Kronik Böbrek Hastalığında Hepatit C: Problemin Sonuna mı Geldik? Prof.Dr. İnci Süleymanlar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD

Transkript

1 Kronik Böbrek Hastalığında Hepatit C: Problemin Sonuna mı Geldik? Prof.Dr. İnci Süleymanlar Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji BD

2 Hepatit C Virüsünün Önemi Sadece insanlarda ve yüksek primatlarda infeksiyon yapabilir Dünyada, yaklaşık 210 milyon insan Hepatit C virüsü (HCV) ile infektedir Genel popülasyonda HCV seroprevalansı; Dünyada %2.8 Gelişmiş ülkelerde %1-2 Ülkemizde %0,5-0.9 Hepatit C infeksiyonu, bütün dünyada kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomun en önemli nedenidir Hepatit C infeksiyonuna sahip hastaların %10-15 inde siroz gelişmektedir Siroz hastalarının yılda %2-4 ünde HCC gelişir. Siroz hastalarının %30 u 5-10 yılda dekompanse olur CDC 2013.Hepatology 2013; 57: Tabak F, ANKEM Derg 2013;27(Ek 2): Türk Karaciğer Araştırmaları Derneği Ulusal Hepatit Sıklığı Çalışması (TÜRKHEP 2010)

3

4 Türkiye de hepatit C nin durumu Yaşa göre prevelans % Bruggmann P et al. Historical epidemiology of hepatitis C virus (HCV) in selected countries. J Viral Hepat May;21 Suppl 1:5-33.

5 Hepatit C ile ilgili temel bilgiler Hepatit C bir RNA virusudur. Sadece insanlarda ve yüksek primatlarda infeksiyon yapabilir. HCV RNA, 9.6 kb uzunluğunda en az 10 proteini (üçü strüktürel, beşi non-strüktürel; viral RNA replikaz kompleksi) kodlayan bir genomdur HCV nin 6 genotipi vardır, 7. yolda Her infekte kişide yüksek quasi tür varyasyonu sahiptir Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna girmez. Bu nedenle insan vücudundan tam olarak temizlenebilir. Tedavi bittikten 3-6 ay sonra HCV negatif ise hastalık kür olmuş demektir (KVY). Anti-HCV her zaman pozitif olarak kalır. Akut hepatit çok sessiz seyreder. %80 e varan oranda kronikleşir.

6

7 Bulaşma (Geçiş) Yolları İntravenöz ilaç kullanımı/bağımlılığı Kan ve kan ürünü transfüzyonu Cinsel ilişki (İnfekte kişi ile temas, çok eşlilik vb) Eşten eşe bulaşma riski, ömür boyu %1-2 Perinatal geçiş (anneden bebeğe geçiş) Organ transplantasyonu Nozokomial bulaşma Ülkemizdeki en önemli bulaşma yolları Cerrahi ve tıbbi müdahalelerdir Batı ülkelerinde iv ilaç alışkanlığı ve ortak enjektör kullanımıdır.

8 Yüksek Risk Grupları İV ilaç/madde kullananlar Kan veya kan ürünü transfüzyonu yapılanlar (1992 yılından önce yapılan) Solid organ alıcıları (1992 yılından önce yapılan) Hemodiyaliz hastaları Sağlık çalışanlarında HCV li bireyde işlem sırasında (cerrah, hemşire vb) oluşan iğne batması kazaları Birden fazla seksüel partneri olanlar HIV li bireyler HCV (+) anneden doğan çocuklar Döğme veya kulak deldirme yaptıran bireyler

9 Diyaliz Tipi ve Hepatit C Seroprevalansı HD PD TND Böbrek Kayıt Sistemi Verileri

10 Yüzde Hemodiyaliz Hastalarında Hepatit Serolojisi n= , ,88 5,2 HbsAg (+) Anti-HCV (+) HbsAg (+) ve Anti-HCV (+) HbsAg (-) ve Anti-HCV (-) 0,3

11 Hemodiyalizde HCV Bulaşı; Risk Faktörleri Kan transfüzyonu öyküsü Transfüze edilen kan miktarı (ünitesi) HD de geçen süre; < 5 yıldır HD giren hastalarda HCV seroprevalansı= %12 > 5 yıldır HD giren hastalarda HCV seroprevalansı= %37 Organ nakli öyküsü İV ilaç/madde kullanımı Diyaliz tipi (HD>PD) Nozokomial bulaş Am J Kidney Dis 1993;22: Am J Kidney Dis. 1998;31(6):920. Semin Dial 1994;7:124-7.

