T P I D ABET ÖNLENEB L R M?

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Diabetes Mellitus Sempozyumu Aral k 1997, stanbul, s T P I D ABET ÖNLENEB L R M? Doç. Dr. Taner Damc Günümüzde, özellikle insan insülininin yayg n olarak kullan lmas ve geliflen diabet izleme ve tedavi olanaklar sayesinde Tip I diabet akut ölümcül bir katastroftan kronik ve uygun koflullarda hastan n normal yaflam n sürdürmesine olanak tan yan bir hastal a dönüflmüfltür. Hastal k ortaya ç kt nda otoimmun mekanizma ile beta hücrelerinin yaklafl k %90 yok edilmifl durumdad r. Kalan hücrelerin %10 u da gerek yüksek kan flekerinin toksik etkisi (glukoz toksisitesi) ve gerekse immun olay s ras nda ortaya ç kan baz sitokinlerin etkisiyle fonksiyon bozuklu u gösterir. Bu aflamada insülin tedavisinin bafllamas ile hem glukoz toksisitesinin ortadan kald r lmas ve insülinin tam olarak bilinmeyen bir mekanizma ile immünosupressif etki göstermesi sonucu s n rl say daki beta hücresindeki fonksiyon bozuklu u ortadan kalkar ve geçici bir remisyon dönemi bafllar. Bu remisyonun uzat lmas veya süreklilik kazand r lmas ve hatta Tip I diabet klinik olarak ortaya ç kmadan önce önlenmesi son y llarda büyük bir araflt rmac grubunun düflü olmufl ve bu konuda pek çok çal flma bafllat lm flt r. Tip I diabetin etyopatoloji ve prediabetik dönemdeki geliflimini insan çal flmalar nda izlemek etik sebeplerden dolay çok zordur. Bu nedenle bu konudaki bilgilerin ço u hayvan deneylerinden elde edilmifltir. Tip I diabet modeli iki hayvan türünde incelenebilmektedir. BB (bio-breeding) s çan ve NOD (non-obese diabetic) faresi. Bu iki hayvan modelinde de otoimmün mekanizma ile insülitis, beta hücre hasar ve klinik olarak insüline ba ml diabet geliflmektedir. Bu hayvan modellerinin insan Tip I diabeti ile ne ölçüde benzer ya da farkl olduklar çok tart flmal d r. Bu hayvanlarda diabet geliflimi pek çok giriflimle önlenebilmekte fakat yaln zca çok etkili ve az toksik olanlar insan deneyleri biçimine dönüflebilmektedir. 151

2 DAMCI, T nsan Tip I diabetinin do al gelifliminin çok uzun bir süreç oldu u ve klinik olarak hastal n bafllamas ndan y llar hatta ony llar önce beta hücre y k - m n n bafllad art k kesin kabul edilmektedir. Pek çok insanda pankreas adac klar na karfl otoimmün reaksiyon saptanabilmekle beraber bunlar n ancak az bir bölümünde Tip I diabet oluflmaktad r. Adac k antikorlar Kuzey Avrupa ülkelerinde yap lan çal flmalarda 15 yafl n alt nda okul çocuklar nda %2-4 oran nda pozitif bulunmaktad r. Oysa Tip I diabet prevalans çok daha düflüktür. Adac k antikorlar varl ancak ailede Tip I diabet öyküsü olanlarda anlaml d r. Tip I diabet geliflimi için genetik bi alt yap n n gerekli oldu u kabul edilmekle birlikte çevresel faktörlerin daha önemli oldu u düflünülmektedir. Ayn genetik yap y tafl yan tek yumurta ikizlerinin yaln zca %40-50 sinde Tip I diabet yönünden konkordans görülmesi bu sav desteklemektedir. Ayr ca özellikle Avrupa ülkelerinde son 30 y lda Tip I diabetin insidensi h zla yükselmektedir. Bu durum epidemiyologlar bebeklik ve çocuklukta karfl lafl lan çevresel faktörleri araflt rmaya yöneltmektedir. En güçlü adaylar besin içeri i veya viral infeksiyonlard r. nek sütü ve inek sütü ile yaflam n erken aylar nda karfl laflma Tip I diabetteki immün olay tetikleyen mekanizma olabilir. Laboratuar hayvanlar n n beslenmeleri büyük ölçüde inek sütü ürünleri ile sa lan r. BB s çanlar ve NOD farelerinin dietinden inek sütü ürünleri ç kar ld - nda diabet gelflime oran çok büyük ölçüde azalmaktad r. Ancak Tip I