak için. Bazı çalışmalar, antipsikotiklerin çoklu kullanımının şizofreni hastalarının tedavisinde avantaj sağladığı yönündedir. Bu çalışmalara göre, antipsikotik polifarmasi uygulaması ile ilaçların yan etki sıklığı azalmakta, hastaneye yatış suresi kısalmakta ve hastalığın gidişi olumlu olarak etkilenmektedir. 30 Diğer taraftan, bazı çalışmalar da çoklu antipsikotik kullanımının ilaç etkileşimleri yönünden tehlikesiz kabul edilemeyeceği ve şizofreni hastalarındaki ölüm oranını artırdığı yönündedir. 31 Çeşitli ülkelerin psikiyatri otoriteleri tarafından oluşturulan tedavi algoritmalarına göre, antipsikotik polifarmasi uygulaması standart tedavide önerilmemektedir. Bu algoritmalara göre, antipsikotik polifarmasisi sadece dirençli hastalarda ve bir antipsikotikten diğerine geçiş sırasında uygulanabilir Bununla birlikte, özellikle son yıllarda antipsikotik polifarmasisi uygulamasının, birçok ülkede klinik deneyimlere dayanılarak sık yapıldığı gözlenmektedir. KLOZAPİN İÇEREN KOMBİNASYONLAR Klozapin ve Risperidon Literatüre bakıldığında klozapin ve risperidon kombinasyonu içeren 26 çalışma olduğu görülmektedir. Çalışmaların çoğu klozapine risperidon eklenmesi şeklindedir. Çalışmaların dördünün randomize kontrollü çalışma olduğu görülmektedir. Josiassen ve arkadaşlarının 2005 yılında 40 şizofreni ve şizoaffektif bozukluk hastası üzerinde yaptıkları çift kör plasebo kontrollü randomize çalışmaya, klozapin dışında iki antipsikotiğe yeterli sürede yanıt vermeyen hastalar alınmış ve klozapine başlanmıştır. 36 En az üç ay yeterli dozda klozapin kullanan ve Kısa 31

5 NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları Psikiyatrik Değerlendirme Ölçeği (Brief Psychiatric Rating Scale-BPRS) puanlarında süren psikotik belirtisi olan grup klozapin ve risperidon kombinasyonu veya klozapin ve plasebo kombinasyonu şeklinde ayrılmış ve 12 hafta izlenmiştir. Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi toplam BPRS, BPRS pozitif belirti alt ölçeği ve Negatif Belirtileri Değerlendirme Ölçeği (SANS) kullanılarak yapılmıştır. İki grupta da başlangıca göre BPRS toplam ve pozitif belirti alt ölçeğinde istatistiksel olarak anlamlı azalma gösterilmiştir. Klozapin ve risperidon alan gruptaki azalma istatistiksel olarak daha fazla bulunmuştur. Klozapin ve risperidon alan grupta SANS puanlarında da istatistiksel olarak anlamlı azalma saptanmıştır. Anıl Yağcıoğlu ve arkadaşlarının 2005 yılında klozapin tedavisine kısmi yanıt veren 30 şizofreni hastasıyla yaptıkları altı hafta süreli çift kör randomize çalışmada, klozapine risperidon veya plasebo eklenmiş ve PANSS pozitif belirti alt ölçeğinde plasebo alan grupta istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmiştir. 37 Ekstrapiramidal sistem (EPS), kilo alma, serum klozapin düzeyleri veya QTc intervali gibi yan etkilerde anlamlı değişiklik saptanmamıştır. Yazarlar klozapine kısmi yanıt veren şizofreni hastalarında risperidon kombinasyonunun yaşam kalitesi ve psikopatoloji üzerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme oluşturmadığı şeklinde görüş bildirmişlerdir. Benzer şekilde Honer ve arkadaşlarının çift kör, randomize kontrollü, sekiz haftalık klozapin monoterapisine kısmi yanıt veren 68 şizofreni hastası üzerinde yaptıkları çalışmada, risperidon ve plasebo kombinasyonu alan iki grupta da psikopatolojide istatistiksel olarak anlamlı iyileşme gözlenmemiştir. 