12 HCV prevalansı, % HD Süresi & HCV Prevelansı-serokonversiyon DOPPS Çalışması; Avrupa dan 308 merkez, 8615 hasta % 58,3% 40 38,9% 30 22,5% 29,4% ,3% 9,4% 13,3% 14,2% 0 <0.25 < >23 Hemodiyaliz yılı KI 2004;65:

13 Yüzdet Prevalan HD Hastalarında Hepatit Serolojisi HBsAg Anti-HCV TND Böbrek Kayıt Sistemi Verileri

14 ,1 8,1 7,1 7,5 7,9 7,6 6,5 5,9 6,4 4,9 4,5 4,4 4,8 4,3 3,7 4 6,8 5,4 4,2 6,8 10,5 9,8 8,5 7,9 6,8 6,9 5,5 7,5 7, ,2 12,7 15,9 Yüzde / Percent 20,8 23,2 26,3 29,6 28, ,7 36,2 41,7 46,6 52,5 Prevalan (mevcut) HD Hastalarında Hepatit Serolojisi (TND registry-2017) Prevalan HD Hastalarında Hepatit Serolojisi Hepatitis Serology in Prevalent HD Patients Yıl / Year HBsAg Anti-HCV

15 ,9 3 2,4 3,9 3,5 3,1 3,3 2,7 2,1 5,8 5,6 5,6 5,5 4,9 4,9 4,4 5 4,7 4,8 4,5 4,3 4,7 4,2 3,9 5,9 5,7 7,3 7,2 6,9 9,2 8,6 9,6 9,2 Yüzde / Percent 11 10,5 11,3 14,2 13,8 15,1 16,7 21,3 21,3 20,8 21,3 Prevalan (mevcut) PD Hastalarında Hepatit Serolojisi 30 Prevalan PD Hastalarında Hepatit Serolojisi Hepatitis Serology in Prevalent PD Patients Yıl / Year HBsAg (+) Anti-HCV (+)

16 Kronik C Hepatitinin Tipik Gidişi

17 Hepatit C hemodiyaliz hastaları için önemli bir risk oluşturmakta

18 Hemodiyaliz Hastalarında Ölüm Nedenleri n=937 Malignite 10% Serebrovasküler 12% Enfeksiyon 10% Kardiyovasküler 51% Çeşitli 27% Diyalize girmeme 0.5% Akciğer yetmezliği 4% Gastrointestinal kanama 2% Karaciğer yetmezliği 1% Diğer 10%

19 Hepatit C Virus (HCV) İnfeksiyonunun Doğal Gidişi Hepatology 2008;48:418-31

20 %55-85 %15-30 Thomas DL, et al. Clin Liver Dis. 2005;9: Strader DB, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 1996;8: Seeff LB, et al. Hepatology. 2002;36(suppl):S1-S2. Seeff %1-3/yıl

21 Viremic Infections (by Stage) Viremic Infections (by Stage) Total Viremic Infections Viremic Infections (by Stage) V V V T 4,000 10,000 2,000 2,000 5,000 1, HCV ye F0 bağlı komplikasyonların F1 F2 yıllara göre değişimi F3 Cirrhosis Decomp Cirrhosis HCC Decomp Cirrhosis Total Infected HCC Decomp Cirrhosis HCC 2, ,000 1, ,000 1, ,000 1,400 Switzerland Turkey 700, , ,000 10,000 9,000 8,000 7,000 Turkey 200,000 1, ,000 6, ,000 1, ,000 5, , , , ,000 4,000 3,000 2, , F0 F1 F2 F3 Decomp Cirrhosis HCC Decomp Cirrhosis HCC Total Infected Decomp Cirrhosis HCC

22 Hepatit C böbreği olumsuz etkiler mi?

23 Ekstrahepatik Hastalıklar Hematolojik: Esansiyel mikst kryoglobulinemi ve lenfoproliferatif hastalık Renal: Membranoproliferatif glomerulonefrit Endokrinolojik: İnsülin direnci (genotip 1 de), Tip 2 DM Otoimmün: Tiroidit, sicca sendromu ve Sjögren sendromu Dermatolojik: Porfiria kutanea tarda, lichen planus Pulmoner: İdiopatik pulmoner fibrozis