diabetindeki etki daha flüphelidir. Anne sütü ile beslenme ve Tip I diabet geliflimi aras nda ters, inek sütü ile erken aylarda karfl laflma ile de do rusal bir iliflki özellikle skandinav ülkelerinden bildirilmifl olmakla beraber bu konuya özellikle dünyan n di er ülkelerinde çok daha az s cak bak lmaktad r. Kesin kan t için giriflim çal flmalar bafllam flt r. Tip I diabet için artm fl riskin göstergeleri immün belirteçler olan baz antikorlard r. Bunlar n en önemlileri ICA (adac k antikoru), IAA (insülin otoantikoru) ve anti GAD (glutamik asit dekarboksilaza karfl antikor) dur. ICA sadece beta hücrelerine de il adac ktaki tüm hücrelere karfl oluflan bir antikordur. Tip I diabette selektif olarak beta hücresi y k m oldu undan ICA büyük olas l kla immün olay s ras nda sekonder olarak eksprese olan bir antijene karfl oluflmaktad r. Bununla birlikte ICA Tip I diabet riskini belirlemede daha sonra belirtilece i gibi en çok kullan lan belirteçtir. IAA ise beta hücresine özgüdür. GAD ise beta hücrelerinde ve merkezi sinir sisteminde bulunan bir enzimdir ve Tip I diabet oluflumunu bafllatan antijen olabilece i düflünülmektedir. NOD farelerine do umdan hemen sonra timus içine GAD injekte edilerek bu antijene karfl ba fl kl k gelifltirilmifl ve diabet geliflimi önlenmifltir. 152

3 T P I D ABET ÖNLENEB L R M? T P I D ABET R SK N N ÖNCEDEN BEL RLENMES Tip I diabetik bir çocu un birinci derece akrabalar nda Tip I diabet geliflme riski di er insanlara oranla 20 kat artm flt r. Bu yüzden artm fl riski belirlemede en çok kullan lan özellik Tip I diabetik bir insanla birinci derece akrabal kt r. Yine Tip I diabetik bir insan n birinci derece akrabalar nda ICA pozitifli i %5 düzeyindedir. Bu alt grup ilerideki on y lda Tip I geliflecek hastalar n önemli bölümünü oluflturur. Yafl, ICA titresi, ICA boyanma özellikleri, doku gruplar, beraberinde IAA ve baflka otoantikorlar n bulunmas ve özellikle intravenöz glukoz tolerans testinde birinci faz insülin sekresyonunun bozuklu u bulunmas daha da artm fl riski gösterir. Bu risk faktörlerinin birbirleriyle etkileflimlerinin yer ald algoritm fiekil 1 de gösterilmifltir. Bu algoritmde hangi insanlarda Tip I diabet riskinin ne ölçüde artm fl oldu u ve hangi insanlarda hangi metodlarla koruma uygulanabilece i konusunda düflünce zinciri gösterilmektedir. Örne in sadece aile öyküsü (birinci derece akrabal k) olanlarda 5 y lda Tip I diabet geliflme riski %1.5, aile öyküsü ve 20 JDF ünitesi üzerinde ICa pozitifli i olanlarda %35 ve bu ikisiyle birlikte IAA ve bozulmufl, birinci az insülin sal n m olan olanlarda %90 d r. Böylece daha az artm fl risk olan çok daha fazla say daki insana dah az agresif, çok artm fl risk tafl yan az say daki insana agressif koruyucu giriflimleri yap labilir. Aile öyküsü olmadan ICA pozitifli inin ne ölçüde belirleyici oldu u kesin olarak bilinmemektedir. * FPIR: Birinci faz insülin sal n m nda bozulma fiekil 1 Tip I diabetten koruyucu giriflimler için kullan lan algoritm 153

4 DAMCI, T KORUYUCU G R fi MLER Tip I diabet otoimmun bir hastal k oldu undan bunun önlenmesine yönelik giriflimlerin ya immün olay n bafllamas n engelleyici, ya immünosupressif veya immünomodülatör etkisi olmas gerekir. Mant ksal olarak klinik diabet ortaya ç kmadan ne kadar önce giriflimde bulunulursa baflar flans o kadar yüksek olacakt r. Nikotinamid: Nikotinamid B vitaminleri ailesinden, eksikli i pallegraya yol açan bir vitamindir. Beta hücrelerinin otoimmün olarak yok edilmesi s ras nda oluflan interlökin I mesaj ile aktive olan