38 Freudenreich ve arkadaşlarının 2007 yılında optimal klozapin tedavisi alan, stabil fakat semptomatik ş izofreni hastalarında yaptığı çift kör plasebo kontrollü çalışmada altı hafta boyunca tedaviye risperidon veya plasebo eklenmiş ve total PANSS skorlarında istatistiksel olarak anlamlı olmayan düşüşler saptanmışken, PANSS dezorganize düşünce alt ölçeğinde klozapin ve risperidon alan grupta istatistiksel olarak anlamlı iyileşme olduğu gösterilmiştir. 39 Açık uçlu çalışmalara bakıldığında, Henderson ve Goff, kombinasyon tedavisi ile BPRS skorlarında iyileşme saptamış olsalar bile, akatizi ve hipersalivasyon gibi yan etkilerde artış bildirmişlerdir. 40 Bir diğer açık uçlu çalışmada, Henderson ve arkadaşları klozapin 32 monoterapisi alan gruba göre klozapin ve risperidon kombinasyonu kullanan grupta serum prolaktin düzeyinin yüksek olduğunu bulmuştur. 41 Klozapin ve Sülpirid-Amisülpirid Shiloh ve arkadaşlarılarının 1997 yılında yaptıkları çift kör plasebo kontrollü çalışmaya birinci kuşak antipsikotiklere yanıt vermeyen ve klozapine kısmi yanıt veren 28 şizofreni hastası alınmış ve tedaviye sülpirid eklenmiştir. Pozitif ve negatif semptomlarda klozapin+sülpirid alan grupta klozapin+plasebo alan gruba göre istatistiksel olarak anlamlı iyileşme bildirilmiştir. 42 Genç ve arkadaşlarının randomize tek kör çalışmasında ise, klozapine kısmi yanıt veren 56 şizofreni hastası sekiz hafta boyunca klozapin+amisülpirid veya klozapin+ketiapin kombinasyonu kullanmış ve iki grup da psikopatolojide iyileşme gösterirken klozapin+amisülpirid alan grup istatistiksel olarak anlamlı daha fazla iyileşme kaydetmişlerdir. 43 Literatürdeki olgu serilerine bakıldığında, Agelink ve arkadaşları, 30 hafta klozapin monoterapisine yanıt vermeyen yedi şizofreni hastasına amisülpirid eklenmesi sonrasında altı hastada BPRS skorlarında anlamlı düşme bildirmiştir. 44 Zink ve arkadaşları, tedaviye dirençli 15 şizofreni hastasında klozapine amisülpirid eklemişler ve 14 hastada pozitif ve negatif belirtilerde anlamlı iyileşme bildirmişlerdir. 45 Klozapin ve Olanzapin Literatürde klozapinin olanzapin ile güçlendirilmesine ilişkin görece az sayıda olgu çalışması vardır. Yayımlanmış olgularda olanzapinle güçlendirmenin faydalı olduğu bildirilmiştir. 46 Gupta ve arkadaşları, iki şizofreni hastasında, klozapine (ort. doz 888 mg/gün) 15 mg olanzapin eklenmesi sonrası BPRS toplam puanlarında anlamlı azalma bildirmiştir. 47 Rhoads klozapin kullanan bir ş izofreni hastasına olanzapin eklenmesi sonrası psikotik belirtilerde iyileşme olduğunu belirtmiştir. 48 Ancak genel kabul, aynı gruptan iki ilaç olmaları nedeniyle bu güçlendirme yaklaşımının farmakodinamik açıdan anlamlı olmadığıdır. Klozapin ve Ketiyapin Genç ve arkadaşlarının klozapine ketiyapin veya amisülpirid eklediği çalışmasında, klozapin ve ketiyapin kombinasyonunun plaseboya göre daha etkili olduğu saptanmış olmasına rağmen, klozapin-amisülpirid kombinasyonuna göre