24 HCV ve Kronik Böbrek Hastalığı HCV infeksiyonu immün aracılı hasar yapabilir Membranoproliferatif glomerulonefrit TLR3 aracılı, diğer immün mekanizmalar Kriyoglobulinemi Vaskülit HCV-Ab immün kompleks nefriti Amiloidozis HCV, immün aracılı olmayan hasara neden olabilir CD81, SR-B1 reseptörleri aracılığıyla renal parankim hücrelerine (mezangial hücre vb) girip doğrudan hücre hasarı yapabilir İnsülin direnci aracılı mekanizma

25

26 HCV & Karaciğer Dışı Mortaliteler (REVEAL HCV Çalışması)

27 Hemodiyaliz Hastalarında Hepatit C Hemodiyaliz hastalarında akut HCV hepatiti genellikle asemptomatik ve anikteriktir Yeterli immün atak olmaması Diyalizin bazı antiviral sitokin sistemlerini uyarması Kronikleşme daha yüksektir, ancak ALT düzeyi iyi bir belirteç değildir; ALT sıklıkla yükselmez Beklenen ALT yüksekliği çoğunlukla olmaz Vit B6 eksikliği Üremik toksinler Kanda UV absorbe eden maddeler ALT düzeyi ile karaciğer hasarı ilişkili değildir Karaciğer hastalığının tanısı ve derecesi ancak biyopsi ile saptanabilir, ancak komplikasyon oranı yüksektir

28 Diyaliz hastalarında HCV ye bağlı karaciğer bozukluğu HCV (+) HCV (-) p AST 23.8 ( ) 17.1 ( ) ALT 14.4 ( ) 9.8 ( ) Alk fosf GGT Alb 3.68 ± ±

29 Hemodiyaliz hastasında hepatit C Diyalizde yaşam süresinin uzamasıyla HCV ye bağlı morbidite ve mortalite olasılığı artmaktadır HCV infeksiyonu SDBH hastalarının böbrek nakli şansını riske eden sorunlardır

30 hepatit C hastası HCV ile infekte olmayan karşılaştırılabilir kişi HCV infeksiyonu KBY riskini %23 artırmaktadır

31 HCV HCV kişi karşılaştırılıyor: 2.2 kat fazla ölüm riski %15 fazla böbrek fonksiyon bozukluğu %98 fazla son dönem böbrek yetmezliği

32 Hepatit C hemodiyaliz hastalarının prognozunu olumsuz etkiler mi?

33 2014 yılında ölen hastaların ölüm nedenleri

34 RR %95 CI Bütün sebeplere bağlı ölümler Karaciğer hastalığına bağlı ölümler Kardiyovasküler ölümler

35 Ne Yapmalıyız?

36 HCV RNA pozitif her hasta tedavi adayıdır Tam kür sağlanabildiği için, karaciğer hastalığının derecesi ne olursa olsun, HCV ile infekte her hasta tedavi adayıdır. Yakın gelecekte nakil olasılığı görünmüyorsa tedavi mutlaka verilmelidir Mortaliteyi azaltmak Bulaşı engellemek Nakil olacaklarda tedavi nakil sonrasına ertelenebilir

37 KBH Olan Hastalarda Hepatit C Sorunu; İFN bazlı Tedaviler HCV infeksiyonunda klasik IFN bazlı tedaviler, KBH lı hastalarda (Evre 4-5, diyaliz hastaları ve böbrek nakli hastaları) genel popülasyona göre daha gecikmeli olarak uygulanmıştır. Yüksek yan etki Düşük etki (%20-30) Hemodiyaliz hastalarının yaşam beklentisinin hepatit C hastalığının yaşam beklentisinden kısa olması Böbrek naklinden sonra tedavi imkansız ve hastalık daha hızlı seyirli olduğu için ancak nakil olacaklarda tedavi denenmesi Nakayama E. J Am Soc Nephrol 2000; 11: , Kes P. Kidney Blood Pres Res 2007; 30:

38 Tedavi kontrendikasyonları Yan etki korkusu, uygulama güçlüğü Yan etki gelişimi Noth CS, et al. Gen Hosp Psych 2013; 35:

39

40

41 Kalıcı Viral Yanıt Yeni Direkt Etkili Anti-viral Ajanlar Direkt etkili antiviral ajanlar (ikili veya üçlü kombinasyonlar) ile haftalık tedavi sonucunda %95 lerin üzerinde SVY %70-80 >%95 Düşük yan etki profili (daha güvenli tedavi) % PEG-İFN+RBV PEG-İFN+RBV+Pİ YENİ DEA KOMB.