indüklenebilen nitrik oksit sentetaz ( NOS) nitrik oksit (NO) oluflumunu h zland r r. Nikotinamid NOS un enzimatik aktivitesini süprese eder, oluflan NO radikallerini tutar ve yüksek konsantrasyonda NOS un mrna ekspresyonunu inhibe eder. Nikotinamid serbest oksijen ve hidroksil radikallerini de zay f olarak tutmaktad r. Oluflan NO radikalleri adac k hücrelerinin DNA dizisinde k r klar oluflturur. Bu k r klar n ortaya ç k fl DNA onar m ile birlikte poli (adenozin di fosfat ribot) polimeraz P(ADPR)P enzimini aktive eder. P(ADPR)P hücre içi NAD yi tüketir. Nikotinamid P(ADPR)P enzimini de inhibe ederek hücre içi NAD n n eksilmesini ve hücrenin ölümünü engeller. Nikotinamid ayr ca sitokinlere ba l MHC Class II ekspresyonunu inhibe eder. Sonuç olarak nikotinamid birden fazla mekanizma ile Tip I diabette beta hücre hasar n önleyebilmektedir. Hayvanlardaki Tip I diabet modellerinde nikotinamid hem primer ve hem de sekonder korunmada çok etkili olmufltur. Bu nedenle insan deneyleri bafllat lm flt r. Sekonder korunmada yani hastal k bafllad ktan sonraki uygulamada baz çal flmalarda geçici bir remisyon sa lanm fl, di erlerinde ise tümüyle etkisiz bulunmufltur. Primer korunmadaki etkinli ini birkaç y l sonra, Türkiye dahil tüm Avrupa da genifl bir riskli insan grubu üzerinde yap lmakta olan (1. akrabada Tip I diabet olan ve ICA titresi 20 JDF ünitesi üzerinde olanlar) plasebo kontrollü bir çal flman n sonuçlar (ENDIT: European Nicotinamide diabetes Intervention Trial) kesin olarak belirleyecektir. BCG: Tüberküloz afl s olan BCG nin hayvan çal flmalar nda Tip I diabet modellerinden koruyucu etkisinin görülmesi ve üstelik önemli bir yan etkisinin olmad n n bilinmesi bu ajanla ilgili çal flmalar n bafllamas na yol açm flt r. nsanlarda hastal k bafllad ktan sonraki ilk y l içinde BCG uygulanmas baz hastalarda geçici bir remisyon sa lad ysa da büyük oranda etkisiz bulunmufltur. Bu ilaçla primer korunma çal flmalar devam etmektedir. 154

5 T P I D ABET ÖNLENEB L R M? Bebek dietinden inek sütünün ç kart lmas : skandinav ülkelerinde yap lan çal flmalarda inek sütünün Tip I diabetin oluflmas nda antijenik stimulusu oluflturan etken olabilece ini düflündüren sonuçlar elde edilmifltir. nek sütü kullan m n n maksimum oldu u y ldan 9 y l sonra Tip I diabet insidensi maksimum bulunmufl ayr ca inek sütü tüketimi ile Tip I diabet aras nda iki ayr çal flmada çok anlaml korelasyon bulunmufltur. nek sütünün hangi mekanizma ile Tip I diabet etyolojisinde rol oynayabilece ine dair birkaç teori bulunmaktad r. Bunlardan en önemlisi inek serum albumini hipotezidir. Buna göre neonatal veya erken bebeklik ödneminde gastrointestinal sistem maturasyonunu henüz tamamlamam fl olmas ndan dolay proteinlere geçirgendir. nek sütünün bu dönemde al nmas ve hatta inek sütü alan annenin sütü ile beslenilmesi bile inek serum albuminin bebek dolafl m - na geçmesine sebep olur. Böylece bebek immünize olur. lerki y llarda geçirilen bir viral infeksiyon s ras nda artan interferon stimulusu ile beta hücresi üzerinde yap sal olarak inek serum albuminine benzeyen p69 proteini ekspresyonu olur. Bunu tan yan immün sistem beta hücresini yok eder. nek sütünün bebek dietinden ç kar lmas n n Tip I diabetten primer korunmada etkili olup olmayaca na yönelik çal flmalar bafllam fl olmakla birlikte böyle bir giriflimden kesin sonuçlar n al nmas on y llar sürecektir. Bu nedenle yine de tüm bebeklerde anne sütü al m desteklenmeli ve önerilmelidir. nsülin profilaksisi: nsanlarda yeni tan konulmufl Tip I diabetik hastalara 2 haftal k