6 Akkişi Kumsar ve Dilbaz NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 daha az etkili olduğu belirtilmiştir. 43 Reinstein ve arkadaşlarının geriye dönük olarak 65 şizofreni hastasıyla yaptığı çalışmada ise, altı aylık mg/gün klozapin tedavisine 10 ay süre ile ketiyapin eklenmiştir (klozapin dozunun %25'i ketiyapin olarak değiştirilmiş. Ortalama 2 mg ketiyapin=1 mg klozapin). Tüm hastalarda bir aylık kombinasyon tedavisi sonrası kilo kaybı olmuştur (ort. 4.2 kg). Klozapin monoterapisi sırasında diyabet gelişen 13 (20%) hasta kombinasyon terapisi sırasında istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir. 49 En sık görülen yan etki ise, baş dönmesi olmuştur. Klozapin ve Ziprasidon Ziegenbein ve arkadaşları bir açık klinik çalışmada, tedaviye dirençli dokuz şizofreni hastasına altı ay sabit dozda klozapin sonrası tedaviye ziprasidon eklemiş ve altı ay sonraki total BPRS skorlarında anlamlı düşme belirtmiştir. 46 Yan etkilerde artış görülmemiş ve kullanılan klozapin dozunda %18 oranında düşüş saptanmıştır. Klozapin ve ziprasidon ile tedavi edilen 11 hastayı içeren olgu serisinde, Kaye ve arkadaşları kombinasyon tedavisi sonrası anlamlı kilo kaybı, tedavi motivasyonu ve bilişsel alanlarda iyileşme, apatide azalma ve lipit profilinde iyileşme belirtmiştir. 50 Ayrıca 160 mg/gün ziprasidon eklenmesi sonrası kullanılan klozapin dozu %40-50 oranında azalmıştır. Ziegenbein ve Calliess, 12 ay kullanılan klozapine ( mg/gün) rağmen süren paranoid sanrı ve işitsel algı kusuru olan iki hastaya 80 mg/gün zipradison eklemiş ve 12 hafta sonra pozitif belirtilerde azalma bildirmiştir. Klozapin dozu 400 ve 625 mg/güne kadar azaltılmış, 24 hafta sonraki kontrollerde pozitif belirtilerde alevlenme olmamış ve ayrıca gün içi yorgunluk gibi yan etkilerde de azalma saptanmıştır. 51 Klozapin ve Aripiprazol Henderson ve arkadaşlarının 2006 yılında yaptığı altı haftalık açık uçlu çalışmada, klozapin ile tedavi edilen 10 şizofreni hastasına (ort. doz 455±83 mg/gün) aripiprazol eklenmiş ve kilo, beden kitle indeksi (BKİ), total serum kolesterol, total trigliserit düzeylerinde anlamlı düşme saptanmış, fakat total PANSS puanlarında anlamlı değişiklik bulunmamıştır. 52 Yazarlar bu kombinasyonun klozapine bağlı tıbbi morbiditede yararlı olabileceğini vurgulamışlardır. Karunakaran ve arkadaşları, geriye dönük olarak 24 hastada süren klozapine aripiprazol eklenmesi sonrası %75 kilo kaybı, pozitif ve negatif belirtilerde azalma, sosyal işlevsellikte artış ve HDL kolesterol düzeylerinde orta düzeyde artış belirtmişlerdir. 53 Muscatello ve arkadaşlarının çift kör plasebo kontrollü çalışmasında, klozapine kısmi yanıt veren şizofreni hastalarına 15 mg/gün aripiprazol veya plasebo verilmiş ve 24 hafta sonunda aripiprazol alan grupta plaseboya göre bilişsel işlevlerde fark bulunamamışken, pozitif ve genel psikopatolojide anlamlı iyileşme saptanmıştır de yayınlanan CHAT (Clozapine Haloperidol Aripiprazol Trial) Çalışmasında 106 şizofreni hastasına klozapine ek olarak verilen aripiprazol veya haloperidol uygulaması sonrası iki grupta da pozitif, negatif ve genel psikopatolojide birbirine üstünlük saptanmamışken, yan etkilerde aripiprazol grubunda haloperidole göre anlamlı avantaj olduğu belirtilmiştir. 55 Mitsonis ve arkadaşları 27 psikotik hastaya 15 mg/gün aripiprazol eklenmesi sonrasında rezidüel belirtilerde istatistiksel yönden anlamlı azalma olduğunu belirtmiştir (örneğin, negatifdepresif belirtiler). Bilişsel bozuklukta ve yaşam kalitesinde yan etkileri kötüleştirmeden belirgin iyileşme olduğu saptanmıştır. 56 Clarke ve arkadaşları, klozapine aripiprazol eklenmesi sonrası dirençli negatif belirtilerin başarı ile tedavi edildiğini bildirmiştir. 