42 Yeni Direkt Etkili Anti-viral Ajanlar Yeni DEA ler düşük yan etki ile yüksek SVY oranları İFN bazlı tedavilere yanıtı olumsuz etkileyen bir çok faktör DEA tedavi yanıtını etkilemiyor İlaç-ilaç etkileşimleri açısından dikkatli olmak gerekir (özellikle antiasitler, lipid düşürücü ilaçlar, antiepileptikler ve antiretroviral ilaçlar)

43

44

45 HCV Genomunun Organizasyonu

46 Glecaprevir Ombitasvir Ledipasvir Dasabuvir Paritaprevir Grazoprevir Voxilaprevir Pibrentasvir Elbasvir Beclabuvir Radalbuvir

47

48

49 Scheel TK and Rice CM. Nat Med 2013;19:837-49

50 Direkt Etkili Antivirallerin Genel Özellik

51 Güncel Direkt Etkili Antiviral Kombinasyonları Viekirax + Exviera Harvoni

52

53

54 Çalışmalarda KVY oranları

55 0 12hf 24hf 111 Grazoprevir 100 mg Elbasvir 50 mg KVY Plasebo Grazoprevir 100 mg Elbasvir 50 mg KVY12

56

57

58 KVY 12 KVY ,3 99, ITT mitt 116 HCV genotip 1 ve 4 olan evre 4-5 KBH olan ya da diyalize giren hastalarda FDA tarafından 2016 da onay aldı.

59 Yan etkiler

60 Kılavuzlara Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir +Dasabuvir tedavisini yerleştiren çalışma RUBY-I

61

62 KBH lı hastalarda bir başka kombinasyon- Viekirax (Abbvie), ombitasvir (NS5A inhibitor), paritaprevir (NS3/4A serine protease inhibitor), ritonavir (CYP3A4 inhibitor, a booster of protease inhibitor), dasabuvir (NS5A inhibitor) Ruby-1 çalışması, HCV genotip 1 infeksiyonlu evre 4 ve 5 KBHlı ya da diyalize giren 20 hasta 12 hafta süre ile tedavi, HCV genotip 1a infeksiyonu olanlarda ayrıca ribavirin (200 mg daily) (11). 18 /20 hastada önemli bir yan etki olmadan KVY elde edilmiş Ribavirin alan grupta anemi sık Viekirax FDA tarafından diyalize girmekte olan HCV genotip 1 infeksiyonu için onaylı Doz ayarlaması gerekmemekte

63 GT1a 13 Açık etiketli PrOD + RBV* KVY12 GT1b 7 PrOD Gün 1 Hafta 12 Hafta 24 Evre 4 (egfr ml/dk/1.73m 2 ) 6 (30) Evre 5 (egfr <15 ml/dk/1.73m 2 veya diyaliz) 14 (70)

64 RUBY-I: Renal Yetmezliği Olan Hastalarda PrOD Etkililik Sonuçları Hasta GT* 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1a 1a 1b 1a 1a 1a 1b 1b 1b 1b 1b 1a KBH evresi H1 H2 H4 H8 H12 TSH4 * TSH12 TSH24 HCV RNA: 25 IU/mL <25 IU/mL Tespit edilemeyen H: Hafta, TSH: Tedavi sonrasında hafta, KBH: Kronik Böbrek Hastalığı * İlaca bağlı olmayan ölüm Pockros P., et al. #1039 AASLD 2015

65 RUBY-I: Renal Yetmezliği Olan Hastalarda PrOD Etkililik Sonuçları hasta 7 hasta 0 ITT mitt G1a G1b Pockros P., et al. #1039 AASLD 2015

66 Ruby-1 Güvenlilik verileri GT1b PrOD (N=7) GT1a PrOD+ RBV (N=13) Advers olay, n (%) Anemi 0 9 (69) Halsizlik 2 (29) 5 (58) Diyare 1 (14) 4 (31) Bulantı 0 5 (38) Baş ağrısı 0 3 (23) İlacı bırakan hasta olmadı Periferal ödem 2 (29) 1 (8) AO lar hafif ya da orta derecede Hiçbir hasta AO nedeniyle çalışmayı bırakmadı Dört hastadan dokuzunda ciddi AO bildirildi (biri ölüm) hiçbiri ilaçlara veya RBV ne bağlı bulunmadı Dört hasta anemi için eritropoetin ihtiyacı duydu; hiçbirine kan transfüsyonu yapılmadı 4. derecede laboratuvar anomalisi olmadı. Bir hasta 3. derece laboratuvar anomalisi yaşadı (hemoglobin < 8g/dL) Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarında klinik olarak anlamlı değişiklik yaşanmadı *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology 2015; 62(suppl): A.