intravenöz insülin uygulanmas C-peptid ile ölçülen endojen insülin sekresyonunu 1 y la kadar koruyablimekte ve tekrarlayan kürler bu remisyonu uzatabilmektedir. nsülin tedavisinin Tip I diabette profilaktik etki göstermesini aç klayan iki hipotez ileri sürülmüfltür. Birincisi insülin tedavisi ile beta hücrelerinin dinlenmeye geçmesidir. Dinlenme konumundaki beta hücrelerinin aktif ve insülin salg layan beta hücrelerine oranla immün hasara daha az maruz kald klar gösterilmifltir. Ayr ca dinlenme konumundaki hücreler daha az yüzey otoantijenleri eksprese ederek otoimmün olay daha az uyarmaktad rlar. kinci hipotez ise insülinin adac klara özgü bir otoantijen olmas nedeniyle intravenöz olarak injekte edilmesiyle bu proteine karfl tolerans oluflmas d r. Gerçekten de Tip I diabetik insanlarda anti insülin antikorlar klinik diabetin ortaya ç k fl ndan önce bulunmaktad r. Ayr ca IAA Tip I diabetik ebeveyni olan riskli bebeklerin kan nda ilk saptanan otoantikordur. nsülin profilaksisinin hipoglisemi gibi potansiyel yan etkileri oldu undan bu giriflim sadece çok yüksek risk tafl yan bir insan grubuna uygulanabilmektedir. Bununla yap lm fl k s tl say da hastay içeren çal flmalarda intermittan 155

6 DAMCI, T intravenöz insülin tedavisinin çok yüksek riskli insanlarda klinik Tip I diabetin ortaya ç k fl n geciktirdi i gösterilmifltir. Oral ba fl klama: Neonatal dönemdeki hayvanlara oral olarak insülin, GAD ve inek serum albumini gibi Tip I diabet etyolojisinde rol oynayabilece i düflünülen proteinlerin verilmesi tart flmal sonuçlar vermifltir. Bu konuda insan çalfl mas yoktur. mmünosupresyon: Tip I diabetin otoimmün bir hastal k olmas dolay s yla ve özellikle T hücreleri taraf ndan beta hücrelerinin yok edilmesi sonucu olufltu u için 1980 li y llarda spesifik olarak T hücre fonksiyonlar n bask layan siklosporin A Tip I diabetin sekonder korunmas nda denenmifltir. Her ne kadar 6 ay - 1 y ll k tedavi süresince yaklafl k %30 remisyon oran görüldüyse de pek çok hastada ilaç kullan l rken bile relaps olmufl ve yine büyük bir k sm nda böbrek ve endokrin pankreas üzerine toksisite, infeksiyon gibi yan etkiler ve ikincil malignite geliflme riski nedeniyle ilaç b rak lm flt r. Bugün için siklosporin ve di er nonspesifik immünosupressifler Tip I diabetten korunmada kullan lmamaktad r. Siklosporinden farkl bir mekanizma ile T hücre süpresyonu yapan ve transplant hastalar nda baflar yla kullan lan Rapamisin ve FK506 ile Tip I diabetin sekonder korunmas nda yap lan çal flmalar son derece k s tl d r. Bu ilaçlar n yan etkileri siklosporin A dan az olmakla beraber güçlü immünosupresyonun getirdi i infeksiyon gibi riskler bulunmaktad r. Antilenfosit antikorlar, antilenfokin antikorlar, fotoferez gibi immünosupressif giriflimlerin etkileri iyi bilinmemektedir. Sonuç olarak bugün için Tip I diabetten primer korunmada en çok umut vadeden giriflimler kesin olarak kabul edilmifl olmamakla beraber; riskli bebeklerde dietten inek sütünün eliminasyonu, daha yüksek riskli kiflilerde inkotinamid, çok yüksek riskli insanlarda da intermittan intravenöz insülin profilaksidir. BCG afl n n etkisi oldukça flüphelidir. Sekonder korunmada yani hastal k ortaya ç kt ktan sonra yap lan giriflimler büyük oranda etkisiz kalmaktad r. KAYNAKLAR 1. Gale EAM. The prehistory of IDDM. Diabetes Reviews International 3: Pozzilli P. Internation therapy for type I diabetes. Diabetes Reviews International 4: Scott FW. Kolb H. Dictary intervention for diabetes prevention in the neonatc. Diabetes Prevention and Therapy 11(3):