57 Ziegenbein ise, klozapine 15 mg/gün aripiprazol eklenmesinden sonra sedasyon, hipersalivasyon ve kilo alımı gibi yan etkilerde azalma olduğunu bildirmiştir. 51 Klozapin-aripiprazol kombinasyonunda psikopatolojide iyileşme olduğunu gösteren başka olgu sunumları olmakla birlikte, daha çok klozapine bağlı metabolik yan etkileri azaltmada ve negatif belirtiler üzerinde etkili gibi görünmektedir KLOZAPİN İÇERMEYEN KOMBİNASYONLAR Risperidon ve Olanzapin Literatürde risperidon ve olanzapinin birlikte kullanıldığı az sayıda olgu çalışması vardır. Lerner ve arkadaşları beş hastada psikopatolo- 33

7 NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları jide iyileşme belirtirken, Seger ve Lamberti bir hastada iyileşme gözlemiş, fakat priapizm geliştiğini belirtmişlerdir. 61,62 Bork ve arkadaşları risperidona olanzapin eklenmesi sonrası risperidon kan düzeyinde değişiklik olmadığını göstermiş olsa da, hastaların birden çok ilaç kullanımı sırasında sitokrom enzimlerindeki değişiklik açısından monitorize edilmelerinin gerekli olduğunu vurgulamıştır. 63 Risperidon ve Ketiapin Potkin ve arkadaşlarının 12 hasta ile yaptığı açık uçlu randomize çalışmasında, risperidon dozu 6 mg/gün, ketiyapin dozu 600 mg/gün olarak kullanılmış ve uykululuk hali, uykusuzluk ve ağız kuruluğu gibi yan etkilerde artış olduğu rapor edilmişken; ortalama BPRS ve CGI puanlarında değişiklik saptanmamıştır. 64 Nelson ve arkadaşları, 25 yıllık paranoid şizofreni hastası olan ve tiyotiksen ile geç diskinezi gelişen bir hastada risperidon ve ketiyapin kombinasyonu kullanmış ve pozitif belirtileri kontrol altına alırken geç diskinezide de iyileşme bildirmiştir (AIMS puanı 4 puana kadar gerilemiş). 65 Bozikas ve arkadaşları, paranoid şizofreni hastası olan ve risperidon 12 mg/gün kullanmasına rağmen agresyonu kontrol altına alınamayan bir hastada tedaviye 500 mg/gün ketiyapin eklemiş ve monoterapiye göre agresyonda daha fazla azalma saptamışlardır. 66 Risperidon ve Aripiprazol Ramaswamy ve arkadaşları risperidona aripiprazol eklenmesi sonrası bir hastada psikopatolojide iyileşme saptarken, dört hastada belirtilerde alevlenme bildirmiştir. İ ki hasta aripiprazol dozu mg/gün iken ve diğer antipsikotik dozu azaltılırken alevlenme yaşamış, diğer iki hastada ise aripiprazol 15 mg/gün eklenmesi sonrası alevlenme saptanmıştır. 67 Letmaier ve arkadaşları risperidon ile galaktore gelişen bir olgu aripiprazole geçiş sürecinde psikotik belirtilerde alevlenme olduğunu bildirmiştir. 68 Aripiprazol ile yapılan kombinasyonlarda klinisyenlerin dikkatli olması gerektiğini vurgulamışlardır. Risperidon ve Amisülpirid Lerner ve arkadaşlarının geriye dönük 15 serilik olgu sunumu, bu kombinasyonla ilgili tek yayın olarak görülmektedir. Dört hastada amisülpirid eklenmesi sonrası psikotik belirtilerde alevlenme saptanmıştır. 69 SONUÇLAR Klozapinin atipik antipsikotiklerle güçlendirilmesi amacıyla yapılan çalışmalar değerlendirildiğinde, başlıca iki önemli neden vardır. Birincisi, monoterapiye parsiyel yanıtta güçlü D2 blokajı yapmayı sağlamak ve ikincisi, klozapine bağlı kilo alımı, sedasyon gibi yan etkileri azaltmak olabilir. Literatürdeki çalışmaların sonuçlarının birbirini desteklemediği görülmektedir. Bu çalışmalarda klozapine dirençli bulguların heterojen olması, kullanılan ilaçların doz ve sürelerin farklı olmasının da net bir sonuç alınmasını engellediği belirtilmiştir. 