67 RUBY-1 - Farmakokinetik veri Çalışma ilaçlarının konsantrasyonu KBH olmayan faz III çalışmalarındaki hastalarla karşılaştırılabilir düzeyde CV= coefficient of variance; DSV M1 = dasabuvir metabolit. *Türkiye ürün bilgisine göre V/E kreatinin klirensi 15ml/dk altında olan hastalarda kullanılmamalıdır. Pockros P, et al. Hepatology 2015; 62(suppl): A.

68 RUBY-1 Kohort 2 SSSirotik hastaların da bulunduğu kohort G1a F0-F PTV-r/OBV/DSV+RBV G1a F4 9 PTV-r/OBV/DSV+RBV G1b F0-F4 11 PTV-r/OBV/DSV Kohort 1 den farkı G1a da 9 F4 hastası ve 24 haftalık takip G1b de 6 siroz hastası 12 haftalık takip Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

69 Bazal özellikler Genotip 1a F0-F3 N = 28 Genotip 1a F4 N = 9 Genotip 1b F0-F4 n = 11 Ortalama yaş Kadın, % Irk: beyaz/ zenci, % 43 / / / 55 Vücut kitle indeksi (kg/m2) Fibrosis stage F0-F1 / F2 / F3, F4, % 50 / 32 / 18 / 0 0 / 0 / 0 / / 9 / 9 / 55 IL28B CC genotip, % HCV RNA log 10 IU/ml, median (range) 6.2 ( ) 6.0 ( ) 5.8 ( ) IFN-RBV deneyimli, % Tam cevapsız, % Nüks, % Diğer, % CKD stage 4, N KD stage 5 veya diyaliz, N Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

70 SVR Genotip 1a F0-F3 12 hafta Genotip 1a F4 24 hafta Genotip 1b F0-F4 12 hafta Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

71 Yan etkiler Genotype 1a F0-F3 N = 28 Genotype 1a F4 N = 9 Genotype 1b F0-F4 N = 11 Herhangi yan etki, % Yan etkiye bağlı ilaç kesilmesi, n (%) 1 (4) 1 (11) 0 Ciddi yan etki, % Hastaların >%10 unda olan yan etkiler, % Anemi Halsizlik İshal Hemoglobin azalması Bulantı Kusma Kaşıntı Baş ağrısı Hemoglogin grade 2 / grade 3, % 71 / 4 75 / / 0 ALT grade 2 / grade 3 4 / 4 0 / 0 0 / 0 AST grade 2 / grade 3 4 / 4 0 / 0 0 / 0 Total bilirubin grade 2 / grade 3 4 / 0 38 / 13 0 / Vierling JM. AASLD 2016, Abs. 886

72 RUBY-II Ribavirinsiz tedavi denemesi Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

73 Bazal karakteristikleri Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

74 Etkinlik Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

75 Yan etkiler Gane E. AASLD 2016, Abs. 935

76 Glecaprevir (NS3/4A proteaz inhibitor) ve pibrentasvir (NS5A inhibitor) Expedition Trial En ümit verici kombinasyon Evre 4 ya da 5 KBH ya da diyalize girmekte olan, bütün HCV genotipleri de içeren 104 hasta. 12 haftalık tedavide 98% KVY, Minimal yan etki Gane EJ, Lawitz EJ, Pugatch D, et al. EXPEDITION-4:high SVR12rates After 12 weeks of Glecaprevir/Pibrentasvir in patients withgenotype 1-6HCV infection and end-stage renal disease. Hepatology.2016;64:LB-11.