43 Klozapinle kombine edilen antipsikotiklerle yapılan kontrollü çalışmaların karşılaştırıldığı 2009 yılında yapılan bir çalışmada antipsikotiklerden hiçbirinin diğerine üstünlüğünü gösterilememiştir. 71 Açık çalışmalar, olgu bildirimleri ve klinik deneyimlerimizi bir bütün olarak ele aldığımızda, klozapinin antipsikotiklerle güçlendirilmesi amaçlandığında amisülpirid ve aripiprazolün etkili ve güvenilir olduğu, öncelikli olarak tercih edilebileceği düşünülmektedir. Ayrıca klozapine bağlı yan etkileri azaltmada ziprasidon, aripiprazol ve ketiyapin kombinasyonlarının işe yaradığı olgu 34 sunumlarında gösterilmiş olsa da, randomize kontrollü çalışmalara gereksinme duyulmaktadır. Porcelli ve arkadaşlarının 2012 de yayınladıkları bir meta-analizde klozapine yanıtsız şizofreni hastalarında güçlendirme için kullanılan tedaviler arasında amisülpirid ve aripiprazol etkinlik açısından birinci sırada yer almakta iken, risperidonun güçlendirmede yerinin olmadığı belirtilmiştir. 72 Aynı antipsikotik ilaçların benzer doz ve sürelerde kullanılmasına rağmen, bazı hastalarda yanıt alınamamasının nedenleri saptanmadıkça güçlendirme yaklaşımlarının da farklı olacağı açıktır. Bu tedavi yanıtsızlığı ilaç seçimi, kullanılan doz ve tedavi süresinden bağımsız bir ş ekilde bozukluk veya hasta kaynaklı bazı biyolojik değişkenlere bağlı olabilir. Diğer antipsikotik kombinasyonlarına baktığımızda, öncelikle monoterapiye aripiprazol eklenmesinin psikotik belirtilerde alevlenme yapabileceği birçok olgu serisinde yayınlanmıştır. Randomize kontrollü çalışmalarla kanıtlanıncaya kadar aripiprazol ile polifarmasiye ve

8 Akkişi Kumsar ve Dilbaz NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 bir ilaçtan diğerine geçişe dikkat etmek gerekliliği vurgulanabilir. Antipsikotik polifarmasi ile ilgili yeterli kontrollü çalışma bulunmadığından tedavi algoritmasında rutin olarak uygulamaktan kaçınmak gerekebilir. Özellikle özgül durumların tedavisinde son seçenek olarak düşünülmesi uygundur (kilo alımı, rezidüel belirtiler, agresyon gibi). KAYNAKLAR 1. Clark RE, Bartels SJ, Mellman TA, Peacock WJ (2002) Recent trends in antipsychotic combination therapy of schizophrenia and schizoaffective disorder: implications for state mental health policy. Schizophr Bull. 28: Fiorello SJ (2003) Examining the rationale for antipsychotic polypharmacy. Behavioral Health Management. 23(6): Hirsch SR, Barnes TRE (1995) The clinical treatment of schizophrenia with antipsychotic medication. SR Hirsch, DR Weinberger (Eds.), Schizophrenia, Oxford. P Bjerrum L, Sogaard J, Halas J, Klastrup J (1998) Polipaharmacy: correlations with sex, age and drug regimen. Eur J Pharmacol. 54: Kingsbury SJ, Yi D, Simpson GM (2001) Psychopharmacology: Rational and irrational polypharmacy. Psychiatr Serv. 52: De Las Cuevas CD, Sanz EJ (2004) Polypharmacy in psychiatric practice in the Canary Islands. BMC Psychiatry. 18: Preskorn SH (1990) The future and psychopharmacology: potentials and needs. Psychiatr Ann. 20 (Suppl.11): Taylor D (2007) The Maudsley Prescribing Guidelines. Ninth Edition, London, Informa Healthcare. 9. National Institute of Clinical Excellence (2002) Guidance on the newer (atypical) antipsychotic drugs for the treatment of schizophrenia. Health Technology Appraisal No 43. available from Preskorn SH (1995) Polypharmacy: When is it rational? Journal of Practical Psychiatry and Behavioral Health Sernyak MJ, Rosenheck R (2004) Clinicians' reasons for antipsychotic coprescribing. J Clin Psychiatry. 65: Nichol MD, Stimmel GF, Lange SC (1995) Factors predicting the use of multiple psychotropic medications. J Clin Psychiatry. 56(2): Goodman WK (1996) Recent developments in neurobiology of obsessive compulsive disorder. J Clin Psycihatry. 57(10): Kane J, Marder J (1993) Psychopharmacology of schizophrenia. Schizophr Bull. 19: O Connell RA, Mayo JA, Flatlow L (1991) Outcome of bipolar on long term treatment with lithium. Br J Psychiatry. 159: Marrow M, Goldberg JF, Rossman LS (1990) Outcome in manic disorders. Arch Gen Psychiatry. 47: Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S (2004) Antipsychotic polypharmacy. Curr Pharm Des. 10(18): Wang PS, West JC, Tanielian T, Pincus HA (2000) Recent patterns and predictors of antipsychotic medication regimens used to treat schizophrenia and other psychotic disorders. Schizophr Bull. 26(2): Stahl SM (1999) Selecting an atypical antipsychotic by combining clinical experience with guidelines from clinical trials. J Clin Psychiatry. 60 (Suppl.10): Taylor D, Mace S, Mir S (2000) A prescription survey of the use of atypical antipsychotics for hospital inpatients in the United Kingdom. Int J Psychiatry Clin Pract. 4: Procyshyn RM, Kennedy NB, Tse G, Thompson B (2001) Antipsychotic polypharmacy: a survey of discharge prescriptions from a tertiary care psychiatric intuition. Can J Psychiatry. 46: Tranulis C, Skalli L, Lalonde P, Nicole L, Stip E (2008) Benefits and risks of antipsychotic polypharmacy. An evidence based review of the literature. Drug Safety. 31(1): Rittmannsberger H (2008) Combination treatment with antipsychotics - What is the evidence? Journal for Neurologie, Neurochirugie und Psychitrie. 9(1) Sim K, Su A, Fujii S, Yang SY, Chong MY, Ungvari GS, et al. (2004) Antipsychotic polypharmacy in patients with schizophrenia: A multicentre comparative study in East Asia. Br J Clin Pharmacol. 58(2): Längle G, Steinert T, Weiser P, Schepp W, Jaeger S, Pfiffner C, et al. (2012) Effects of polypharmacy on outcome in patients with schizophrenia in routine psychiatric treatment. Acta Psychiatr Scand. 125(5):

9 NPAKADEMİ. 2012; 1(1):28-37 Şizofrenide antipsikotik polifarmasi uygulamaları 26. Yoshio T, Inada T, Uno J, Miwa T, Kitagawa K, Miyahara Y, et al. (2012) Prescription profiles for pharmacological treatment of Japanese inpatients with schizophrenia: comparison between 2007 and Hum Psychopharmacol. 27(1): Hazra M, Uchida H, Sproule B, Remington G, Suzuki T, Mamo DC (2011) Impact of feedback from pharmacists in reducing antipsychotic polypharmacy in schizophrenia. Psychiatry Clin Neurosci. 65(7): Shinfuku M, Uchida H, Tsutsumi C, Suzuki T, Watanabe K, Kimura Y, et al. (2011) How psychotropic polypharmacy in schizophrenia begins: a longitudinal perspective. Pharmacopsychiatry. Dec 15 (Epub ahead of print) 29. Guideline for Good Clinical Practice. ICH Harmonised Tripartite Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee Meeting on 1 May McCue RE, Waheed R, Urcuyo L (2003) Polypharmacy in patients with schizophrenia. J Clin Psychiatry. 64: Waddington JL, Youseff HA, Kinsella A (1998) Mortality in schizophrenia. Br J Psychiatry. 