77

78

79

80

81

82

83 Daclatasvir ve Asunaprevir HCV-ilişkili GN ve esansiyel mikst kryoglobulinemide, antiviral tedavi tedavinin bir parçası olmalı Bir olgu sunumu Kryoglobulinemik membranoproliferatif GN li bir kadın Japon hastada Daclatasvir and asunaprevir (1) kullanımı ile başarılı remisyon DAA ın yalnız başlarına HCV-ilişkili vaskülit ya da GN de kullanımları yeterli mi? İmmunsupresyon, hastalığın akut inflamatuar komponentini durdurmak için önemli Rituximab bazlı tedaviler daha etkili (2,3) 1. BMC Nephrol 18: 109, Arthritis Rheum 64: , Blood 116: , 2010

84 SOFOSBUVIR Gerçek yaşam verilerinde genotip 1 de >%90 KVY Ancak, sofosbuvirin aktif metaboliti olan GS331007, böbrek yoluyla atılmakta Sofosbuvir ve GS düzeyleri ağır böbrek bozukluğu ya da SDBH olanlarda belirgin olarak yüksek. Bununla yapılan çalışmalar sadece egfr>30 ml/dak./1.73 m2. olan hastalarda yapılmış ve bu grupta kullanımı onaylanmıştır. Potansiyel nefrotoksisite? Saxena V, Koraishy FM, Sise ME, Lim JK, Schmidt M, Chung RT, LiapakisA,NelsonDR, FriedMW, TerraultNA; HCV-TARGET: Safety and efficacy of sofosbuvir-containing regimens in hepatitis C-infected patients with impaired renal function. Liver Int 36: , 2016

85 Hepatology 2014;60:667A

86 SDBH (GFR 30 ml/dk/1.73 m2) ya da diyaliz gereksinimi olan 15 HCV genotip 1 li hastada simeprevir ve yarı dozda sofosbuvir

87 14 hastada 12 hafta süreli tedavi 1 hastada tedavi süresi 24 haftaya uzatılmış Sofosbuvir 11 (73%) hasta günlük sofosbuvir 200 mg 4 hasta (27%) gün aşırı 400 mg Simeprevir Bütün hastalarda standard doz 150 mg /g Hiçbir hastada tedavi süresince doz ayarlaması gereği olmamış Amiodaron kullanan hasta yok. Journal of Hepatology 2015 vol. 63 :

88 12 (%80) hasta 4. haftada aviremik Bütün hastalar 8. haftada aviremik, tedavi sonuna kadar da aviremik kalmışlar KVY 4. ve 12. haftada sırasıyla %93 ve %87 Journal of Hepatology 2015 vol. 63 j

89

90 KVY (12. hafta) için subgrup analizi GT1a da %90, GT1b de %80 Nonsirotiklerde %100, sirotiklerde % mg/g kullananlarda %91, gün aşırı 400 mg kullananlarda %75 Diyalize girenlerde %83, diyalize girmeyenlerde %100 Majör advers olay yok Yan etki nedeniyle ilacın kesilmesi yok Dekompanse karaciğer hastalığı ve belirgin böbrek fonksiyon bozukluğu bulunanlarda sofosbuvir içeren rejimlerin güvenliği henüz netleşmiş değil

91

92

93 (SVR12 100%)

94

95 Günlük tam doz simeprevir ve sofosbuvir (ribavirinsiz) Medikal literatürde, HDe giren ya da ağır renal fonksiyon bozukluğu olan SDBH (GFR <30 ml/min) hastalarda oral antiviral ajan kombinasyonlarının güvenliği ya da etkinlik sorusunu cevaplayan ilk çalışma

96 Of significant interest is the fact that sofosbuvir, a drug with renal clearance, did not show any increase risk of AE even when administered at full dose in this population with ESRD small number of patients (17 patients), but, serves as a proof of concept that this regimen is a viable option for CHC genotype 1 patients with severe renal impairment or ESRD on haemodialysis

97 Önemli nokta: sofosbuvir bazlı tedavi uygulananlarda özellikle sirotiklerde AKI?? AKI eş zamanlı olarak kullanılan diğer ilaçlarla Ör., NSAİİ ile ilişkili olabilir 426 KBH bulunmayan DAA alan HCVli hasta AKI riski sofosbuvir-bazlı rejimlerde 11%, daha eski rejim olan telaprevir- or boceprevir-bazlı rejimlerde 18% (1). Hasarın nedeni? hemodinamik, toksik immun Sofosbuvir almakta olan bir hasta ile ilgili bir olgu sunumu: steroid-responsive acute interstitial nephritis (2). 1. Aliment Pharmacol Ther 46: 46 55, ACG Case Rep J 4: e84, 2017