173: Part A (2004) Treatment recommendations for patients with schizophrenia (Anonymous). Am J Psychiatry. (Suppl.2): Miller AL, Crismon ML, Rush AJ, Chiles J, et al. (2004) The Texas medication algorithm project: clinical results for schizophrenia. Schizophr Bull. 30(3): Clinical Practice Guideline (2005) Treatment of schizophrenia (Anonymous). Can J Psychiatry. 50: Expert Consensus Guideline Series (1999) Treatment of schizophrenia. J Clin Psychiatry. 60(Suppl.11): Josiassen RC, Joseph A, Kohegyi E, Stokes S, Dadvand M, Paing WW, et al. (2005) Clozapine augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiatry. 162: Anil Yagcioglu AE, Kivircik Akdede BB, Turgut TI, Tümüklü M, Yazici MK, Alptekin K, et al. (2005) A double blind controlled study of adjunctive treatment with risperidone in schizophrenic patients partially responsive to clozapine: efficacy and safety. J Clin Psychiatry. 66: Honer WG, Thornton AE, Chen EY, Chan RC, Wong JO, Bergmann A, et al. (2006) Clozapine alone versus clozapine and risperidone with refractory schizophrenia. N Engl J Med. 354: Freudenreich O, Henderson DC, Walsh JP, Culhane MA, Goff DC. (2007) Risperidone augmentation for schizophrenia partially responsive to clozapine: a double-blind, placebocontrolled trial. Schizophr Res. 92: Henderson DC, Goff DC (1996) Risperidone as an adjunct to clozapine therapy in chronic schizophrenics. J Clin Psychiatry. 57: Henderson DC, Goff DC, Connolly CE, Borba CP, Hayden D. (2001) Risperidone added to clozapine: impact on serum prolactin levels. J Clin Psychiatry. 62: Shiloh R, Zemishlany Z, Aizenberg D, Radwan M, Schwartz B, Dorfman-Etrog P, et al. (1997) Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine. A double blind, placebo-controlled study. Br J Psychiatry. 171: Genc Y, Taner E, Candansayar S (2007) Comparison of clozapine-amisulpride and clozapinequetiapine combinations for patients with schizophrenia who are partially responsive to clozapine: a single-blind randomized study. Adv Ther. 24: Agelink MW, Kavuk I, Ak I (2004) Clozapine with amisulpride for refractory schizophrenia. Am J Psychiatry. 161: Zink M, Knopf U, Henn FA, Thome J. (2004) Combination of clozapine and amisulpride in treatment-resistant schizophrenia: case reports and review of the literature. Pharmacopsychiatry. 37: Ziegenbein M, Kropp S, Kuenzel HE (2005) Combination of clozapine and ziprasidone in treatment-resistant schizophrenia: an open clinical study. Clin Neuropharmacol. 28: Gupta S, Sonnenberg SJ, Frank B (1998) Olanzapine augmentation of clozapine. Ann Clin Psychiatry. 10: Rhoads E (2000) Polypharmacy of 2 atypical antipsychotics. J Clin Psychiatry. 61: Reinstein MJ, Sirotovskaya LA, Jones LE. (1999) Effect of clozapine-quetiapine combination therapy on weight and glycaemic control: preliminary findings. Clin Drug Investig. 18: Kaye NS (2003) Ziprasidone augmentation of clozapine in 11 patients. J Clin Psychiatry. 64: Ziegenbein M, Sieberer M, Calliess IT, Kropp S. (2005) Combination of clozapine and aripiprazole: a promising approach in treatment-resistant schizophrenia. Aust N Z J Psychiatry. 39:

10 Akkişi Kumsar ve Dilbaz NPAKADEMİ. 2012; 1(1): Henderson DC, Kunkel L, Nguyen DD, Borba CP, Daley TB, Louie PM, et al. (2006) An exploratory open-label trial of aripiprazole as an adjuvant to clozapine therapy in chronic schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 113: Karunakaran K, Tungaraza TE, Harborne GC (2007) Is clozapine-aripiprazole combination a useful regime in the management of treatmentresistant schizophrenia? J Psychopharmacol. 21: Muscatello MR, Bruno A, Pandolfo G, Micò U, Scimeca G, Di Nardo F, et al. (2011) Effect of aripiprazole augmentation of clozapine in schizophrenia: a double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res. 127(1-3): Barbui C, Accordini S, Nosè M, Stroup S, Purgato M, Girlanda F, et al., CHAT (Clozapine Haloperidol Aripiprazole Trial) Study Group (2011) Aripiprazole versus haloperidol in combination with clozapine for treatment-resistant schizophrenia in routine clinical care: a randomized, controlled trial. J Clin Psychopharmacol. 31(3): Mitsonis CI, Dimopoulos NP, Mitropoulos PA, Kararizou EG, Katsa AN, Tsakiris FE, et al. (2007) Aripiprazole augmentation in the management of residual symptoms in clozapine-treated outpatients with chronic schizophrenia: An open-label pilot study. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 31: Clarke LA, Lindenmayer JP, Kaushik S (2006) Clozapine augmentation with aripiprazole for negative symptoms. J Clin Psychiatry. 67: Keller Ashton A (2007) Indexing of reports on aripiprazole augmentation of clozapine. J Clin Psychiatry. 68: Rocha FL, Hara C (2006) Benefits of combining aripiprazole to clozapine: Three case reports. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 30(1): Abu-Tair F, Kopitz J, Bergemann N (2006) Clozapine augmented with aripiprazole in 5 patients with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 26: Lerner V, Chudakova B, Kravets S, Polyakova I. (2000) Combined use of risperidone and olanzapine in the treatment of patients with resistant schizophrenia: A preliminary case series report. Clin Neuropharmacol. 23: Seger A, Lamberti JS (2001) Priapism associated with polypharmacy. J Clin Psychiatry. 62: Bork JA, Rogers T, Wedlund PJ, de Leon J. (1999) A pilot study on risperidone metabolism: The role of cytochromes P450 2D6 and 3A. J Clin Psychiatry. 60: Potkin SG, Thyrum PT, Alva G, Bera R, Yeh C, Arvanitis LA. (2002) The safety and pharmacokinetics of quetiapine when co-administered with haloperidol, risperidone, or thioridazine. J Clin Psychopharmacol. 22: Nelson MW, Reynolds RR, Kelly DL, Conley RR. (2003) Adjunctive quetiapine decreases symptoms of tardive dyskinesia in a patient taking risperidone. Clin Neuropharmacol. 26: Bozikas VP, Deseri C, Pitsavas S, Karavatos A. (2003) Antiaggressive action of combined risperidone and quetiapine in a patient with schizophrenia. Can J Psychiatry. 48: Ramaswamy S, Vijay D, William M, Sattar SP, Praveen F, Petty F. (2004) Aripiprazole possibly worsens psychosis. Int Clin Psychopharmacol. 19: Letmaier M, Painold A, Holl AK, Grohmann R, Vergin H (2012) Severe psychotic exacerbation during combined treatment with aripiprazole/ haloperidol after prior treatment with risperidone. Int J Psychiatry Clin Pract. 16(2): Lerner V, Bergman J, Borokhov A, Loewenthal U, Miodownik C. (2005) Augmentation with amisulpride for schizophrenic patients non-responsive to antipsychotic monotherapy. Clin Neuropharmacol. 28: Buchanan RW, Kirkpatrick B, BryanT N, Ball P, Breier A (1996) Fluoxetine augmentation of clozapine treatment in patient with schizophrenia. Am J Psychiatry. 153: Porcelli S, Balzarro B, Serretti A (2012) Clozapine resistance: Augmentation strategies. Eur Neuropsychopharmacol. 22(3):