98 98 HCV li hasta evre 3-4 KBH Sofosbuvir- bazlı tedavi : SOF+ simeprevir / ledipasvir ± ribavirin Genotip 1 de %81 KVY genotype 1b de en yüksek genotip 3 ve 4 de daha düşük İleri evre (evre 3-4)böbrek hastalığında daha etkin - daha yüksek kan SOF düzeyleri? Evre 3 KBH bulunanlarda 6. ayda egfrde 9-ml/dak/ 1.73 m2 artış HCV ve KBH bulunan hastalarda reversibility? 1. ACG Case Rep J 4: e84, 2017

99

100 AMAÇ Erken dönem (EVRE 1-3) KBH olanlarda sofosbuvirin güvenilirliği ve etkinliği Tedavi sırası ve sonrasındaki egfr değişikliklerinin saptanması 404 hasta, evre 1 3 KBH HCV 98 hasta sofosbuvir-bazlı tedavi

101

102 Genotipe göre etkinlik: Genotip 1b de cevap, genotip 1a ya göre daha iyi 89% a karşılık 83% KVY Genotip 2 li 14 hastanın 12 sinde KVY %86 Genotip 3 veya 4 te kür şansı daha düşük; sırasıyla %43 ve %60 (sayılar az!) Böbrek hastalığı evresi ileri olanlarda DAA tedavi ile kür elde etme şansı daha yüksek

103 Bazal egfr daki her 10-ml/ml/ 1.73 m2 lik azalma KVY da 1.7 katlık artışa yol açmakta (95% confidence interval, 1.3 to 2.4)

104 Tedavi sırasında kreatinin düzeylerinde minör flüktüasyonlar Hastaların çoğunda (74% )stabil böbrek fonksiyonları, tedavi boyunca bazal kreatinin düzeyinden 0.3 mg/dl artış yok

105 Tedavi sırasında anlamlı kreatinin yüksekliğini ( 0.3 mg/dl) predikte eden başlıca faktörler diyabet varlığı bazal egfr

106 Evre 1-2 KBH olan ve KVY elde edilmiş olan hastalarda tedavi sonrası izlemde egfr düzeylerinde bazal egfr düzeylerine göre anlamlı bir değişiklik yok

107 Evre 3 KBH olan grupta ise, diyabeti olanlarda DAA tedaviye karşın egfr da azalma devam etmekte Evre 3 KBH ve nondiyabetik olanlarda ise aynı zaman diliminde 4.5 ml/dak/ 1.73 m2 lik artış (+) (P=0.01).

108 SOF bazlı tedavinin egfr üzerindeki etkisini değerlendiren ilk çalışma KBH evresi ilerledikçe DAA ile HCV kürü elde etme olasılığı artmakta Bazal egfr da her 10-ml/dak/1.73 m2 lik azalma KVY elde etme şansını 1.7-kat arttırmakta Böbrek yoluyla elimine edilen ilaçlarda daha yüksek dozlara maruziyet?

109 F4=35 (%36) SVR 12 = 101/103 (%98)

110 Yan etkiler 17 hastada kreatinin >%25 artmış 11 i (%65) siroz Kreatinin yükselmeyen 86 hastanın 25 i (%29) siroz

111 Annals of Internal Medicine Vol. 166 No January 2017

112

113 Renal function remained stable in most patients, both during study treatment and up to posttreatment week 4 (median change in creatinine clearance [egfr by Cockcroft Gault equation], 0.6 to 3 ml/min)

114 Bu hastalarda dikkat edilmesi gereken nokta

115 J Am Soc Nephrol 27: , 2016

116 J Am Soc Nephrol 27: , doi: /ASN

117

118 HCV ve ESRD bulunan hastalar hepatit C tedavisi için değerlendirilmeli Renal Tx öncesinde tedavi edilmenin dezavantajı: HCV (+) donörden böbrek alamama, bekleme listesinde bekleme süresinin uzaması Ancak şu durumlarda ESRD de Tx öncesinde HCV tedavisi düşünülebilir Renal tx için uygun olmayan, ancak HCV tedavisi ile (sağkalımı artacak) over-all mortalitesi azalacak olan hastalar Canlı donörden renal tx yapılacak olanlarda tx öncesi tesavi ile daha iyi graft ve hasta sonucu alınacak olması F3-F4 fibrozisi olan ancak kompanse karaciğer hastalığı da bulunup kombine nakil listesine alınan hastaların önemli bir bölümünde karaciğer tx gereksinimi ortadan kalkabilir. HCV pozitif donörden organ takılmasını istemeyen hastalar Bu nedenle BEKLEME LİSTESİNDEKİ HASTALAR HCV tedavisi açısından HEPATOLOG + nefrolog tarafından birlikte izlenmeli ve değerlendirilmelidir.

119 HCV pozitif donörlerin optimal kullanımı

120 Akdeniz Üniversitesi Kronik hepatit C virüsü enfeksiyonu bulunan hemodiyaliz hastalarında paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir tedavisinin güvenlik ve etkinliği Tedavi naif dört hemodiyaliz hastası Bir genotip 1a, üç Genotip Ib Genotip 1a olan hastaya paritaprevir/ritonavir/ombitasvir/dasabuvir +ribavirin Tedavinin 4. hafta ve 12. haftadaki HCV-RNA, AST ve ALT düzeyleri Dört hastada da tedavinin 4. haftası sonunda HCV-RNA Tedavi bitiminde de (EOT) viral yük yanıtının her hastada devam et mekte Tedavi seyrinde hastalarda antiviral tedavi ile ilişkilendirilebilecek bir yan etki yok

121 Akdeniz Üniversitesi Renal Transplantasyon yapılmış Kronik HCV İnfeksiyonlu Hastalar

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

133

134

135 KBH li Hastalarda HCV Tedavisi-1 (Türkiye Kılavuzu) GFR 30 ml/dk/1.73m 2 olan hastalar diğer hastalar gibi tedavi edilirler. GFR <30 ml/dk/1.73 m2 olan veya hemodiyalize giren hastalarda zamanı belirlenebilen böbrek nakli planlanıyorsa, tedavi nakil sonrasına ertelenebilir. Bu tedaviler tecrübeli merkezlerde yapılmalıdır. G1a ile infekte olan hastalar Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Dasabuvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır. Genotip 1b ile infekte hastalar Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Dasabuvir 12 hafta Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta Daclatasvir+Asunaprevir 24 hafta Genotip 4 ile infekte hastalar Paritaprevir+Ritonavir+Ombitasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır. Grazoprevir+Elbasvir 12 hafta

136 KBH li Hastalarda HCV Tedavisi -2 (Türkiye Kılavuzu) Genotip 2 ile infekte hastalar Peginterferon+Ribavirin (200 mg/gün) 24 hafta Ribavirin çok ihtiyatla kullanılmalı. Hb <8.5 olmasına müsaade edilmemeli. Hastalar eritropoetin ile desteklenmelidir. Hb uygun oldukça doz artırılması denenmelidir. ALTERNATİF Sofosbuvir+Daclatasvir 12 hafta Sofosbuvir+Velpatasvir 12 hafta Sofosbuvirin ileri dönem böbrek yetmezliklerinde kullanımının emniyeti hakkında yeterli veri olmadığı için bu hastalar böbrek fonksiyonları açısından çok yakından takip edilmelidirler. Hastanın genel durumunda bozulma olursa tedavi sonlandırılır. Genotip 3 ile infekte hastalar Peginterferon+Ribavirin (200 mg/gün) hafta Ribavirin çok ihtiyatla kullanılmalı. Hb <8.5 olmasına müsaade edilmemeli. Hastalar eritropoetin ile desteklenmelidir. Hb uygun oldukça doz artırılması denenmelidir. ALTERNATİF Sofosbuvir+Daclatasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Sofosbuvir+Velpatasvir+Ribavirin (200 mg/gün) 12 hafta Hb <10 g/dl veya tedavi sırasında <8.5 g/dl olursa ribavirin kullanılmamalı, tedavi 24 haftaya uzatılmalıdır. Sofosbuvirin ileri dönem böbrek yetmezliklerinde kullanımının emniyeti hakkında yeterli veri olmadığı için bu hastalar böbrek fonksiyonları açısından çok yakından takip edilmelidirler. Hastanın genel durumunda bozulma olursa tedavi sonlandırılır.

137 Kronik Böbrek Hastalığında Hepatit C: Problemin Sonuna mı Geldik? Yeni antiviral ajanlar ile (DEA) genel popülasyonda olduğu gibi KBH olan hastalarda (erken evre, ileri evre olgular, diyaliz ve transplantasyon olguları dahil) da düşük yan etki profiliyle birlikte %100 e ulaşan kalıcı viral yanıt oranları elde edilmektedir. Bu şekilde tüm böbrek hastalarında HCV infeksiyonu probleminin sonuna gelinmiştir.

138 Teşekkürler